CTTN

肿瘤的发生、发展和转移在宿主组织中引起广泛的动态变化，导致形成复杂的肿瘤间质，也称为肿瘤微环境(TME)。显然，细胞骨架重塑相关基因的激活和失活失去平衡是肿瘤转移的关键步骤。 肿瘤的发生、发展和转移在宿主组织中引起广泛的动态变化，导致形成复杂的肿瘤间质，也称为肿瘤微环境(TME)。显然，细胞骨架重塑相关基因的激活和失活失去平衡是肿瘤转移的关键步骤。然而，癌症的进展和转移并不完全依赖于癌细胞自主缺陷，来自TME的刺激触发或增强了这一过程，创造了一个局部微环境，使癌细胞能够获得过度的运动性，迁移到远处并形成转移的壁龛。 图片来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41419-023-05965-z 近日，来自第四军医大学的研究者们在Cell Death and Disease杂志上发表了题为“Cancer associated fibroblast derived SLIT2 drives gastric cancer cell metastasis by activating NEK9”的文章，该研究揭示了肿瘤相关成纤维细胞来源的SLIT2通过激活NEK9促进胃癌细胞转移。 肿瘤相关成纤维细胞(CAF)的分泌特性在形成有利于转移的肿瘤微环境中起着主要作用。本研究证实了由CAF产生的轴突引导蛋白Slit2通过与迂回引导受体1(Robo1)结合而促进两种胃癌细胞系(AGS和MKN45)的转移。 质谱分析表明，Robo1可以与丝氨酸/苏氨酸激酶NEK9相互作用。Slit2进一步增强了它们的相互结合活性。结构域分析表明，在AGS和MKN45细胞中，NEK9的激酶结构域在其与Robo1的胞内区(ICD)的相互作用中是关键的，它还直接磷酸化了含有28(TRIM28)和皮质蛋白(CTTN)的三聚体基序。 TRIM28是一种转录延伸因子，直接促进CTTN的激活。此外，生物信息学分析和实验验证证实了STAT3和NF-κB p1 0在转录水平上受T R I M 2 8的调控，在AGS和MKN 4 5中也观察到了STAT3和NF-κB p10 0对CTTN的转录调控。因此，CaF来源的Slit2上调CTTN的表达和磷酸化水平，从而诱导细胞骨架重组和GC细胞转移。 转移性胃癌组织中NEK9、TRIM28和CTTN的表达水平同时高于配对的非癌组织和原发癌组织。对一组GC患者的数据分析表明，NEK9、TRIM28和CTTN水平的增加与总体存活率的下降有关。 Slit2/Robo1/NEK9信号通路在胃癌中的模型 图片来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41419-023-05965-z 综上所述，本研究发现，CAF来源的Slit2通过增强Robo1和NEK9之间的相互作用而促进胃癌转移。NEK9通过靶向TRIM28和CTTn的磷酸化而发挥激酶的作用，并触发IL-6/STAT3和NF-κB通路的激活。NEK9连接了CAF和炎症信号通路的刺激，形成了一种独特的TME，用于细胞骨架重组和癌症转移。这些发现可能有助于更好地理解TME在胃癌转移中的作用。（生物谷 Bioon.com） 参考文献 Guofang Lu et al. Cancer associated fibroblast derived SLIT2 drives gastric cancer cell metastasis by activating NEK9. Cell Death Dis. 2023 Jul 13;14(7):421. doi: 10.1038/s41419-023-05965-z.

近日，Amplia Therapeutics Limited宣布其在研FAK抑制剂AMP945联合FOLFIRINOX方案对胰腺癌临床前模型有效：与单独使用FOLFIRINOX治疗的小鼠相比，AMP945联合FOLFIRINOX方案治疗的小鼠显示出更高的生存率。 AMP945是一款高选择性、口服粘着斑激酶（FAK）抑制剂，曾先后被FDA授予治疗胰腺癌和特发性肺纤维化的孤儿药资格。目前，AMP945正在进行一项1b/2a期临床试验，旨在确定在给予吉西他滨和白蛋白紫杉醇之前给药AMP94能否改善不可切除或转移性胰腺癌患者的一线治疗效果。 关于FAK FAK，即粘着斑激酶，是一类存在于细胞浆的非受体蛋白酪氨酸激酶，又是主要调节粘附信号传导和细胞迁移的衔接子蛋白，能够通过激酶依赖、非依赖两种方式促进细胞周期、粘附、转移、存活的活动。 FAK由N端的4.1-埃兹蛋白-根蛋白-膜突蛋白（FERM）结构域、位于中心的激酶结构域和C端2个富含脯氨酸的基序即富含脯氨酸基序1（PR1）和PR2及黏着斑定位区FAT结构域组成。其中位于中心的激酶结构域发挥酶催化功能。N端的FERM结构域介导FAK与整合素和生长因子受体等蛋白的直接相互作用，并通过与位于中心的激酶结构域的直接结合而阻止底物与催化结构域的结合，保护FAK免受肉瘤蛋白激酶（Src）磷酸化的激活。C端的FAT结构域包含多种蛋白-蛋白相互作用的结合位点，引导FAK到各种细胞的黏着斑复合物中。 FAK由受体酪氨酸激酶（RTK）、细胞内pH变化（H+ ）、整合素、G蛋白偶联受体（GPCR）和细胞因子受体激活，通过对ARP2/3、RHO鸟嘌呤核苷酸交换因子（RHOGEF）、talin或cortactin以及SRC或PI3K介导的信号传导的影响来增加细胞运动性。 研究发现，FAK在卵巢癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌和头颈癌等多种肿瘤类型中过表达，且与多种癌症的预后不良有关。抑制或降解FAK可抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。而且，研究者发现抑制FAK信号通路能有效逆转多种由肿瘤耐药导致失败的化疗和靶向治疗，并能够增强免疫治疗实体瘤的应答和疗效。 然而，FAK抑制剂的研发并不顺利。虽然FAK抑制剂在一些瘤种中显示出一定的抗肿瘤活性，但各家公司的研究都未观察到单药对疾病治疗有明显的改善。因此早期投身FAK抑制剂的开发的企业选择半路放弃，其中辉瑞将defactinib转让给Verastem，勃林格殷格翰（BI）将IN10018转让给应世生物。 随着对FAK靶点及其作用机理研究的深入，目前全球还有多款在研FAK抑制剂，详见下表。FAK抑制剂的开发趋向于联合用药，治疗多种肿瘤。除了化药，在研FAK抑制剂还包括FAK降解剂，如BI的BI-3663和BI-0319。 在研FAK抑制剂中包括几款多靶点激酶抑制剂，如Conteltinib和APG-2449。其中Conteltinib（CT-707）进展较快，其联合克唑替尼治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的临床试验已进入3期。 Conteltinib是一款多靶点小分子激酶抑制剂，可作用于FAK、Pyk2、ALK靶点。临床前研究显示：CT-707在胰腺癌等多种肿瘤细胞中能够有效抑制FAK蛋白的激酶活性，阻断肿瘤细胞中FAK相关信号通路的传导。在动物肿瘤模型中，CT-707联合PD-1抗体和吉西他滨能够有效地抑制胰腺癌肿瘤的生长，改善荷瘤小鼠的生存状态。目前，评价CT-707联合特瑞普利单抗注射液和吉西他滨在晚期胰 腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的1b/2期研究正在进行中。 APG-2449是亚盛医药自主研发的全新具有口服活性的小分子FAK/ALK/ROS1三联酪氨酸激酶抑制剂。临床前肿瘤模型研究表明：APG-2449可克服第一代ALK抑制剂产生的耐药性，并且在EGFR T790M突变NSCLC异种移植肿瘤模型中展示出与EGFR抑制剂（特别是奥希替尼）的协同作用。 2022年ASCO年会上公布的APG-2449治疗对二代TKI耐药的ALK/ROS1+非小细胞肺癌和恶性间皮瘤患者的首次人体1期试验数据显示：APG-2449在二代TKI耐药患者和初治患者中均观察到初步疗效，在14例二代TKI治疗耐药的ALK阳性NSCLC患者中观察到4例部分缓解（PR）；在10例初治ALK/ROS1阳性患者中客观缓解率（ORR）达到80%，疾病控制率（DCR）为100%。 defactinib是一种口服、耐受性好的强效ATP竞争性FAK抑制剂。2023年5月，Verastor 宣布评估RAF/MEK抑制剂avutometinib单用和联合defactinib治疗复发性低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)的安全性和有效性正在进行的2期注册试验RAMP 201的a部分取得积极结果：avutometinib和defactinib联合治疗导致可评估患者的客观缓解率(ORR)为45%(13/29)，肿瘤缩小率为86%(25/29)。安全性和耐受性继续保持良好，与先前报道的数据一致。值得一提的是，avutometinib/defactinib组合疗法被FDA授予突破性疗法认定，治疗所有复发的低级别浆液性卵巢癌患者（无论KRAS状态）。 IN10018是一种高效、高选择性的ATP竞争性FAK抑制剂，早期临床数据显示其具有良好的安全性和对多种肿瘤类型的有效性。最新研究发现，除了单药有效性之外，IN10018有望克服肿瘤基质纤维化屏障，提高局部免疫功能，从而提高靶向治疗、化疗以及免疫治疗等的疗效。2021年8月，IN10018被FDA授予治疗铂耐药卵巢癌的快速通道认定。2022年2月，该药被CDE纳入突破性治疗品种，联合聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）治疗铂耐药复发卵巢癌。 最新公布的IN10018治疗铂耐药卵巢癌的1b期研究结果显示：截至2022年5月31日，研究共入组50例铂耐药复发卵巢癌患者，其中42例有至少一次基线后影像学评估纳入疗效可评估人群。在42例疗效可评估患者中，有23例达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为54.8%；有14例患者达到SD，疾病控制率（DCR）为88.1%。PFS分析显示，IN10018联合PLD治疗铂耐药复发卵巢癌的中位PFS达到7.26个月。 HP530S是海创药业自主研发的具有高活性及高选择性的FAK抑制剂，通过抑制FAK调节其下游信号通路，从而达到抑制肿瘤细胞的转移、增殖和血管生成等作用。临床前毒理学数据显示HP530S安全性可控，药效学结果显示其单药对肿瘤细胞增殖及迁移具有抑制作用，且其联合治疗表现出强效的抗肿瘤作用。临床前数据证明：HP530S可抑制肿瘤转移，有望提高局部免疫功能，从而增效靶向药物、化疗药物以及免疫治疗的药效，具有和多种药物联合治疗实体瘤的潜力。2023年2月，HP530S片拟用于实体瘤的IND获得CDE受理。 总结 自2008年首款FAK抑制剂进入临床，近几年FAK抑制剂的开发似乎才逐渐走上正途，联合用药给其带来了新生。尽管进展缓慢，但多款在研产品已在临床前或临床试验中取得不错结果，有望为铂耐药卵巢癌、胰腺癌等肿瘤带来新的治疗选择。尤为值得一提的是，我国应世生物在FAK领域的坚持，给IN-10018带来了新的转机。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

未经授权，不得转载基于SW-100 结构的新型HDAC6 抑制剂的设计、合成及活性研究Design, Synthesis and Activity of Novel HDAC6 Inhibitors Based onthe Structure of SW-100韩 博1，顾 秀1,2，焦民茹1，张 浩1,3，张庆伟1*(1. 中国医药工业研究总院上海医药工业研究院有限公司，化学制药新技术中心，上海 201203；2. 上海工程技术大学化学化工学院，上海 201620；3. 复旦大学药学院，上海 200433)摘要：以已报道的组蛋白脱乙酰酶(HDAC) 6 抑制剂SW-100 为先导化合物，采用骨架跃迁策略设计新型HDAC6 抑制剂，共设计合成了Ⅰ和Ⅱ两类共8 个未见文献报道的新化合物，结构均经MS、1H NMR 确证。对HDAC6 和HDAC1 的抑制试验结果显示，化合物Ⅰ a 和Ⅱ a 对HDAC6 的抑制活性稍低于阳性对照SW-100，对HDAC6 的选择性亦弱于SW-100。分子对接显示，化合物Ⅰ a 和Ⅱ a 均可较好地与HDAC6 蛋白空腔中的关键氨基酸产生相互作用。关键词：组蛋白脱乙酰酶6 抑制剂；SW-100 ；骨架跃迁；合成；活性；分子对接组蛋白脱乙酰酶(histone deacetylase，HDACs)可催化去除组蛋白和非组蛋白上的乙酰基，与组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases，HATs) 共同调节细胞内组蛋白的乙酰化水平，进而调控基因表达。目前已知的哺乳动物HDACs 有18 个亚型，分为4 类：Ⅰ类(HDAC 1、2、3 和8)，Ⅱ类分为Ⅱ a(HDAC 4、5、7 和9) 和Ⅱ b(HDAC 6 和10)，Ⅲ类(Sirt1 ～ Sirt7)，Ⅳ类(HDAC11)[1]。HDACs抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACi) 对肿瘤细胞迁移、侵袭、转移的抑制作用和抗肿瘤血管生成作用已获证实，目前已有多个HDACi 作为抗肿瘤药物上市，但均为广谱型HDACi [2—6]，存在一定不良反应。HDAC6 在大脑、心脏、肝、肾等器官高表达，主要定位于胞浆及核周，是HDACs 的Ⅱ类家族中最独特的成员[7]。HDAC6 对组蛋白的脱乙酰化活性强，而且能够介导非组蛋白的脱乙酰化进程，还可参与细胞内的多种生理过程，包括调节胞浆蛋白如α- 微管蛋白(α-tubulin)、热休克蛋白90(heat shock protein 90，HSP90) 和皮层肌动蛋白(cortactin)的乙酰化水平[8—9]。研究证实HDAC6 的过度表达与多种疾病密切相关，如恶性肿瘤或自身免疫性疾病等[10—11]，特别是其在中枢神经系统疾病相关领域的潜在治疗应用受到了极大关注[12—13]。文章全文如下：基金项目：上海市“ 科技创新行动计划” 自然科学基金(22ZR1460300)作者简介：韩 博(1999—)，男，硕士研究生，专业方向：新化合物合成及活性研究。通信作者：张庆伟(1983—)，男，研究员，从事靶向抗肿瘤、中枢神经系统新药研究。E-mail：sipiqingwei@163.com文章详情欢迎登录《中国医药工业杂志》官网查看。近期直播推荐—END—如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001