Inxmed (Nanjing) Co., Ltd

粘着斑激酶 (FAK,Focal Adhesion Kinase) 是一种具有酶促和支架功能的非受体酪氨酸激酶，由 FERM 结构域、激酶结构域、富含脯氨酸的区域和 FAT 结构域组成。它与 50 多种蛋白质相互作用，在癌症进展、转移和复发中起关键作用。尽管已有八种 FAK 抑制剂进入临床试验，但它们主要阻断激酶活性，而无法破坏支架功能。PROTAC 技术提供了一种新的策略，它能够降解整个 FAK 蛋白，从而消除 FAK 的两种功能。目前已开发出多种靶向 FAK 的 PROTAC，并取得了令人鼓舞的结果。本文总结了FAK的抑制剂和蛋白降解剂。FAK 激酶背景粘着斑激酶 (FAK) 是一种非受体酪氨酸激酶，由 Guan 及其同事于 1991 年首次发现。FAK 由位于人类 8 号染色体上的基因编码，能够与质膜上的受体以及细胞核内的各种蛋白质复合物相互作用。人类 FAK 的结构包括 N 端 FERM 结构域、激酶区、PR 结构域（PRI、PRII、PRIII）和 C 端 FAT 结构域。FERM 结构域与跨膜受体的胞内部分相互作用。激酶结构域跨越 390 至 650 个氨基酸残基，高度保守，包含至少 6 个酪氨酸位点，这些位点对 FAK 信号传导至关重要。FAT 结构域负责与主要的黏着斑成分（例如桩蛋白（Paxillin）、踝蛋白（talin）和血管内皮生长因子受体 3 (VEGFR3)）相互作用。图 1. FAK 的结构示意图。在整合素刺激下，FAK 会发生激酶依赖性的自身磷酸化，主要发生在 Tyr397 残基上，从而导致二聚化并激活多个下游信号转导级联，从而调节细胞增殖、迁移和侵袭。此外，FAK 通过其支架结构域参与质膜上大型信号复合物的形成。据估计，FAK 含有 50 多个蛋白质的结合位点，既具有酶促信号传导功能，又具有支架功能，并在癌症进展、转移和复发中发挥关键作用。近年来，FAK 已被公认为癌症治疗的新靶点。FAK 抑制剂目前，已有 8 个 FAK 抑制剂进入临床试验（ 图 2 ）。 值得注意的是，涉及 FAK 抑制剂的联合疗法已显示出良好的临床效果。由 InxMed(应世生物)开发的 Ifebemtinib是一种 ATP 竞争性 FAK 抑制剂，主要用于治疗实体瘤，包括铂类耐药性卵巢癌。在 2024 年美国临床肿瘤学会 (ASCO 2024) 年会上，Ifebemtinib与 KRAS G12C 抑制剂D-1553 (garsorasib) 联合治疗的 Ib/II 期临床研究结果被公布。在 31 名可评估患者中，客观缓解率 (ORR) 达到 90.3%，疾病控制率 (DCR) 为 96.8%，突显了这种双口服、无化疗的联合方案在改善 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者治疗预后方面的潜力。Ifebemtinib已获得美国FDA2021年8月的快速通道（Fast track）认定，并在2022年4月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的突破性疗法认定。目前正在进行一项针对铂类耐药卵巢癌（PROC）的安慰剂对照、随机、双盲关键性试验。公司计划在2025年向NMPA提交新药申请。2024 年 12 月 30 日，Verastem Oncology 宣布，美国FDA已受理 avutometinib 和 defactinib 联合疗法的新药申请（NDA）。此次受理属于加速审批程序，用于治疗携带 KRAS 突变的复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）成年患者。一旦获得批准，avutometinib 和 defactinib 联合疗法将成为 FDA 批准的首个专门针对复发性 KRAS 突变型 LGSOC 成年患者的治疗方案。图 2. 临床研究的 FAK 小分子抑制剂。尽管一些 FAK 抑制剂在临床前研究中显示出疗效，但尚未观察到临床成功。此外，defactinib 在其针对恶性胸膜间皮瘤干细胞的初始临床试验中失败。最近的进展主要局限于 FAK 激酶抑制剂的开发，这些抑制剂无法阻断 FAK 的支架功能。因此，由 FAK 支架活性介导的基本功能仍然超出了任何激酶抑制剂的范围。FAK 蛋白降解剂蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 策略提供了一种新颖的治疗方法。该方法利用细胞自身的降解机制选择性地降解目标蛋白，从而同时破坏 FAK 的催化功能和非酶促功能。2018 年，Craig M. Crews 研究组报道了针对 FAK 的 PROTACs 研究，其中 PROTAC-3 在 TNBC 细胞中表现出高效的 FAK 降解和抗侵袭能力，且选择性优于 defactinib（doi_10.1021/jacs.8b08008 ）。2019 年，Peter Ettmayer 团队基于 ATP 竞争性 FAK 抑制剂 BI-4464，设计合成了 FAK PROTACs。其中，BI-3663 和 BI-0319 表现出有效的 FAK 降解活性，但其抗增殖效果并不优于 BI-4464 （doi_10.1021/acs.jmedchem.8b01826）。 2020 年，Yu Rao 研究组报道了一个 FAK PROTACs 化合物库，其中化合物 FC-11 表现出强效的 FAK 降解活性。2021 年，Robert P. Law 研究组合成了 6 个 FAK PROTAC，其中 GSK215 表现出最强的 FAK 降解活性，并有效抑制了 A549 细胞的迁移（doi_10.1002/anie.202109237）。 2022 年，Maosheng Cheng研究组基于 TAE226 开发了 FAK PROTAC，其中化合物 B5 在 A549 肺癌细胞中表现出强效的 FAK 降解、抗增殖活性和迁移抑制作用。 2023 年，Behnam Nabet 研究组利用结构引导设计开发了高选择性 FAK 降解剂 BSJ-04-146，该降解剂在低剂量下即可显著降解 FAK、降低细胞活力、抑制细胞迁移，并具有良好的药代动力学特性（ 图 3 ）。 图 3. 针对 FAK 的 PROTAC。未来展望由于 FAK 在肿瘤向恶性和侵袭性表型发展过程中起着至关重要的作用，它被认为是一个很有前景的抗癌药物靶点。以 FAK 为靶点与其他疗法联合应用有望取得更有效的疗效，逆转化疗或靶向治疗的耐药性，并增强实体瘤免疫治疗的疗效。与联合疗法相比，双功能分子的开发有望带来更有效的治疗效果。因此，设计将 FAK 与其他靶点相结合的小分子，实现双靶点降解，或抑制与降解相结合，有望成为未来一种有前景的治疗方法。期待 FAK 降解剂早日进入临床试验阶段。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

//  • 辉瑞的苏欣莹博士强调，生物标志物和伴随诊断试剂（CDx）的应用提升药物研发成功率（30.3% vs 14.6%），建议药企在早期阶段即规划CDx策略，并与监管机构保持沟通，避免后期桥接试验的高成本与风险；• 徕博科（Labcorp）通过数字化病理学与AI技术实现全球合规（FDA/NMPA/EMA）；• 普华永道袁成飞表示，在出海过程中，税务架构的搭建与优化是核心环节之一；• 多家Biotech通过license-out实现国际化，但需权衡交易条款和时机。“中国分子，世界引擎”讨论上篇回顾出海冲关，别忘了经典的生物标志物策略转化医学与伴随诊断在中国发展进程中，跨国公司是先驱。早期，罗氏、辉瑞等国际医药巨头率先布局，推动转化医学落地，践行伴随诊断临床应用。当下，跨国公司仍具技术引领优势，并为本土企业提供研发范式，助力中国药企出海和创新升级。在“中国分子，世界引擎——创新药精准研发与高质量出海高端圆桌会议”上，来自辉瑞（中国）研发的转化医学和伴随诊断负责人苏欣莹博士认为，转化医学与生物标志物的应用对于药物研发过程意义非常大，不仅提升了研发成功率，还加速了研发进程。转化医学具有双向性，而在涉及伴随诊断试剂（CDx）的情况下，建议尽可能考虑同步开发。苏欣莹：转化医学赋能创新药物研发苏欣莹博士介绍说，转化医学是一门致力于将基础科学与临床应用紧密结合的学科领域，旨在打破传统医学研究中基础研究与临床实践之间的壁垒，加速科研成果向实际医疗应用的转化，以更高效地改善患者健康和医疗水平。转化医学涵盖从T0到T4阶段。在T0阶段，包括基础研究和临床前研究。进入T1阶段，开展概念验证和Ⅰ期临床试验。T2阶段通过Ⅱ期和Ⅲ期临床试验进一步验证药物的有效性和安全性，为有效治疗获批提供依据。T3阶段开展Ⅳ期临床试验和临床结局研究。最后在T4阶段，评估研究成果对社会的影响，并为医疗卫生政策制定提供依据。生物标志物在新药研发各阶段发挥重要作用。在基础研究阶段，为理解疾病机制、确定药物靶点提供了线索。在药物发现阶段，助力设计针对性的药物分子，通过研究与靶点相互，筛选有效药物候选物。临床前开发阶段，在安全性评估中指示潜在毒性、确定安全剂量范围；验证药物与靶点结合及作用机制，为临床试验确定起始剂量。在临床开发阶段，用于患者分层、富集、筛选，评估安全性和疗效，剂量选择等。FDA 和中国药监局按其在研发及临床中的应用对生物标志物给出了相似的分类指导。包括诊断标志物、患者选择标志物、监测标志物、预测标志物以及药效学生物标志物/替代终点标志物。人们在药物临床研发总结中发现，生物标志物的运用，不仅提高药物研发成功率，而且减少受试者数量并缩短临床试验时间。例如在从Ⅰ期临床试验到获批阶段，成功率达30.30%，而未使用的项目成功率为14.60%。在辉瑞，通过践行3 Pillars 和MBDD，辉瑞在新药研发流程的优化和项目推进上取得了积极成果,无论是从Ⅱ期到Ⅲ期临床试验的过渡成功率，还是从Ⅲ期临床试验到获批的累积成功率，近年来都有大幅提升。“因此，在临床研究中，生物标志物有着广泛且重要的应用。”它可用于患者分层，助力更精准地分析研究结果；能筛选出最有可能从特定治疗中获益的患者群体，提高研究效率；可作为中间终点或替代终点，加速研究进程；还可用于探索潜在的耐药机制， 为后续研发新的治疗策略提供依据，是back translation的重要部分。特别是CDx，美、中、欧均制定了相关法规。例如，美国FDA在2014~2024年发布多项指导原则。中国国家药品监督管理局2021~2024年发布的指导原则涉及肿瘤伴随诊断试剂说明书更新、非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查、原研伴随诊断试剂临床试验等方面，还开展医疗机构自行研制使用体外诊断试剂试点工作。欧洲药品管理局在2017年提出 IVDR。根据目前的监管政策，中国的CDx注册途径与美国类似，包括共同开发（co-development）、桥接（bridging）、随访（follow-on）。  “其中，与药物临床同步开发CDx是最高效且经济的途径。”苏欣莹建议说，开发中应尽早规划CDx策略、建立方法学并与监管沟通，尽可能避免桥接。若桥接无法避免，则需考量多方面风险。在MRCT中开展CDx同步开发时，需额外考量诸多因素。要评估CDx方法在全球各地的可及性，考量是否需额外开发契合当地监管要求、医疗需求及经济现状的解决方案。Paul Mesange博士：徕博科端到端解剖病理学与组织学（APH）解决方案徕博科的Paul Mesange博士阐述了病理学与组织学（APH）解决方案的革新意义。他指出，徕博科的APH解决方案标志着解剖病理学与组织学领域的一次范式变革，其核心在于将全球专业资源、前沿数字技术和人工智能深度融合，构建了一个高效、精准且可扩展的组织样本分析平台。“我们打造的端到端数字化生态系统，集成了尖端成像技术、先进的人工智能算法和集中式数据管理平台，为研究人员和临床医生提供了强大的工具，使他们能以较高的精准度对生物样本进行全面评估。”他强调道。Paul说，徕博科的临床实验室服务（CLS）依托其遍布全球的中心实验室及专业实验室网络开展运营，能提供现场病理学服务与数字化病理学服务。这一广泛覆盖全球的服务体系，结合了在中国市场积累的经验，满足了市场对高质量解剖病理学（AP）服务日益增长的需求。徕博科的数字化病理解决方案的竞争力在于其融合了人工智能技术。Paul说，徕博科提供了包括明场多重免疫组化检测与荧光多重免疫组化检测在内的服务，拥有超过20个经CAP（美国病理学家协会）/CLIA（临床实验室改进修正案）认证的检测组合。基于Proscia公司研发的Concentriq®平台构建的数字化系统，不仅能够兼容各类切片扫描设备，还支持先进人工智能算法的部署，并可实现云端扩展应用，以满足不断增长的业务需求。在技术应用层面，徕博科的人工智能工具主要聚焦于三大核心领域：一是诊断辅助；二是生物标志物研究；三是质量控制。徕博科充分应用AI系统，高效识别PD-1/HER2阳性细胞，但最终的诊断权始终由经验丰富的病理医师把控。实践表明，这种人机协作模式不仅实现了大幅度的成本节约，还将显著缩短研究周期，可减少人工复核时间达50%，为科研机构与制药企业带来了经济效益与时间效益。为满足全球范围内的监管要求（包括FDA/NMPA/EMA等），徕博科严格按照医疗器械软件(SaMD)标准对人工智能工具进行管理与优化，所有AI模型都经过严格的使用评估、验证，并配备清晰的文档及性能指标。自2018年以来，该公司已成功为多项国际多中心试验开发定制化解决方案。展望未来，Paul说，徕博科将继续拓展人工智能在回溯性样本分析、耐药机制预测等领域的应用，通过先进的空间分析技术，不断深化对肿瘤微环境及细胞间相互作用的理解，为肿瘤学研究开辟新的技术路径与研究方向。“我们正在重新定义解剖病理学,它不仅是一种诊断工具，更是推动治疗发现的引擎。通过优先考虑透明度、效率和协作，赋能研究人员和临床医生充分挖掘数字化病理学的潜力——推动药物开发和治疗策略的创新。”袁成飞：生物医药行业出海税务考量与优化在全球化的浪潮下，生物医药企业纷纷寻求海外市场的发展，而税务考量与优化成为其出海战略中重要一环。袁成飞先生作为普华永道中国上海办公室的税务与商务咨询合伙人，专注于税务尽职调查、控股架构设计、投资退出税收优惠争取等领域，为多家民营企业完成了税务架构搭建重组及无形资产税务筹划。袁成飞表示，在生物医药企业出海过程中，税务架构的搭建与优化是核心环节之一。普华永道协助企业分析架构和IP重组交易对各个主体和投资人的影响，探索适用的特殊性税务处理和税务优惠处理方式。例如，在跨境授权许可交易中，普华永道会根据交易对手方所在地、交易框架等因素，评估不同许可方主体方案下的税务成本，并为企业决策提供有力支持。在授权许可交易中，税务考量尤为复杂。普华永道针对生物医药企业的跨境授权许可交易，深入分析了美国税下的特许权使用费预提所得税问题。根据中美双边税收协定，香港/中国公司向美国公司收取的特许权使用费需代扣代缴30%或10%的美国预提所得税。然而，通过可行性分析，普华永道帮助企业确定其收入是否可以被认定为来自美国以外的销售或交换收入，从而避免缴纳美国预提所得税。除了税务架构搭建与授权许可交易的税务考量外，普华永道还关注生物医药企业在全球运营中的税务合规与优化。金凡：徕博科为新药研发提供一站式解决方案徕博科副总裁、亚太区中心实验室总经理金凡女士最后做总结发言。在诊断服务领域，徕博科在美国市场占据着领先地位,同时，公司的生物制药实验室服务有着历史渊源，它实际上源自原来的科文斯（Covance）。基于这样的业务布局，徕博科实现了对生物医药新药研发全流程的支持，涵盖从临床前阶段到临床阶段的整体新药研发服务，能为新药研发提供一站式、全方位的解决方案，助力客户高效推进项目进程。全球化是新药研发的重要趋势，但同时也面临着巨大挑战，其中不同国家和地区法规要求的差异是一大难题。徕博科凭借丰富的经验，不仅能够在科学研究层面为合作方提供强有力的支持，还能确保全球临床试验满足各个区域和国家的法规要求。这为客户能够更加顺畅地开展国际临床试验。此外，徕博科在伴随诊断和不同技术平台上拥有丰富的经验，能为客户提供专业、可靠的解决方案。”在业务细分领域，徕博科的Biomarker、中心实验室、检测等业务在全球市场表现卓越，拥有丰富的科学及法规层面的专业积累。值得一提的是，在2024年FDA批准的新药中，有76%的项目都有徕博科的参与。当前，全球大环境变化频繁，地缘政治等因素给生物医药行业带来了诸多不确定性。但徕博科始终坚守初心，通过与客户紧密合作，共同应对挑战。圆桌讨论本活动吸引了 30 余家生物技术公司的研发高管。他们就公司研发管线进展、海外拓展布局以及BD交易等探讨了出海过程中的关键技术环节、交易中的要点。多数企业代表认为，缺乏出海战略或忽视 BD 交易的企业难以实现长远发展，但企业须有扎实的技术平台、优质的产品和可靠的临床数据，才能获得买方的青睐，如同三生制药实现高价值交易（以下排名按发言顺序）。上海市生物医药产业促进中心代表杜旋老师介绍，该中心推动科技成果的转化，为企业创新孵化提供服务，指导企业创业、资金支持、场地设施等服务。中心可以为创始药企业提供共享的实验设备、技术资源、数据信息等，降低企业的研发成本，提高研发效率，加速研发进程。石药集团执行总裁、全球首席医学官黑永疆博士说，近年来，石药集团的创新研发成功和BD交易明显提速。BD交易是石药集团创新药出海战略的重要组成部分，借助合作伙伴的全球销售和临床推动能力，让更多研发产品走向全球市场。同时，BD交易也能促进研发的持续投入。然而，BD交易也存在不确定性，需要中国公司在交易过程中谨慎评估自己和对方的能力和交易风险。微芯生物商业拓展负责人张佳文介绍，在鲁先平博士的带领下，微芯生物作为中国最早专注于1类新药研发的生物技术公司，开发了西达苯胺（Chidamide），并成为国内创新药企中率先开展国际BD交易的公司。早在2013年，微芯生物就与沪亚达成战略合作，授权其在中国以外全球市场的独家权益。2014年12月，西达苯胺通过国家药监局的优先审评上市，成为中国首个获批用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。此后，在沪亚团队的推动下，该药于2021年获得日本PMDA批准上市，标志着中国创新药全球化迈出关键一步。微芯生物与沪亚的这笔交易，开创了中国创新药企早期国际化合作的先河。金赛药业新药研发执行副总裁兼肿瘤生物学负责人徐立忠博士表示，公司针对非小细胞肺癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌等多种实体瘤布局了一系列ADC、RLT和小分子药物。多个实体分子属于全球首创，另一些分子在临床前实验中展现了同类最佳的潜质。金赛药业高度重视产学研医合作，通过授权合作、股权投资、研发平台合作等多种合作方式，在药物开发、生产和商业化等与合作伙伴开展紧密合作；未来希望与更多MNC及头部医药企业在研发、商业化、“出海”等形成合力。与国内很多生物技术公司不同的是，金赛药业并不急于在产品的临床开发早期阶段转让其海外开发及商业化权益，而是希望在完成2期临床试验、获得POC后再进行授权，已实现产品利益最大化。阿斯利康全球肿瘤研发业务拓展执行总监吴英捷介绍了阿斯利康近期与本土公司的合作，包括并购及BD交易等。她认为，在合作过程中，跨国公司尤为关注交易资产与公司总部管线的契合度与互补性，并且同时会考察背后支撑的科学理论和数据质量，这些要素是所有交易合作的考量。此外，她指出，BD交易更着眼于长远，希望构建全面且基于信任的合作。泰励生物CEO张彦涛博士剖析了现有ADC药物的特点与这个炙热领域的发展趋势。他指出，作为领域的标杆，DS-8201在毒素、连接子及抗体的选择及制备上，尽显匠心，也吸引了大量跟随者。众多ADC公司的创新切入点也聚焦在连接子和抗体的设计上，包括双抗和双载荷等尝试。但是，大多数进入临床阶段的ADC所用载荷是以前按小分子抗肿瘤药物单独用途开发出来的毒素，如微管和拓扑酶抑制剂，并非具有最适合连接到抗体上的分子性质，而ADC的耐受性和耐药性又与载荷密切相关。这有点像是匆忙中挂到轰炸机上的炸弹，而且其中>95%在目标外失落引爆。泰励生物深耕复杂小分子药物的设计，所开发的精准载荷已装备到多个海内外临床试验中的ADC上，也希望与更多的创新抗体合作伙伴一起努力，实现向战斗机+导弹组合的跳跃。再鼎医药首席运营官阎水忠博士介绍了公司成立历程与国际化发展。作为国内首批创新药企，再鼎医药自成立便投身国际合作交易。当下“license out”火热，但新药研发是全球分工合作的系统工程。中国药企原创基础研究薄弱，与国际先进水平在靶点发现等关键环节有差距，所以license in依然有重要意义。再鼎医药通过一系列license in交易，迅速搭建起涵盖肿瘤、自身免疫性疾病、抗感染等多个治疗领域的产品管线，推动引进项目本土化应用，以适应中国市场。展望未来，再鼎医药将秉持创新驱动战略，继续坚持自主研发和对外合作的战略，扩大具有全球权益的研发管线，推动产品出海。商业化方面，完善团队建设，提升推广销售能力，提高产品可及性与患者用药依从性，惠及更多患者。驯鹿生物方法开发负责人高会阳博士介绍说，驯鹿生物在CAR-T细胞疗法研发上持续取得突破。核心产品伊基奥仑赛注射液作为本土首款获批上市的全人源靶向BCMA的CAR-T疗法，已在中国内地和中国澳门获批上市，同时正在快速推进在新加坡、中国香港等多个国家/地区的新药上市申请，并已获得美国FDA和沙特阿拉伯药监局的孤儿药资格认定。在研发端，公司正全力推进伊基奥仑赛注射液用于治疗既往接受1-2线治疗复发的多发性骨髓瘤患者的3期临床研究，同时针对多发性硬化症、重症肌无力、系统性红斑狼疮等多个自免适应症IND申请已在中国和/或美国获批。同时，驯鹿生物新近启用的上海外高桥保税区全球研发中心，未来将重点布局最前沿的细胞和基因疗法。在生产端，驯鹿生物依托南京生产基地，实现从质粒、病毒到CAR-T细胞的全流程自主生产，并于2024年底成功实现（向中国香港地区NPP患者）跨境供药，证明了“国内生产，供应境外”模式的可行性。在BD合作方面，此前已与Sana Therapeutics、Cabaletta Bio及Umoja Biopharma等海外企业达成全球商业拓展授权或研发合作，探索新一代细胞疗法开发。驯鹿生物正在加速推进细胞治疗产品的全球布局，以使先进的国产CAR-T药品惠及全球更广大患者。和其瑞医药首席执行官陈曦先生介绍和瑞医药主要针对女性健康、内分泌和心血管三大治疗领域，通过自主研发和License-in双驱动模式，建立多样化研发管线。公司的靶向泌乳素受体的单抗HMI-115是早年从拜耳获得全球权益，由和其瑞医药在全球开展多个适应症的开发和产业化。陈曦认为，出海BD涉及到买卖双方的互相选择、评估和博弈，尤其在资本寒冬中，双方的考量变得更为谨慎。康希诺副总经理、执行副总裁邱东旭回顾新冠疫苗研发生产运输历程时满是感慨。新冠疫情暴发，康希诺生物迅速启动研发。从2020年1月项目立项，55天获批临床，400天便完成我国首款肌注用腺病毒载体新冠疫苗从研发到上市。研发中，团队争分夺秒，1月20日决定研制，2月中旬分离毒株，经一系列动物实验，3月16日疫苗全球首个进入临床试验，验证了良好免疫原性与安全性。生产上，公司既要保障已验证原材料供应，又要评估断货风险、寻找替代品以提升产能。运输环节挑战重重。以出口马来西亚为例，与当地制药公司合作推进灌装生产，从原液运输到灌装推进，每一步都精心安排。因新冠疫苗对冷链要求高，康希诺生物保障了疫苗安全、及时送达。复宏汉霖生物标志物发现及转化部负责人凌晨分享了该公司在生物标志物和转化医学的理念和实践。复宏汉霖通过“从实验室到病床旁”的全链条整合，已实现多个生物标志物从发现到应用的转化突破。例如，在汉曲优®（曲妥珠单抗）的全球商业化中，公司开发的HER2检测试剂盒覆盖30余个国家。未来，部门将进一步探索液体活检、空间组学等新技术，为全球患者提供更高效、个性化的治疗方案。信诺维首席战略官周智敏博士称，中国创新药产业正处从“跟随”到“引领”的关键期，虽面临资本寒冬、同质化竞争挑战，但韧性活力兼具。创新药生态上，过去十年产业爆发，研发管线全球领先，first-in-class等优质产品占比上升。然而也存在过度内卷等问题，行业需构建“创新者获利、跟随者有序”的生态，期待政策引导差异化创新。科创板第五套标准实际暂停后，一级市场融资也大幅下滑，授权交易成为创新药企重要资金来源。2024年中国创新药license-out交易额近595.5亿美元，首付款和一级市场融资额持平，这一趋势表明中国创新药企的科研实力得到全球认可。就在近日，信诺维医药与安斯泰来制药就新一代抗体偶联药物XNW27011达成一项独家许可协议，安斯泰来被授予XNW27011在全球范围内（除中国大陆、香港、澳门和台湾地区外）的独家开发和商业化的权利。信诺维将获得1.3亿美元的首付款，并有资格收取7000万美元的近期付款，以及最高可达13.4亿美元的里程碑付款。此外，XNW27011获批上市后，信诺维还将获得该产品净销售额的特许权使用费。“我们很高兴达成这项协议，期待和安斯泰来共同为全球有需要的患者带来新的治疗选择。”周智敏说。应世生物业务拓展高级总监秦玉琪分享道，应世生物致力于源头创新的药物研发。基于公司在肿瘤生物学和转化医学领域的深厚积累，通过深入研究肿瘤防御机制，应世生物发现了FAK抑制剂ifebemtinib与KRAS G12C抑制剂的协同作用，这一发现为KRAS G12C突变癌症的治疗提供了全新的思路。在2025年ASCO大会上，应世生物展示了其联合用药方案在KRAS G12C突变实体瘤治疗领域的突破性成果。这一方案不仅在NSCLC和CRC患者中显示出卓越的疗效，还具有良好的安全性。特别是在一线NSCLC，ifebemtinib联合garsorasib作为全口服、去化疗方案展现出显著临床获益，包括高缓解率及持久疗效。应世生物即将启动针对KRAS G12C突变NSCLC的一线治疗的随机III期关键性试验。此外，公司还在积极探索ifebemtinib与其他KRAS靶向药物的联合应用，包括KRAS G12D抑制剂和多KRAS抑制剂，以期为患者提供更全面的治疗选择。珃诺生物医药创始人兼CEO英伟文博士说，珃诺生物专注于肿瘤小分子创新药研发，研发方向是蛋白质降解技术，管线涵盖多个新型药物靶标。公司目前有两个药物已实现中美同步临床试验，未来拓展至欧洲、亚太等地区，加速全球注册与上市。英伟文博士表示，珃诺生物将寻求与国际药企的战略合作，通过并购或投资加速创新药物的研发与商业化。先声药业BD总监郭现军对公司管线布局进行了介绍。先声药业秉持“自主研发+外部合作”的双轮驱动战略，构建起覆盖肿瘤、神经、自免、抗感染四大核心领域的差异化产品管线，这一布局为公司迈向全球市场筑牢了根基。近期，先声药业与辉瑞公司就PD -1/VEGF抑制剂达成的交易，正是公司积极拓展全球业务的有力例证。和誉医药BD负责人姜华介绍了公司与德国默克、艾力斯、礼来的合作，这些BD交易整合资源，加速创新药研发上市。出海是和誉医药提升国际影响力的必由之路。与默克、礼来等合作表明已踏上出海征程。但出海不易，需强大研发实力、优质产品和完善全球布局能力。BD团队如同探险家，要找合适伙伴、维护公司利益、推进项目。未来，和誉医药会在BD和出海上持续发力，以坚定步伐将创新成果推向全球。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com总第2464期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看www.PharmaDJ.com

真正的创新突围，是在研发能力与执行力“双强”的基础上，有准备、有能力构建完整的“研发-临床-内生商业化”的价值链条。创新驱动与国际化已成为创新药企的战略共识，但当前面临三大核心挑战：地缘政治风险、关键技术壁垒和成本效率瓶颈。在这个充满变局的时代，谁能率先突破困局，谁就能赢得未来发展的战略主动权。一位BD“老将”向E药经理人表示，药企在找产品合作时，现主要考量几大因素，一是否与自身战略和优势商业资源协同，二与同类产品比是否有差异化优势，定位是否清晰，如果不是FIC，也需在同类产品中位列前三；三是成本可控，这本质反映的是合作方生产技术、规模效率和供应链整合上的综合优势。济煜医药正是突破这些挑战的典型案例。2018年成立，3年内完成4项海外授权交易，交易对象涵盖罗氏等知名跨国药企。四款产品均为“蓝海”管线，其中，一款小分子项目，还创造了当年IND阶段分子首付款的纪录。而由济民可信创新平台进阶而来的济煜医药，不仅具备好产品、好的底层技术和高水平团队这三大BD成功要素，更依托母公司的产业基础，构建了完整的研产销一体化体系。在BD交易成为价值实现重要途径的今天，既具备创新药企标准配置、又拥有产业化能力的济煜医药，具有标杆意义。回溯几年前BD热潮未起之时，能同时满足多重严苛条件的企业凤毛麟角，这也使得济煜的成长路径更值得业界深入研究和借鉴。014笔License-out背后，破局者的差异化与执行力避开内卷，瞄准空白。从济煜医药的几笔授权交易中，能领略其管线策略，其选择的四大授权领域，具有共同特征：临床痛点明确。技术门槛高。有明显的市场窗口期。以JYB1904为例。2024年，济煜医药将长效IgE抗体JYB1904成功授权，交易公布后，合作方RAPT的股价应声涨逾110%，足见市场的看好。IgE是过敏疾病治疗的关键靶点，但当前唯一获批的奥马珠单抗存在三大局限：需每2-4周注射、剂量需按体重/IgE水平调整、对高体重/超高IgE患者用药受限，亟需更便捷、普适的新药突破。而罗氏、诺华等制药巨头，在对其迭代创新的探索过程中，屡屡受挫，技术壁垒突破颇难。好在近几年，国产IgE抗体力量崛起，逐步撕开了口子。其中，较受市场关注的JYB1904，基于两大创新维度，直击奥马珠单抗“软肋”：图片来源：RAPT官网1.分子设计层面，选择“跟随式创新”策略，保留奥马珠单抗安全表位，通过FcRn结合域改造有望将给药间隔拉长至8-12周。2.稳步推进临床开发，与RAPT公司协同开展全球多中心试验，国内主攻哮喘/慢性自发性荨麻疹，海外率先聚焦食物过敏，起点都是患者需求。如果说，JYB1904形象展示了济煜医药聚焦临床需求，突破高技术壁垒，那么JMKX002992，则是这家公司创新平台实力的有力展现。小分子领域，在当时面临的现状是：靶点扎堆、内卷严重、临床能力投入整体不足，市场空间有限。而在这样的语境下，JMKX002992创造了年度IND阶段分子首付款纪录，反映了罗氏对该产品及其背后技术平台创新底色的认可。作为一款靶向雄激素受体（AR）的异双功能降解剂，该产品能解决一大核心问题：不仅对野生型AR有效，还能同时克服AR（雄激素受体）突变体耐药难题。对此，目前罗氏正在开展其I期临床试验。值得注意的是，该产品在近日亮相2025年AACR协会协办的“新药展望”专题会议，并凭借独特的双抑制机制引发了全球关注。此外，济煜医药的JMKX001899，是国内首个授权出海的KRAS抑制剂，通过该产品，也能看到这家公司在研发上另一维度的谋略——在众兵家“围剿”的大适应症上，高效进行“单药+联合方案”同步开发，最终最大化地发挥和释放JMKX001899的临床价值。JMKX001899的核心优势在于——在‌透脑性上有明显突破‌，其单药治疗晚期非小细胞肺癌的II期数据显示，ORR达52.4%，且持续缓解。该项数据也入选了2025年ASCO年会口头报告。当前，济煜医药还在与应世生物联手探索联合治疗方案，以应对KRAS靶向治疗中普遍存在的耐药问题。现阶段的中国创新药企，迫切需要两大东西：研发效率，和研产销创新闭环的基础。其中，效率，不只是项目节奏问题，更关乎融资窗口、授权谈判和临床竞争排序。当然，效率也是一家公司能快速将战略、资源、资金、人才完美匹配起来的验证。透过济煜医药的BD阶段性成果和创新成色，能窥见其高研发效率和商业转化能力，更能明显洞察到其作为创新者的第一层初心——从临床需求出发，聚焦价值创造，一步一步成为引领者。02构筑平台壁垒，让创新韧性持续创新药授权出海，仍有一大普遍现象：多数仍是单次授权，且集中于肿瘤领域。像济煜医药这样卡位蓝海，做到肿瘤、自免、疼痛等管线多元化出海的标的，仍旧很少。能促成多笔交易，背后的企业必然要形成几大先发优势：有扎实的数据，证明能对患者获益，通过检验创新的“金标准”。创新的唯一检验标准是市场价值，而市场价值一定是基于临床数据。有丰富的产品管线做准备，但矩阵背后的战略主线不能散乱，必须清晰和可持续，这一点直接决定管线迭代效率。管理层对临床需求要有前瞻洞察力，换句话说，结合临床之需，立项眼光独到，具备全球竞争力。要有前沿的技术平台沉淀，叠加国际化能力。做到业内头部第一梯队的传统药企，在创新上都有一大认知，即必须立足全球视野，进行差异化的立项。如今，济煜医药的创新策略进一步明晰，在保持原有济民可信在肾病、肿瘤的优势领域的同时，聚焦3大疾病领域——肾病、肿瘤、疼痛，并积极布局自身免疫性疾病领域。这一布局利用疾病间自然关联性（如肿瘤伴癌痛/肾损伤与自免），实现研发协同和患者数据复用，打造差异化研发优势，形成内在有疾病谱关系的“3+1”适应症矩阵，在保证高效研发的同时，避开同质化竞争，形成全球竞争力。与此同时，人才迅速匹配到位，公司核心科学家团队研发经验均在15年以上，拥有大型跨国企业药物研发经历，曾主导或参与多个现已上市/进入临床的新药研发。在这套“组合拳”的持续出击下，济煜医药以“成长-改变-突破”为路径，完成了从内部研发平台向创新型医药企业的跨越式发展。目前，公司在研项目目前多达40余项，其中有19个项目在国内外进入到了临床阶段。这一管线规模在国内创新药企里，无疑是靠前的。具体到管线特点上，大分子与小分子新药兼有，机制和靶点全部具备高度差异性和稀缺性，叠加对应适应症的应用空间，济煜医药还有一些管线具备BD预期。从过去到未来，让创新矩阵丰富、创新力量可持续背后，必然是技术平台作支撑。了解济煜医药的技术平台，便能知道，这家成立仅7年的公司，为何在研发上一边保持效率领先，一边做到了管线的绝对差异化。五大研发平台，均是基于AI平台迭代打造：RDPL-PROTAC基于专利性配体和计算的快速分子设计PROTAC平台，典型药物如授权出去的JMKX002992。MAAD-AI Design集成算法整合性AI药物赋能平台。CABA-Discovery细胞因子激动型双抗发现平台。YDBS-Screen酵母展示共轻链双抗筛选平台。Pepfold-DRP多对二硫键精确折叠多环肽平台。AI驱动药研大趋势下，这些平台的构建深度整合，直接帮助了济煜医药实现研发效率跃升，突破难成药靶点和复杂分子设计的技术瓶颈，最终加速全球化价值的兑现。03向全球进击，济煜的研产销系统破局不得不提的是，能够真正构筑起License-out谈判硬实力的关键，是“研产销”全链条能力。传统知名药企孵化的创新平台子公司，具备一大先天优势，即能借力传统药企的稳健底盘，基因里不仅有创新敏锐度，还有全球商业化运营的视野和长远谋划，率先建立起“商业化+产业化承接+全球化布局”的综合能力。济煜医药承载了一家传统药企向全球化创新驱动型药企转型的战略野心，作为2018年低调孵化的创新引擎，济煜医药的基因中既有果断面向全球做创新的决心，又能延续母公司在生产制造与商业化端的厚重积淀。研发战略上，济煜医药将聚焦三大方向：新模态药物、创新递送技术与AI赋能。通过靶点协同性和技术互补性，构建"分子形态适配临床需求"的前瞻性研发生态，持续拓展新应用场景。公司将以AI4T（AI for therapeutics）为核心驱动力，形成小分子快速迭代与大分子技术壁垒构建的协同开发模式，重点打造三大技术平台：新型抗体/抗体样药物平台、新一代细胞衔接器（Cell Engager）平台和创新靶向偶联药物（XDC）平台，实现差异化竞争优势。生产制造上，济煜医药在浙江杭州和江苏无锡分别设有两大药物智造基地，涵盖大、小分子创新药物生产，年产能覆盖2亿片固体制剂与12000L生物药，且均通过NMPA及FDA认证，为海外授权提供了坚实保障。商业化上，一边，济煜医药借力集团经验与营销网络支持，合力推动产品纳入医保和相关指南。另一边，巧妙融合了集团营销网络与自主商业化团队建设，通过引进奥昔朵等产品进行实战练兵，形成"内生+协同"的双轨营销模式。济煜医药的优势（以AI驱动的五大技术平台和快速授权变现能力），已悄然为其奠定行业领先地位，但其真正的投资价值更体现在：‌阶段性创新成果的持续兑现能力，‌非对称的研发节奏‌（避开热门靶点红海），以及‌临床中后期的系统化突破实力‌——当大多数Biotech止步于临床前时，济煜已证明其能跨越从工艺开发、质量体系到产能放大和全球注册的完整产业闭环。这种“看不见”的系统能力，用产业化底盘支撑起了创新突破，成为了济民可信将传统药企积淀转化为创新优势的明证，正如济煜医药总裁所言，“我们正在以创新视角重新定义传统价值。对于济煜医药而言，全球化不只停留在战略宣言，而是通过扎实的差异化布局和商业化实践，落实为一步一个脚印的实战征程。”当多数Biotech还在为临床数据焦虑时，这家低调的企业已悄然搭建起通向Biopharma的完整阶梯，其发展路径或许预示着中国创新药企参与国际竞争的新范式。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝