浅谈FAK抑制剂研究进展

2023-07-07

透视

孤儿药

近日，Amplia Therapeutics Limited宣布其在研FAK抑制剂AMP945联合FOLFIRINOX方案对胰腺癌临床前模型有效：与单独使用FOLFIRINOX治疗的小鼠相比，AMP945联合FOLFIRINOX方案治疗的小鼠显示出更高的生存率。

AMP945是一款高选择性、口服粘着斑激酶（FAK）抑制剂，曾先后被FDA授予治疗胰腺癌和特发性肺纤维化的孤儿药资格。目前，AMP945正在进行一项1b/2a期临床试验，旨在确定在给予吉西他滨和白蛋白紫杉醇之前给药AMP94能否改善不可切除或转移性胰腺癌患者的一线治疗效果。

关于FAK

FAK，即粘着斑激酶，是一类存在于细胞浆的非受体蛋白酪氨酸激酶，又是主要调节粘附信号传导和细胞迁移的衔接子蛋白，能够通过激酶依赖、非依赖两种方式促进细胞周期、粘附、转移、存活的活动。

FAK由N端的4.1-埃兹蛋白-根蛋白-膜突蛋白（FERM）结构域、位于中心的激酶结构域和C端2个富含脯氨酸的基序即富含脯氨酸基序1（PR1）和PR2及黏着斑定位区FAT结构域组成。其中位于中心的激酶结构域发挥酶催化功能。N端的FERM结构域介导FAK与整合素和生长因子受体等蛋白的直接相互作用，并通过与位于中心的激酶结构域的直接结合而阻止底物与催化结构域的结合，保护FAK免受肉瘤蛋白激酶（Src）磷酸化的激活。C端的FAT结构域包含多种蛋白-蛋白相互作用的结合位点，引导FAK到各种细胞的黏着斑复合物中。

FAK由受体酪氨酸激酶（RTK）、细胞内pH变化（H+ ）、整合素、G蛋白偶联受体（GPCR）和细胞因子受体激活，通过对ARP2/3、RHO鸟嘌呤核苷酸交换因子（RHOGEF）、talin或cortactin以及SRC或PI3K介导的信号传导的影响来增加细胞运动性。

研究发现，FAK在卵巢癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌和头颈癌等多种肿瘤类型中过表达，且与多种癌症的预后不良有关。抑制或降解FAK可抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。而且，研究者发现抑制FAK信号通路能有效逆转多种由肿瘤耐药导致失败的化疗和靶向治疗，并能够增强免疫治疗实体瘤的应答和疗效。

然而，FAK抑制剂的研发并不顺利。虽然FAK抑制剂在一些瘤种中显示出一定的抗肿瘤活性，但各家公司的研究都未观察到单药对疾病治疗有明显的改善。因此早期投身FAK抑制剂的开发的企业选择半路放弃，其中辉瑞将defactinib转让给Verastem，勃林格殷格翰（BI）将IN10018转让给应世生物。

随着对FAK靶点及其作用机理研究的深入，目前全球还有多款在研FAK抑制剂，详见下表。FAK抑制剂的开发趋向于联合用药，治疗多种肿瘤。除了化药，在研FAK抑制剂还包括FAK降解剂，如BI的BI-3663和BI-0319。

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来源: CPHI制药在线

在研FAK抑制剂中包括几款多靶点激酶抑制剂，如Conteltinib和APG-2449。其中Conteltinib（CT-707）进展较快，其联合克唑替尼治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的临床试验已进入3期。

Conteltinib是一款多靶点小分子激酶抑制剂，可作用于FAK、Pyk2、ALK靶点。临床前研究显示：CT-707在胰腺癌等多种肿瘤细胞中能够有效抑制FAK蛋白的激酶活性，阻断肿瘤细胞中FAK相关信号通路的传导。在动物肿瘤模型中，CT-707联合PD-1抗体和吉西他滨能够有效地抑制胰腺癌肿瘤的生长，改善荷瘤小鼠的生存状态。目前，评价CT-707联合特瑞普利单抗注射液和吉西他滨在晚期胰腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的1b/2期研究正在进行中。

APG-2449是亚盛医药自主研发的全新具有口服活性的小分子FAK/ALK/ROS1三联酪氨酸激酶抑制剂。临床前肿瘤模型研究表明：APG-2449可克服第一代ALK抑制剂产生的耐药性，并且在EGFR T790M突变NSCLC异种移植肿瘤模型中展示出与EGFR抑制剂（特别是奥希替尼）的协同作用。

2022年ASCO年会上公布的APG-2449治疗对二代TKI耐药的ALK/ROS1+非小细胞肺癌和恶性间皮瘤患者的首次人体1期试验数据显示：APG-2449在二代TKI耐药患者和初治患者中均观察到初步疗效，在14例二代TKI治疗耐药的ALK阳性NSCLC患者中观察到4例部分缓解（PR）；在10例初治ALK/ROS1阳性患者中客观缓解率（ORR）达到80%，疾病控制率（DCR）为100%。

defactinib是一种口服、耐受性好的强效ATP竞争性FAK抑制剂。2023年5月，Verastor 宣布评估RAF/MEK抑制剂avutometinib单用和联合defactinib治疗复发性低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)的安全性和有效性正在进行的2期注册试验RAMP 201的a部分取得积极结果：avutometinib和defactinib联合治疗导致可评估患者的客观缓解率(ORR)为45%(13/29)，肿瘤缩小率为86%(25/29)。安全性和耐受性继续保持良好，与先前报道的数据一致。值得一提的是，avutometinib/defactinib组合疗法被FDA授予突破性疗法认定，治疗所有复发的低级别浆液性卵巢癌患者（无论KRAS状态）。

IN10018是一种高效、高选择性的ATP竞争性FAK抑制剂，早期临床数据显示其具有良好的安全性和对多种肿瘤类型的有效性。最新研究发现，除了单药有效性之外，IN10018有望克服肿瘤基质纤维化屏障，提高局部免疫功能，从而提高靶向治疗、化疗以及免疫治疗等的疗效。2021年8月，IN10018被FDA授予治疗铂耐药卵巢癌的快速通道认定。2022年2月，该药被CDE纳入突破性治疗品种，联合聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）治疗铂耐药复发卵巢癌。

最新公布的IN10018治疗铂耐药卵巢癌的1b期研究结果显示：截至2022年5月31日，研究共入组50例铂耐药复发卵巢癌患者，其中42例有至少一次基线后影像学评估纳入疗效可评估人群。在42例疗效可评估患者中，有23例达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为54.8%；有14例患者达到SD，疾病控制率（DCR）为88.1%。PFS分析显示，IN10018联合PLD治疗铂耐药复发卵巢癌的中位PFS达到7.26个月。

HP530S是海创药业自主研发的具有高活性及高选择性的FAK抑制剂，通过抑制FAK调节其下游信号通路，从而达到抑制肿瘤细胞的转移、增殖和血管生成等作用。临床前毒理学数据显示HP530S安全性可控，药效学结果显示其单药对肿瘤细胞增殖及迁移具有抑制作用，且其联合治疗表现出强效的抗肿瘤作用。临床前数据证明：HP530S可抑制肿瘤转移，有望提高局部免疫功能，从而增效靶向药物、化疗药物以及免疫治疗的药效，具有和多种药物联合治疗实体瘤的潜力。2023年2月，HP530S片拟用于实体瘤的IND获得CDE受理。

总结

自2008年首款FAK抑制剂进入临床，近几年FAK抑制剂的开发似乎才逐渐走上正途，联合用药给其带来了新生。尽管进展缓慢，但多款在研产品已在临床前或临床试验中取得不错结果，有望为铂耐药卵巢癌、胰腺癌等肿瘤带来新的治疗选择。尤为值得一提的是，我国应世生物在FAK领域的坚持，给IN-10018带来了新的转机。

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