Ifebemtinib

RAS原癌基因家族是肿瘤中最常见突变基因之一，在近1/5的肿瘤中都RAS改变。RAS家族有KRAS、NRAS和HRAS，其中以KRAS突变最为常见，占到约85%。 在90%的胰腺癌、50%的结直肠癌和30%的肺腺癌中存在KRAS突变，其他实体肿瘤如子宫内膜癌、食管癌、胃癌等也有KRAS突变的报道。80%的KRAS突变发生在12号外显子。 从已获得加速批准的两款KRAS G12C抑制剂Sotorasib 和 Adagrasib 的3期研究来看 ，相比其他靶向治疗，KRAS单药响应率还有提升空间，大部分患者在接受治疗的几月内发生耐药。 为了进一步提高缓解深度和持续时间， 需要考虑联合用药以进一步提高治疗效果。 靶向KRAS联合治疗有哪些选择，目前的进展如何？ 今天介绍目前3类主要的联用策略：KRAS联合免疫、靶向和化疗，并主要结合近期ASCO的报告，来看最新进展。 ● 联合作用机制 KRAS可以通过肿瘤细胞表达细胞因子、募集骨髓源性抑制细胞和抑制CD8+ T细胞活性等作用来促进肿瘤微环境中的免疫抑制信号。不仅如此，KRAS还可促进肿瘤细胞表达免疫检查点配体PDL1。 在临床前模型中显示，KRAS抑制剂在NSCLC和PDAC模型中逆转免疫抑制，并且持久的肿瘤缓解表现出T细胞依赖性，提示适应性免疫在其中参与作用。 ● 临床进展 本次ASCO上礼来报告了其第二代KRAS抑制剂 Olomorasib（LY3537982）的1/2期研究LOXO-RAS-20001 中联合帕博利珠单抗在NSCLC上的结果，其中Olomorasib的剂量为50mg BID或100mg BID。 疗效上展现出积极信号。经治NSCLC的ORR 40%，DCR 81%; 一线NSCLC的ORR达到77%，DCR 88%。 值得一提的是相比既往报道良好的肝毒性数据。联合治疗中ALT/AST升高的发生率为25%/17%，3级以上的发生率各为8%。 综合疗效和安全性，也是其被称为第二代产品的依据所在。 基于此，礼来目前正在进行中的3期SUNRAY-01研究，分别探索联合免疫在TPS50人群以及联合免疫化疗在TPS全人群的一线NSCLC的疗效。 ● 联合免疫的安全性 免疫治疗作为一线NSCLC的标准治疗，也成为KRAS G12C抑制剂在一线探索的选择。 早在2022年WCLC ，Sotorasib就报告了CodeBreak 100/101研究中联合免疫治疗NSCLC的初步结果。然而联合帕博利珠单抗同步治疗，出现近80%左右的3级以上不良事件。720mg/960mg QD下联合治疗的3级以上肝酶升高发生率达到80%以上，尽管采用导入治疗可降低发生率，但还是引起人们对于KRAS联合免疫治疗的叠加毒性的担忧。 然而，同类药物的研究中并未观察到同样的现象。 2023年ESMO，Adagrasib 报告了KRYSTAL-7研究2期NSCLC队列的结果，联合帕博利珠单抗剂量选择 了400mg BID（单药获批剂量600mgBID），在TPS50人群，联合治疗的ORR达到63%，DCR 84%。3级以上不良事件的发生率为55%，其中3级以上ALT/AST升高的发生率分别为10%和14%，低于Sotorasib联合免疫的发生率，提示联合免疫治疗的叠加毒性未必成为限制所有KRAS抑制剂的问题。 本次Olomorasib可控的安全性特征，支持KRAS联合免疫治疗的进一步开发。更多的探索仍在路上，剂量选择仍会是KRAS联合免疫治疗的关键问题之一。 01 联合上游RTK抑制剂 ● 联合作用机制 RAS-MAPK通路容易受到不同水平的反馈而重新激活，因此支持通路上不同节点的联合阻断的协同机制。临床前研究也显示HER2、HER3 和其他 RTK（受体酪氨酸激酶）家族成员可能在KRAS抑制后驱动持续生长信号传导。 以RTK中EGFR为例， RTK信号促使RAS从非激活到活动构象的转变，抑制KRAS会抑制负调节反馈从而导致EGFR信号的反弹，使得KRAS更多转变为对目前G12C抑制剂敏感的非激活状态（inactive state）。除此之外，EGFR抗体可以干扰配体结合并且破坏信号传导。 ● 临床进展 KRAS和EGFR的联合已经在结直肠癌中显示出积极疗效。 2023年ESMO上报告了CodeBreaK300研究结果，显示出Sotorasib联合Panitumumab（靶向EGFR帕尼单抗）相比标准治疗可以显著提高晚期KRAS G12C突变结直肠癌患者的PFS 中位5.6月 vs 2.2月 HR 0.49（95%CI 0.30 to 0.80, p=0.006）。 本次ASCO上报告了OS结果， 尽管未达到统计学显著，但显示出OS生存获益趋势 NE vs 10.3月 HR 0.70 （95%CI 0.41-1.18，p=0.20）。 不仅如此，KRAS与EGFR联合在NSCLC上也报道了积极数据。 本次ASCO上报告了来自劲方/信达开发的KRAS G12C抑制剂 Fulzerasib（GFH925/IBI351） 联合西妥昔单抗在一线KRAS G12C突变NSCLC的单臂研究结果。33例疗效评估人群中研究者评估的ORR达到81.8%，DCR 100%。 02 联合SOS1和SHP2抑制剂 ● 联合作用机制 没有单一的RTK在多瘤种中的KRAS上游都占据主导地位。因此，另一种成药思路聚焦于RTK下游的汇聚节点，SOS1和SHP2就是有RTK激活的信号中间体。 SOS1通过其核苷酸交换活性触发RAS的GTP加载，SHP2则是直接激活SOS1活性。 因此通过抑制SOS1和SHP2，可以使KRAS保持与GDP结合的非激活状态，更大程度上与KRAS G12C抑制剂结合。 ● 临床进展 以联合SHP2为例，本次ASCO上，来自加科思的KRAS G12C抑制剂 Glecirasib（JAB-21822） 联合 SHP2 抑制剂（JAB-3312）报告了ph1/2 研究队列更新的数据。 在前线NSCLC患者中确认的ORR 为64.7%，DCR 93.1%；在800mg Glecirasib 联合2mg JAB-3312剂量组的ORR达到 77.4%。 联合治疗在一线NSCLC对照免疫化疗的3期研究也已经在中国启动（NCT06416410）。 ● 联合作用机制 与MAPK通路中KRAS下游的协同阻断，可以克服部分接受KRAS治疗的适应性耐药。比如在NSCLC和结直肠癌的KRAS G12C突变耐药细胞系的研究显示，同时阻断PI3K-AKT-mTOR通路可防止耐药。因此支持KRAS与通路下游靶点，如mTOR抑制剂的联合使用。 MEK 抑制通过反馈途径诱导 RAF-MEK 复合物，而新治疗方法通过多节点抑制破坏这一循环。MEK抑制剂作为信号通路的下游分子，既往单药疗效有限，但也通过联用BRAF抑制在BRAF突变黑色素瘤中取得了成功。KRAS联合MEK在上下游的联合抑制也可能成为打破KRAS耐药的途径之一。 ●临床进展 Sotorasib 和Adagrasib 分别开展了联合mTOR抑制剂依维莫司和西罗莫司的探索。 KRAS联合MEK或RAF也正在开发过程中，如CodeBreaK101 研究中也探索了Sotorasib 联合MEK抑制剂曲美替尼在NSCLC和结直肠癌中的疗效，20%患者达到了部分缓解，86.7%达到了疾病控制。 KRAS联合靶向治疗，本次ASCO上还报告了FAK（黏着斑激酶）抑制剂Ifebemtinib与KRAS G12C抑制剂（Garsorasib,D-1553）联合治疗，研究取得积极的疗效信号，在31名可评估NSCLC患者中，ORR达到90.3%，DCR达到96.8%。 KRAS抑制剂联合化疗可以通过靶向和化疗双重机制及加强选择性压力来增强疗效，以尽量减少耐药性的出现。 KRAS常见的共突变比如KEAP1和/或STK11通常导致免疫冷肿瘤微环境，既往回顾性研究也显示免疫化疗或KRAS抑制剂单药的疗效不佳。除此之外，考虑到部分KRAS抑制剂与免疫治疗的叠加毒性，联合化疗成为另一种联合治疗的选择。 ● 临床进展 2023年 ASCO上，曾报告过KRAS联合化疗的早期积极数据。SCARLET研究Sotorasib联合化疗在非鳞NSCLC患者中的2期研究，27例可评估疗效的日本患者中，ORR达到88.9%，其中PDL1 TPS1-49% 以及阴性的14例患者的ORR更是达到100% 。 CodeBreaK101研究Sotorasib联合化疗的肿瘤缓解 本次ASCO上安进进一步报告了其 CodeBreaK101 全球1b 研究结果，一线NSCLC的34例患者的ORR为65%，DCR 100%；二线及以上19例患者的ORR为42%，DCR 84%。在PDL1阴性人群中，中位PFS达到11.9月。 Sotorasib进行中的3期研究CodeBreaK202 基于此，安进进一步开展了CodeBreaK202，在一线PDL1阴性人群中对比Sotorasib或帕博利珠单抗分别联合化疗的3期研究正在进行中。 附各类KRAS抑制剂的开发进度 今天介绍了靶向KRAS联合治疗的3类主要选择及其进展：联合免疫、靶向和化疗。 1.联合免疫可以与KRAS抑制起到协同增效的作用，并且展现出积极的疗效信号。早期报道了联合免疫的肝毒性信号，但并未在同类药物中都观察到同样现象，未来剂量选择仍会是联合治疗的关键问题之一。 2.联合靶向有望克服各种KRAS治疗的基因改变和适应性耐药。包括联合上游RTK如EGFR抑制剂、联合SOS1和SHP2，以及联合各类MAPK下游通路靶点。联合靶向治疗在NSCLC和结直肠癌中均显示出疗效潜力。 3.联合化疗可以作用于免疫疗效不佳的人群并且减少KRAS耐药。考虑到部分KRAS抑制剂与免疫治疗的叠加毒性，联合化疗成为另一种联合治疗的选择。 RAS早在40多年前被发现，其改变在肿瘤中普遍存在。直到近年来，在迈过成药的门槛之后，不断有KRAS抑制剂进入临床。为了进一步提高疗效和克服耐药，各种类型的联合治疗也如雨后春笋般涌现。 不仅如此，靶向KRAS的各种治疗模态，如降解蛋白的PROTAC，新型免疫疗法如肿瘤浸润淋巴细胞TIL、T细胞受体疗法TCR等有望进一步提高靶向KRAS的疗效。 靶向KRAS以其全球可观人群以及未满足的需求，正静待改变治疗格局的药物和创新疗法，来摘取这顶靶向治疗的新桂冠。 参考文献： 1.Singhal, A. et al. Nat Med 30, 969–983 (2024). 2.Molina-Arcas, M. & Downward, J. Cancer Cell42, 338–357 (2024). 3.Burns, T. F. et al. 2024 ASCO Abstract 8510 4.Yuankai Shi et al. 2024 ASCO Abstract 468214 5.Zhengbo Song,et al. 2024 ASCO Abstract 8606 6.Marwan G. Fakih et al. 2024 ASCO Abstract LBA3510 7.Kathryn C. Arbour MD The Science of Targeting KRAS 2024 ASCO 8.Vanesa Gregorc et al. 2024 ASCO Abstract LBA8511 9.Bob T. Li et al. 2024 ASCO Abstract 8512 10.Moore, A. R., et al. Nat Rev Drug Discov19, 533–552 (2020). 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

1. 目前胃癌的治疗方法 即使化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗和其他治疗方式不断进步，手术仍然是胃肠道的唯一根治性治疗方法。该手术的目标是完成根治性切除，这意味着相关的局部淋巴结被消除，并且切削刃是无肿瘤的。两种最常见的外科手术是远端胃切除术和全胃切除术后食管与小肠吻合术。适合手术的患者的手术类型取决于肿瘤的各个临床 TNM （cTNM） 分期（图 1）。根据患者的身体状况，对无法接受手术的患者进行个体化护理。 图1. 目前基于分期的胃癌疗法。不同阶段的GC治疗干预由图标说明。列出了化疗、靶向治疗和免疫治疗等主要使用的药物或方案。EMR内镜黏膜切除术，ESD内镜黏膜下剥离术。 然而，两项研究表明，包含术前新辅助治疗和术后辅助化疗的围手术期治疗可有效提高GC患者的5年生存率。根据RESOLVE和PRODIGY临床试验的结果，术前新辅助治疗不仅具有良好的安全性，而且在不增加术后并发症或死亡风险的情况下，可显著提高肿瘤缓解率、R0切除率和5年生存率。此外，JACCROGC07 和 ARTIST-II 两项临床试验的结果表明，术后辅助化疗可以诱导阳性肿瘤反应，降低肿瘤复发率和转移率，并提高无病生存率 （DFS）。 对于 I 期胃食管，内镜切除术（包括内镜黏膜切除术 （EMR） 和内镜黏膜下剥离术 （ESD））已被证明可成功治疗早期 GC，因此是首选，除非存在重大危险因素，例如淋巴结转移。EMR 和 ESD 的标准已扩大到包括肉眼黏膜内 （cT1a） 分化癌>2 cm 无溃疡和 ≤3 cm 有溃疡，长期生存率没有明显差异。EMR 和 ESD 适用于直径为 <2 cm、分化型且无溃疡的黏膜内癌。ESD 适用于直径 >2 cm 且无溃疡的黏膜内分化癌，或直径 <3 cm 且伴有溃疡的黏膜内分化癌。 对于不符合EMR或ESD标准的患者，可以通过剖腹手术或腹腔镜进行胃切除术联合区域淋巴结清扫术D1或D2。所有胃周淋巴结和左胃动脉淋巴结，转移性GC风险最高，都包括在淋巴结清扫D1的范围内。沿肝总动脉和适当肝动脉的淋巴结、脾门和脾动脉都包含在淋巴结清扫 D2 的范围内。 II 期胃癌通常采用腹腔镜胃切除术联合淋巴结清扫术 D2 进行治疗。腹腔镜手术已成为传统剖腹手术的更好选择。根据来自日本和韩国JCOG0912和KLASS01的大规模前瞻性研究的结果，与传统的剖腹手术相比，腹腔镜手术已被证明是安全的，因此适合用作标准外科手术。为了提高肿瘤缓解率，术后需要使用 XELOX（奥沙利铂加卡培他滨）或 S-1 单药治疗方案进行辅助化疗。由于多项随机对照临床试验表明，增加放疗不会增加胃切除术后的总生存率 （OS），因此不建议术后放疗。 对于III期晚期胃癌，CLASS01和KLASS02两项III期前瞻性随机对照临床试验结果显示，腹腔镜远端胃切除术联合D2淋巴结清扫术比传统剖腹手术更安全，且减少术中失血量，加快胃肠功能恢复，缩短患者住院时间，远期生存率无明显差异。术前新辅助化疗或放化疗以及术后辅助化疗对晚期胃癌患者很重要。术前新辅助化疗可以使用多种方案进行，包括 SOX 方案（奥沙利铂加 S-1）、XELOX（奥沙利铂加卡培他滨）、FOLFOX（亚叶酸加氟尿嘧啶加奥沙利铂）和 FLOT（氟尿嘧啶加亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛）方案。DT45~50.4Gy联合铂类或紫杉醇用于术前新辅助放化疗。在大多数情况下，XELOX（奥沙利铂加卡培他滨）或SOX（奥沙利铂加S-1）用于术后辅助化疗。 局部晚期、不可切除的胃肠胃癌需要根据患者的病情进行综合治疗。多项试验显示，在患者正常健康状况良好的情况下，同步放化疗在降低肿瘤切除率和提高缓解率方面比常规化疗或放疗更成功，并且可以延长患者的生存时间。同步放化疗有三种类型：（1）DT45~50.4 Gy联合卡铂和紫杉醇;（2）DT45~50.4 Gy与顺铂或奥沙利铂和5-FU或卡培他滨联用;（3）DT45~50.4 Gy与紫杉醇和5-FU或卡培他滨联用。然而，如果肿瘤已扩散到多个淋巴结，并且患者可能无法耐受同步放化疗，则可以单独使用化疗或放疗。放疗可以改善患者的临床症状，如疼痛缓解和出血减少，以及他们的生活质量。单独化疗可以提高整体健康状况不佳患者的生存率。目前，5-FU、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇和伊立替康是应用最广泛的化疗药物。一项III期临床试验显示，该组合药物的有效率和中位OS显著增加。 对于 IV 期 GC，此时只能使用全身性抗肿瘤药物来延长患者的生命，因为由于癌细胞的器官转移，手术不再是一种选择。化疗药物、分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂是目前应用最广泛的全身性抗肿瘤药物。曲妥珠单抗，一种抗 HER2 药物和雷莫芦单抗（一种抗血管生成途径药物）是两种常用的分子靶向药物。两项临床研究（REGARD和RAINBOW）的结果表明，接受雷莫芦单抗治疗的患者具有更长的中位生存时间和OS率。此外，免疫检查点抑制剂PD-1单克隆抗体，如纳武利尤单抗，可用于治疗难治性癌症。根据 III 期随机研究 ATTRACTION-2，与仅接受安慰剂和支持治疗的患者相比，接受纳武利尤单抗治疗的参与者具有更好的 OS 率。 此外，支持性治疗在晚期胃食管病的治疗中至关重要，因为它可以显着增加患者的营养和心理状况以及他们的生存时间。 2. 胃癌靶向治疗的现状 目前，GC新药的开发主要集中在靶向治疗和免疫治疗。目前的成药靶点反映了与细胞生长相关的EGFR/HER2和c-MET通路、与免疫逃逸相关的免疫检查点通路以及与侵袭和转移相关的细胞粘附和细胞连接信号传导的重要性。 GC 中最成功的靶标是 HER2，它转导生长信号并诱导细胞增殖、运动和侵袭。免疫检查点抑制剂（主要是PD-1抗体）的引入也显著改变了GC治疗方案。GC 中的其他可成药靶点是生长因子受体，如 EGFR、VEGFR、c-MET 和 FGFR2，以及参与表观遗传调控的酶，如 DNMT 和 HDAC。此外，一些在GC细胞中过表达的膜蛋白，包括Claudin18.2、Trop2和Mucin 17（MUC17），也被抗体、ADC、双特异性抗体或CAR-T等策略靶向。这些药物正在快速临床开发中，这可能会在未来几年内改变GC治疗的格局。1. HER2靶向治疗 靶向HER2的药物，包括抗体、抗体-药物偶联物（ADC）和小分子酪氨酸激酶抑制剂，正在开发用于癌症治疗。曲妥珠单抗是第一种针对HER2靶向开发的药物，可以改善HER2阳性乳腺癌患者的预后。在 GC 中，在 HER2 阳性 GC 的标准化疗中加入曲妥珠单抗可增加患者的生存率。 虽然被广泛使用，但HER2抗体治疗未能维持对肿瘤的控制，最终产生了耐药性。HER2 ADC旨在进一步增强HER2抗体的细胞毒性。曲妥珠单抗deruxtecan（DS-8201）是一种ADC，由曲妥珠单抗、一种可降解的基于四肽的接头和一种细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂exatecan组成。在一项 II 期试验中，与标准化疗相比，DS-8201 治疗显著改善了 HER2 阳性预处理 GC 患者的反应和 OS。Disitamab vedotin （RC48） 是另一种抗 HER2 ADC，含有通过可切割接头偶联的 hertuzumab 单甲基奥瑞他汀 E （MMAE）。在II期单臂试验中，disitamab vedotin在过表达HER2的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中显示出良好的活性和可控的安全性。 Zanidatamab （ZW25） 是一种双特异性抗体，分别针对曲妥珠单抗和帕妥珠单抗靶向的两个 HER2 结构域。Zanidatamab 在 I 期研究 （NCT02892123） 中对接受过大量预处理的胃食管腺癌患者（包括既往的 HER2 靶向治疗）进行了评估。Zanidatamab 耐受性良好，具有有前景且持久的抗肿瘤活性，无论是作为单一药物还是与化疗联合使用，这可能是曲妥珠单抗耐药 GC 的良好候选药物。 靶向HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂也正在开发中，用于GC治疗。拉帕替尼是首个EGFR和HER2双重抑制剂，于2007年获得美国FDA批准。建议与化疗联合用于治疗HER2过表达乳腺癌。在TRIO-013/LOGiC的III期试验中，拉帕替尼联合化疗治疗HER2阳性胃癌和食管癌。不幸的是，在化疗中加入拉帕替尼并没有增加OS。在另一项研究中，拉帕替尼联合围手术期化疗治疗可切除的 HER2 阳性胃食管腺癌并未改善反应。2. EGFR靶向治疗 与HER2一样，EGFR在各种癌症类型中也起着关键作用。与HER2不同，EGFR主要通过突变而不是基因扩增激活。EGFR 基因突变，包括点突变和外显子20 插入，是非小细胞肺癌 （NSCLC） 的驱动突变。然而，包括GC在内的其他肿瘤类型的EGFR突变要罕见得多，其临床意义尚不清楚。西妥昔单抗是一种靶向EGFR的单克隆抗体，可有效治疗结直肠癌。然而，在III期EXPAND试验中，在标准化疗中加入西妥昔单抗并未显示GC患者生存率有任何改善。另一种EGFR抗体帕尼单抗在未经选择的GC患者的III期试验中也失败了。从这些结果中学习，研究人员在EGFR扩增的GC患者中测试了抗EGFR治疗。在一项早期研究中，研究人员在 363 名筛查患者中发现了 19 例 EGFR 扩增的胃食管癌 （5%）。在这一小群患者中，在化疗中加入西妥昔单抗导致肿瘤反应率高。因此，抗EGFR可能对精心挑选的GC患者有效。需要更多的临床试验来证明这一初步结果。3. VEGFR靶向治疗 在GC治疗中已尝试阻断血管生成，但结果各不相同。血管生成主要受 VEGF/VEGFR 信号转导的调节。阻断血管生成信号转导的策略包括用抗体中和VEGF，用抗体阻断VEGF受体，以及用小分子酪氨酸激酶抑制剂抑制VEGF细胞内活性。不幸的是，在GC中靶向VEGF一直没有成功。在AVAGAST的III期研究中，贝伐珠单抗（一种针对VEGF的单克隆抗体）被测试为晚期胃癌的一线治疗药物。贝伐珠单抗联合化疗未能改善患者的OS;然而，贝伐珠单抗治疗与无进展生存期和总缓解率的增加有关。 靶向VEGFR在GC中取得了积极成果。在III期REGARD试验中，VEGFR2抗体雷莫芦单抗在晚期胃癌或胃食管结合部癌中进行了测试。雷莫芦单抗单药治疗在患者中显示出生存获益。阿帕替尼是一种选择性VEGFR2小分子酪氨酸激酶抑制剂，已在中国获批。III期临床试验显示，阿帕替尼单药治疗可增加反复治疗的GC患者的OS。乐伐替尼和瑞戈非尼是具有抗VEGFR活性的多激酶抑制剂。这些药物目前正在早期临床试验中与免疫检查点抑制剂联合测试以治疗GC。已经观察到一些积极的初步结果，最终疗效需要在更大规模的临床试验中得到证实。4. c-MET靶向治疗 利洛尤单抗(Rilotumumab)是一种靶向c-MET的单克隆抗体。在II期试验中，利妥尤单抗在胃癌和胃食管癌中显示出一定的抗肿瘤疗效。不幸的是，在关键的III期RILOMET-1试验中，在化疗中加入利妥尤单抗未能改善胃癌和胃食管癌的预后。目前，c-MET抑制剂药物的研究主要集中在酪氨酸激酶抑制剂上。赛沃替尼是一种选择性c-MET酪氨酸激酶抑制剂，已在中国获批用于治疗MET外显子14跳跃改变的转移性NSCLC。赛沃替尼被分配用于治疗MET扩增患者。总体缓解率为 50% （10/20）。与传统的二线化疗相比，生物标志物分配的治疗队列具有令人鼓舞的反应和生存率。5. FGFR2靶向治疗 靶向FGFR有两种主要策略：使用TKI或抗体。AZD4547 （ABSK091） 是一种 FGFR1/2/3 抑制剂。II期SHINE试验比较了AZD4547与紫杉醇作为FGFR2扩增转移性GC的二线治疗。不幸的是，该试验未能显示这些患者的结局有所改善。 Bemarituzumab 是一种首创的单克隆抗体，可选择性地与 FGFR2b 结合，阻断配体结合并诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 （ADCC）。II期FIGHT试验研究了bemarituzumab在转移性胃癌和胃食管癌患者一线治疗中的疗效。在化疗中加入贝瑞珠单抗可使无进展生存期（PFS） 改善 2 个月，但未能延长 OS。FGFR2b表达较高的患者反应持续时间更长。本研究表明，bemarituzumab 可用于 GC 的一线治疗。6. Claudin18.2靶向治疗 目前，针对Claudin18.2的策略有不同的应用，包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T和ADC。Zolbetuximab （IMAB362） 是一种 Claudin18.2 靶向抗体。在化疗中加用 zolbetuximab 可以改善 PFS 和 OS。此外，副作用是可控的。zolbetuximab 和化疗的联合治疗通常可耐受。Zolbetuximab目前正在III期试验中进行评估（NCT03653507，NCT03504397）。 这一初步成功引起了人们对针对Claudin18.2的策略的更多关注，尤其是CAR-T。CT041是一种Claudin18.2靶向CAR-T药物。在一项针对既往接受过消化系统癌症治疗的患者的临床试验的I期临床试验中，CT041显示出可接受的安全性和令人鼓舞的总缓解率（ORR）以及6个月的总生存率。这些初步结果表明，CT041在治疗GC方面具有良好的疗效。7. Trop2靶向治疗 2020年，美国FDA批准Sacituzumab govitecan作为同类首创的抗Trop2抗体-药物偶联物（ADC），用于转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的三线治疗。目前正在进行临床试验，以扩大sacituzumab govitecan在包括GC在内的多种实体瘤中的应用。在几个癌症队列中观察到疗效，这表明 Trop-2 可能是实体瘤的广泛靶点。不幸的是，本研究仅纳入了 5 名 GC 患者，无法确定疗效。需要更多的研究来验证 sacituzumab govitecan 在 GC 中的疗效。 3. 胃癌免疫治疗的现状 免疫疗法是过去十年癌症治疗的突破。GC的免疫治疗也进展非常迅速。癌症免疫疗法主要包括检查点抑制剂、过继免疫细胞疗法和癌症疫苗。检查点抑制剂已被批准用于治疗各种类型的实体瘤。其他适应性免疫细胞疗法和癌症疫苗仍在实体瘤中进行临床研究。 根据TCGA分类，MSI或EBV亚型的GC具有高度免疫原性，免疫检查点表达高，这使其成为癌症免疫治疗的良好候选者。目前，PD-1抑制剂已成功应用于GC治疗。III期ATTRACTION-2研究评估了PD-1抑制剂纳武利尤单抗对反复治疗的晚期胃癌和胃食管交界处（G/GEJ）的疗效。根据2年的随访结果，无论肿瘤PD-L1表达如何，纳武利尤单抗组的OS都显著延长。在III期KEYNOTE-062试验中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗单独或联合化疗作为晚期胃肠道的一线治疗进行了测试。该试验发现，帕博利珠单抗并不劣于化疗，且观察到的不良事件较少。同样，在III期CheckMate 649试验中，纳武利尤单抗也被测试为晚期胃癌、胃食管交界处癌和食管腺癌的一线治疗药物。与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗可显著改善 PD-L1 CPS 为 5 或以上的患者的 OS。PD-1 抑制剂也可能有益于 HER2 阳性 GC。在III期KEYNOTE-811研究中，帕博利珠单抗被添加到标准曲妥珠单抗联合化疗中，用于治疗HER2阳性胃癌或胃食管结合部癌。根据中期分析，帕博利珠单抗的加入显著减小了肿瘤大小，并显著提高了客观缓解率。 CTLA-4是另一个重要的检查点。CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(ipilimumab)已被批准用于黑色素瘤治疗。不幸的是，在GC中靶向CTLA-4一直没有成功。在一项针对预处理晚期胃食管的 II 期试验中，伊匹木单抗并不优于支持性治疗。还尝试了联合PD-1和CTLA-4抑制剂的新策略。Cadonilimab（AK104）是由中国生物技术公司开发的同类首创PD-1/CTLA-4双特异性抗体。它于2022年获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市许可，用于治疗宫颈癌。在一项 Ib/II 期研究中，评估了 AK104 联合化疗用于 G/GEJ 癌症的一线治疗 （NCT03852251）。AK104显示出有希望的活性和可控的安全性。AK104联合化疗作为G/GEJ癌症一线治疗的III期研究正在进行中（NCT05008783）。 LAG-3 是另一个抑制检查点，可以被抗体 relatlimab 阻断。relatlimab 和 PD-1 抗体纳武利尤单抗的组合已被证明在黑色素瘤中是安全有效的。Relatlimab联合纳武利尤单抗目前正在一项II期临床试验中进行测试，用于G/GEJ癌症（NCT03662659）患者的一线治疗。在另一项 Ib 期研究中，relatlimab 联合纳武利尤单抗在可手术的 E/GEJ 癌症患者 （NCT03044613） 同步放化疗前进行了诱导治疗。 靶向TIGIT的单克隆抗体可有效恢复T细胞功能，发挥抗癌作用。Tiragolumab 是一种有效的 TIGIT 抑制剂，已进入临床试验。研究表明，替拉戈利单抗可以增强PD-L1抗体阿替利珠单抗在非小细胞肺癌中的作用。在一项 II 期单臂研究中，Tiragolumab 还与阿替利珠单抗和化疗联合进行测试，用于一线治疗 HER2 阴性、不可切除、复发或转移性 G/GEJ 癌症 （NCT04933227）。 过继免疫细胞疗法是免疫疗法中另一个快速发展的领域。CAR-T疗法是过继免疫细胞疗法的核心。CAR-T疗法在治疗造血肿瘤方面非常有效，有时可导致肿瘤完全缓解。到目前为止，几种CAR-T疗法已在全球范围内获得批准。然而，CAR-T疗法在治疗实体瘤方面的表现不那么令人印象深刻，也没有CAR-T疗法被批准用于实体瘤。如前所述，Claudin18.2靶向CAR-T正处于GC的快速药物开发阶段。肿瘤疫苗仍处于早期临床开发阶段，其在癌症治疗中的潜力有待大力检验。 4. 胃癌早期临床研究下的靶向治疗 其他几个靶点正在临床前或早期临床研究中，这些靶点有可能在未来改变GC的治疗。例如，FAK抑制剂，一种调节细胞粘附和细胞存活的非受体酪氨酸激酶，目前正在进行早期临床研究。许多FAK抑制剂已经在各种癌症类型中进行了测试，但结果令人失望。IN10018是一种FAK抑制剂，在铂类耐药复发性卵巢癌患者中显示出强大的疗效。IN10018正在一项针对既往接受过治疗的局部晚期或转移性 G/GEJ 腺癌 （NCT05327231） 的 I 期试验中进行评估。有趣的是，最近的一项体内研究表明，具有RHO-A突变的弥漫性胃癌对FAK抑制剂特别敏感。 酪氨酸受体激酶 （TRK） 受体由神经营养受体酪氨酸激酶 （NTRK） 基因编码，主要在神经元组织中表达。NTRK基因的融合是一种驱动突变;然而，这种突变在GC中很少见（<0.4%）。TRK抑制剂恩曲替尼在美国和欧洲获批用于治疗表达NTRK基因融合的某些类型实体瘤患者。NTRK 融合的 GC 患者也可以作为 NTRK 抑制剂治疗的候选者，但TRK抑制剂治疗GC的疗效需要进一步验证。 DKN-01 是一种靶向 DKK1 蛋白的人源化单克隆抗体，可调节 Wnt/β-catenin 信号传导，是预测晚期 GC 患者肿瘤复发和生存的关键预后因素。FDA授予DKN-01孤儿药资格，用于治疗G/GEJ癌症患者。在一项III期研究中，DKN-01正在与PD-1抗体替雷利珠单抗联合治疗局部晚期或转移性G/GEJ癌症患者（DisTinGuish研究;NCT04363801）。 AMG 199 是靶向 CD3 和 MUC17 的双特异性抗体，旨在将 CD3 T 细胞与 MUC17 阳性 G/GEJ 癌细胞结合，介导重定向肿瘤细胞裂解，并诱导 T 细胞活化和增殖。正在进行一项 I 期临床试验，以在 MUC17 阳性 G/GEJ 癌症 （NCT04117958） 患者中测试 AMG 199。 靶向 DNA 甲基化和组蛋白修饰治疗 GC 的策略主要集中在抑制 DNMT 和 HDAC。DNMT抑制剂（如5-阿扎胞苷和地西他滨）和HDAC抑制剂（如曲古抑菌素A和丙戊酸）都可以重建抑癌基因的表达，特别是那些参与程序性细胞死亡和治疗耐药性的基因。这使它们在GC治疗中通过与化疗和放疗相结合来克服耐药性的巨大潜力。在一项 I 期试验中，DNMT 抑制剂 5-阿扎胞苷被添加到胃癌的新辅助化疗中。该治疗耐受性良好，具有显着的临床和表观遗传反应。5-阿扎胞苷可能值得在更多的临床试验中进一步研究。在一项 2 期试验中，HDAC 抑制剂伏立诺他被添加到标准卡培他滨-顺铂化疗中，用于 GC 的一线治疗。客观缓解率为42%，尚可;然而，与氟嘧啶-铂双峰方案的历史数据相比，观察到更多的不良事件。由于缺乏选择性和对这些HDAC抑制剂的药理学了解不完全，副作用是主要考虑因素。在HDAC抑制剂进行临床试验之前，需要在临床前模型中进行全面测试。 图2. 胃癌靶向治疗和免疫治疗概述。描述了GC中的代表性治疗靶点以及已进入临床研究的相应靶向或免疫治疗药物。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓