Ifebemtinib

在过去的十年中，肺癌治疗领域的进展令人震惊。而EGFR突变型肺癌人群更是晚期肺癌中最幸运的一类患者，2003年，吉非替尼的上市让EGFR突变的非小细胞肺癌成为最早“吃螃蟹”的患者，随后的厄洛替尼，阿法替尼，奥希替尼等等新药的研发上市，已经让无数EGFR+患者靠着一代代的靶向药活过了五年，十年。 EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。（基因检测有突变的患者可提交病历至全球肿瘤医生网医学部进行评估）无吸烟史者，比例高达 50-60%，常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。截至2025年6月，中国、美国共批准15款可用于各类EGFR突变非小细胞肺癌的靶向药物。除此之外，全球还有众多在研的新药，全球肿瘤医生网医学部为大家进行了系统整理，快看看又有哪些“续命”新药即将横空出世，给病友们带来长生存希望！ 非小细胞肺癌EGFR突变全球临床新药招募 近两年，针对EGFR各类突变的新药研发均在如火如荼地进行当中，给曾经无药可治的患者带来了春天。除了上面介绍的新药，目前多款国内和国际的明星新药正在招募，这意味着，国内的病友们也有机会免费接受这些抗癌好药的治疗。 01 FAK抑制剂--Ifebemtinib（IN10018） 药品名称： IN10018 作用靶点： EGFR 研发公司： 应世生物 药物介绍： 是一种高效、高选择性的FAK抑制剂。IN10018早期临床数据显示了其良好的安全性和多癌种有效性。最新研究成果表明IN10018有望通过克服肿瘤基质纤维化屏障和调节肿瘤免疫抑制性微环境，实现突破肿瘤防御机制，有效克服耐药和转移，成为多种治疗方案的基石分子。 适应症： EGFR突变肺癌 入组条件（部分）： 1.有EGFR-TKI敏感性相关的EGFR突变，包括Ex19del或L858R。除外EGFR-TKI敏感突变，可合并其他EGFR突变类型如T790M等。 2.既往经EGFR-TKI（含3代）治疗进展，并且接受过1-2线化疗的NSCLC受试者。 02 TROP2-ADC--SKB264（已上市） 药品名称： SKB264（芦康莎妥珠单抗） 作用靶点： EGFR阴性 研发公司： 科伦博泰生物 药物介绍： 注射用SKB264是靶向人滋养层细胞表面抗原2（TROP-2，在多种上皮来源肿瘤中高表达）的抗体偶联药物（ADC）药物，其偶联方式和毒素小分子具有自主知识产权，拟用于恶性实体瘤的治疗。早期临床研究结果显示了SKB264在转移性实体瘤患者中良好的耐受性、安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。 适应症： EGFR阴性肺癌 入组条件（部分）： 1.经肿瘤组织学或细胞学或血液学证实非鳞状细胞癌；2.既往未接受过治疗。 03 EGFR20ins--JMT-101 药品名称： JMT-101 作用靶点： EGFR20 ins 研发公司： 石药集团 药物介绍： JMT101为人源化抗EGFR单克隆抗体，具有自主知识产权，该产品相较于国内外已上市同类产品西妥昔单抗、帕尼单抗等具有亲和力更高、免疫原性低、药效更优的特点。该产品已于2016年5月获得CFDA临床批件，现已进入I期临床研究，拟用于治疗非小细胞肺癌，结直肠癌等实体瘤。疾病控制率100%，我国自主研发广谱新药重磅登场！临床招募进行中 适应症： 一线治疗EGFR突变20ins阳性肺癌 招募信息（部分）： ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌，不适合进行根治性手术或放疗，且证实具有EGFR 20号外显子插入突变（包括重复突变），初治或一线治疗失败后的患者。 04 EGFR20ins--伏美替尼 药品名称： 伏美替尼 (AST2818，艾弗沙) 作用靶点： EGFR 20ins 研发公司： 艾力斯 药物介绍： 第三代EGFR抑制剂。2021年3月在国内获批上市，治疗EGFR T790M突变型非小细胞肺癌。国研第三代EGFR抑制剂，上市！新适应症临床试验开启！ 适应症： EGFR突变20ins阳性肺癌 招募信息（部分）： ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌，不适合进行根治性手术或放疗，且证实具有EGFR 20号外显子插入突变（包括重复突变）。 05 EGFR20ins--PLB1004 药品名称： 安达替尼（PLB1004） 作用靶点： EGFR 20ins 研发公司： 鞍石生物 适应症： EGFR突变20ins阳性肺癌 药物介绍： 中国原研、具有全球知识产权的新型单苯胺基嘧啶小分子EGFR抑制剂，可有效且不可逆地靶向外显子20插入突变，同时还有效针对经典 EGFR 突变 ExDel19、L858R 和 T790M，与野生型 EGFR 相比具有高度选择性。这款药物是在保持第三代EGFR TKI药效优势的前提下，针对EGFR Ex20插入设计的全新一代EGFR TKI。 招募信息（部分）： ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌，且证实具有EGFR 20号外显子插入突变（包括重复突变）。 06 四代靶向药--WSD0922-FU 药品名称：WSD0922-FU 作用靶点： EGFR 研发公司： 威尚生物 适应症： EGFR C797s突变 药物介绍： 一种能够穿透血脑屏障的选择性EGFR抑制剂，针对EGFR及其多种突变体（包括EGFRvIII）具有抑制作用，它能够特异性的结合并抑制EGFR及其突变体，阻断EGFR/EGFR突变体介导的信号传导，导致EGFR突变体表达的肿瘤细胞死亡。 招募信息（部分）： 证实具有EGFRc797s突变，且既往一线治疗接受三代靶向药治疗后进展的非小细胞肺癌。 07 3代靶向药耐药肺癌--SYS6010 药品名称：SYS6010 作用靶点： EGFR 研发公司： 石药集团 适应症： EGFR突变 药物介绍： SYS6010抗肿瘤1类新药SYS6010是一种EGFR抗体-偶联药物，其与肿瘤细胞表面的EGFR受体结合后，通过内吞作用进入到细胞内，在溶酶体内被蛋白酶降解，释放毒素小分子JS-1(新型拓扑异构酶I抑制剂)，JS-1和DNA形成稳定复合物，诱导DNA损伤，进而导致细胞凋亡，且发挥旁观效应非特异性杀伤周围肿瘤组织细胞。 临床前研究发现SYS6010对EGFR高表达的人结直肠癌(DiFi)、人乳腺癌(MDA-MB-468)移植瘤模型具有抗肿瘤作用，对一代TKI吉非替尼耐药的非小细胞肺腺癌PC9-GR、L858R/T790M双突变的非小细胞肺癌NCI-H1975、三代TKI奥希替尼耐药且Ex19del/T790M/C797S三突变的非小细胞肺癌PC9-DTC等移植瘤模型也有显著的抗肿瘤作用，药效均显著优于基于MMAE或Dxd等成熟毒素的对照ADC药物。 目前开展的I期临床试验中，该产品在非小细胞肺癌以及诸多瘤种患者中均显示出积极的抗肿瘤疗效。SYS6010已于2024年12月24日被CDE授予经EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败的EGFR突变阳性晚期NSCLC突破性治疗。 招募信息（部分）： 1.组织学确诊的局部晚期或转移性NSCLC患者，包括：基于AJCC分期第8版，ⅢB或ⅢC期且不适合进行手术切除或接受根治性放化疗患者，或IV期NSCLC患者。既往接受过针对局部晚期或转移性疾病的EGFR TKI治疗且治疗失败（必须包括三代已上市EGFR TKI）的EGFR突变型局部晚期或转移性NSCLC； 2.至少携带一种EGFR敏感突变（ex19del、L858R、G719X、S768I或L861Q，可合并其他EGFR突变）。 08 EGFR罕见肺癌--AMX3009 药品名称：AMX3009 作用靶点： EGFR 罕见突变（L861Q、G719X、S768I和E709X突变的突变中的一种或几种） 研发公司： 安润医药 适应症： EGFR 罕见突变肺癌患者 药物介绍： AMX3009 是安润医药自主研发的一种 HER2、EGFR泛靶点不可逆抑制剂 ， 为EGFR罕见突变的患者带来新的治疗选择。 AMX3009与HER2受体的Cys805共价结合，也可以与EGFR受体的Cys773共价结合；通过不可逆阻断癌细胞HER2、EGFR受体酪氨酸激酶的磷酸化激活信号通路，关闭癌细胞赖以生存的信号传导通道，使癌细胞不能生长、遏制繁殖，促进凋亡、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤的作用。 招募信息（部分）： 罕见EGFR突变（肿瘤组织活检样本），包括L861Q、G719X、S768I和E709X突变中的一种或几种（不包含其他EGFR敏感突变和/或其他驱动基因），接受2年内的既往基因检测结果，或在筛选期采集新鲜肿瘤组织样本或提供既往肿瘤组织样本确认EGFR突变类型。 以上新药仅为众多研发热点中的一小部分，还有众多的新药研发，创新技术纷纷在路上，相信2025年将有更多的药物获批上市！除此之外，还有多款正在研发的抗癌新药也显示出广谱抗癌的实力。“方舟援助计划”可以为患者提供上市新药和未上市新药免费治疗的机会。 相信随着医学研究的不断深入，越来越多的新药即将研发上市，将有更多的病友跨过一个又一个5年！

粘着斑激酶 (FAK,Focal Adhesion Kinase) 是一种具有酶促和支架功能的非受体酪氨酸激酶，由 FERM 结构域、激酶结构域、富含脯氨酸的区域和 FAT 结构域组成。它与 50 多种蛋白质相互作用，在癌症进展、转移和复发中起关键作用。尽管已有八种 FAK 抑制剂进入临床试验，但它们主要阻断激酶活性，而无法破坏支架功能。PROTAC 技术提供了一种新的策略，它能够降解整个 FAK 蛋白，从而消除 FAK 的两种功能。目前已开发出多种靶向 FAK 的 PROTAC，并取得了令人鼓舞的结果。本文总结了FAK的抑制剂和蛋白降解剂。FAK 激酶背景粘着斑激酶 (FAK) 是一种非受体酪氨酸激酶，由 Guan 及其同事于 1991 年首次发现。FAK 由位于人类 8 号染色体上的基因编码，能够与质膜上的受体以及细胞核内的各种蛋白质复合物相互作用。人类 FAK 的结构包括 N 端 FERM 结构域、激酶区、PR 结构域（PRI、PRII、PRIII）和 C 端 FAT 结构域。FERM 结构域与跨膜受体的胞内部分相互作用。激酶结构域跨越 390 至 650 个氨基酸残基，高度保守，包含至少 6 个酪氨酸位点，这些位点对 FAK 信号传导至关重要。FAT 结构域负责与主要的黏着斑成分（例如桩蛋白（Paxillin）、踝蛋白（talin）和血管内皮生长因子受体 3 (VEGFR3)）相互作用。图 1. FAK 的结构示意图。在整合素刺激下，FAK 会发生激酶依赖性的自身磷酸化，主要发生在 Tyr397 残基上，从而导致二聚化并激活多个下游信号转导级联，从而调节细胞增殖、迁移和侵袭。此外，FAK 通过其支架结构域参与质膜上大型信号复合物的形成。据估计，FAK 含有 50 多个蛋白质的结合位点，既具有酶促信号传导功能，又具有支架功能，并在癌症进展、转移和复发中发挥关键作用。近年来，FAK 已被公认为癌症治疗的新靶点。FAK 抑制剂目前，已有 8 个 FAK 抑制剂进入临床试验（ 图 2 ）。 值得注意的是，涉及 FAK 抑制剂的联合疗法已显示出良好的临床效果。由 InxMed(应世生物)开发的 Ifebemtinib是一种 ATP 竞争性 FAK 抑制剂，主要用于治疗实体瘤，包括铂类耐药性卵巢癌。在 2024 年美国临床肿瘤学会 (ASCO 2024) 年会上，Ifebemtinib与 KRAS G12C 抑制剂D-1553 (garsorasib) 联合治疗的 Ib/II 期临床研究结果被公布。在 31 名可评估患者中，客观缓解率 (ORR) 达到 90.3%，疾病控制率 (DCR) 为 96.8%，突显了这种双口服、无化疗的联合方案在改善 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者治疗预后方面的潜力。Ifebemtinib已获得美国FDA2021年8月的快速通道（Fast track）认定，并在2022年4月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的突破性疗法认定。目前正在进行一项针对铂类耐药卵巢癌（PROC）的安慰剂对照、随机、双盲关键性试验。公司计划在2025年向NMPA提交新药申请。2024 年 12 月 30 日，Verastem Oncology 宣布，美国FDA已受理 avutometinib 和 defactinib 联合疗法的新药申请（NDA）。此次受理属于加速审批程序，用于治疗携带 KRAS 突变的复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）成年患者。一旦获得批准，avutometinib 和 defactinib 联合疗法将成为 FDA 批准的首个专门针对复发性 KRAS 突变型 LGSOC 成年患者的治疗方案。图 2. 临床研究的 FAK 小分子抑制剂。尽管一些 FAK 抑制剂在临床前研究中显示出疗效，但尚未观察到临床成功。此外，defactinib 在其针对恶性胸膜间皮瘤干细胞的初始临床试验中失败。最近的进展主要局限于 FAK 激酶抑制剂的开发，这些抑制剂无法阻断 FAK 的支架功能。因此，由 FAK 支架活性介导的基本功能仍然超出了任何激酶抑制剂的范围。FAK 蛋白降解剂蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 策略提供了一种新颖的治疗方法。该方法利用细胞自身的降解机制选择性地降解目标蛋白，从而同时破坏 FAK 的催化功能和非酶促功能。2018 年，Craig M. Crews 研究组报道了针对 FAK 的 PROTACs 研究，其中 PROTAC-3 在 TNBC 细胞中表现出高效的 FAK 降解和抗侵袭能力，且选择性优于 defactinib（doi_10.1021/jacs.8b08008 ）。2019 年，Peter Ettmayer 团队基于 ATP 竞争性 FAK 抑制剂 BI-4464，设计合成了 FAK PROTACs。其中，BI-3663 和 BI-0319 表现出有效的 FAK 降解活性，但其抗增殖效果并不优于 BI-4464 （doi_10.1021/acs.jmedchem.8b01826）。 2020 年，Yu Rao 研究组报道了一个 FAK PROTACs 化合物库，其中化合物 FC-11 表现出强效的 FAK 降解活性。2021 年，Robert P. Law 研究组合成了 6 个 FAK PROTAC，其中 GSK215 表现出最强的 FAK 降解活性，并有效抑制了 A549 细胞的迁移（doi_10.1002/anie.202109237）。 2022 年，Maosheng Cheng研究组基于 TAE226 开发了 FAK PROTAC，其中化合物 B5 在 A549 肺癌细胞中表现出强效的 FAK 降解、抗增殖活性和迁移抑制作用。 2023 年，Behnam Nabet 研究组利用结构引导设计开发了高选择性 FAK 降解剂 BSJ-04-146，该降解剂在低剂量下即可显著降解 FAK、降低细胞活力、抑制细胞迁移，并具有良好的药代动力学特性（ 图 3 ）。 图 3. 针对 FAK 的 PROTAC。未来展望由于 FAK 在肿瘤向恶性和侵袭性表型发展过程中起着至关重要的作用，它被认为是一个很有前景的抗癌药物靶点。以 FAK 为靶点与其他疗法联合应用有望取得更有效的疗效，逆转化疗或靶向治疗的耐药性，并增强实体瘤免疫治疗的疗效。与联合疗法相比，双功能分子的开发有望带来更有效的治疗效果。因此，设计将 FAK 与其他靶点相结合的小分子，实现双靶点降解，或抑制与降解相结合，有望成为未来一种有前景的治疗方法。期待 FAK 降解剂早日进入临床试验阶段。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓