APG-2449 is a novel, orally active, multi-targeted tyrosine kinase inhibitor, which inhibits FAK, ALK, and ROS1 with nanomolar potencies. In preclinical studies, APG-2449 demonstrated potent antiproliferative activity in various cancer cell lines as a single agent. In combination treatment, APG-2449 enhanced anti-proliferative activities of several chemotherapeutic and targeted agents. It is indicated that APG-2449 may have a broad therapeutic potential for the treatment of human cancer as a single agent and in combination with other classes of anticancer drugs. APG-2449 is intended for the treatment of patients with advanced solid tumors. Upon completion of the Phase 1 dose escalation study to establish the maximum tolerated dose (MTD), dose-limiting toxicities (DLTs), and/or recommended phase 2 dose (RP2D), several phase Ib/II studies will be implemented accordingly.

开始日期2019-05-27

申办/合作机构

Ascentage Pharma Group, Inc.

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CTR20190468 / Recruiting临床1期

APG-2449 口服治疗晚期实体瘤患者的安全性、药代动力学和药效动力学的I期临床研究

评估APG-2449在晚期实体瘤患者的安全性和耐受性，确定APG-2449在晚期实体瘤患者中最大耐受剂量（MTD）或2期推荐剂量（RP2D），同时评估APG-2449的药代动力学、药效动力学和疗效。

开始日期2019-05-27

申办/合作机构

苏州亚盛药业有限公司

100 项与 APG-2449 相关的临床结果

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100 项与 APG-2449 相关的转化医学

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100 项与 APG-2449 相关的专利（医药）

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项与 APG-2449 相关的文献（医药）

2023-08-01·Neoplasia (New York, N.Y.)

ALK inhibitors downregulate the expression of death receptor 4 in ALK-mutant lung cancer cells via facilitating Fra-1 and c-Jun degradation and subsequent AP-1 suppression.

Article

作者: Zhao, Wen ; Sun, Shi-Yong ; Yu, Danlei ; Zhai, Yifan

The successful treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring chromosomal rearrangements of anaplastic lymphoma kinase (ALK) with ALK tyrosine kinase inhibitors (ALK-TKIs) represents a promising targeted therapy. As a result, various ALK-TKIs have been rapidly developed, some of which are approved while some are being tested in clinical trials. Death receptor 4 (DR4; also called TNFRSF10A or TRAIL-R1) is a cell surface protein, which functions as a pro-apoptotic protein that transduces TRAIL death signaling to trigger apoptosis. DR4 expression is positively regulated by MEK/ERK signaling and thus can be downregulated by MEK/ERK inhibition. This study thus focused on determining the effects of AKL-TKIs on DR4 expression and the underlying mechanisms. Three tested ALK-TKIs including APG-2449, brigatinib and alectinib effectively and preferentially inhibited Akt/mTOR as well as MEK/ERK signaling and decreased cell survival in ALK-mutant (ALKm) NSCLC cells with induction of apoptosis. This was also true for DR4 downregulation, which occurred even at 2 h post treatment. These ALK-TKIs did not affect DR4 protein stability, rather decreased DR4 mRNA expression. In parallel, they promoted degradation and reduced the levels of Fra-1 and c-Jun, two critical components of AP-1, and suppressed AP-1 (Fra-1/c-Jun)-dependent transcription/expression of DR4. Hence, it appears that ALK-TKIs downregulate DR4 expression in ALKm NSCLC cells via facilitating Fra-1 and c-Jun degradation and subsequent AP-1 suppression. Our findings thus warrant further investigation of the biological significance of DR4 downregulation in ALK-targeted cancer therapy.

2022-12-01·BMC cancer

Discovery of a novel ALK/ROS1/FAK inhibitor, APG-2449, in preclinical non-small cell lung cancer and ovarian cancer models

Article

作者: Wang, Jingwen ; Zhang, Kaixiang ; Yang, Dajun ; Li, Yuanbao ; Zhai, Guoqin ; Wang, Guangfeng ; Fang, Douglas D ; Chen, Jianyong ; Tao, Ran ; Wang, Shaomeng ; Xu, Chunhua ; Min, Ping ; Zhai, Yifan ; Wang, Qixin ; Tang, Chunyang ; Xiong, Dengkun

Abstract:

Background:

Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are mainstays of cancer treatment. However, their clinical benefits are often constrained by acquired resistance. To overcome such outcomes, we have rationally engineered APG-2449 as a novel multikinase inhibitor that is highly potent against oncogenic alterations of anaplastic lymphoma kinase (ALK), ROS proto-oncogene 1 receptor tyrosine kinase (ROS1), and focal adhesion kinase (FAK). Here we present the preclinical evaluation of APG-2449, which exhibits antiproliferative activity in cells carrying ALK fusion or secondary mutations.

Methods:

KINOMEscan® and LANCE TR-FRET were used to characterize targets and selectivity of APG-2449. Water-soluble tetrazolium salt (WST-8) viability assay and xenograft tumorigenicity were employed to evaluate therapeutic efficacy of monotherapy or drug combination in preclinical models of solid tumors. Western blot, pharmacokinetic, and flow cytometry analyses, as well as RNA sequencing were used to explore pharmacokinetic–pharmacodynamic correlations and the mechanism of actions driving drug combination synergy.

Results:

In mice bearing wild-type or ALK/ROS1-mutant non-small-cell lung cancer (NSCLC), APG-2449 demonstrates potent antitumor activity, with correlations between pharmacokinetics and pharmacodynamics in vivo. Through FAK inhibition, APG-2449 sensitizes ovarian xenograft tumors to paclitaxel by reducing CD44+ and aldehyde dehydrogenase 1-positive (ALDH1+) cancer stem cell populations, including ovarian tumors insensitive to carboplatin. In epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutated NSCLC xenograft models, APG-2449 enhances EGFR TKI-induced tumor growth inhibition, while the ternary combination of APG-2449 with EGFR (osimertinib) and mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase (MEK; trametinib) inhibitors overcomes osimertinib resistance. Mechanistically, phosphorylation of ALK, ROS1, and FAK, as well as their downstream components, is effectively inhibited by APG-2449.

Conclusions:

Taken together, our studies demonstrate that APG-2449 exerts potent and durable antitumor activity in human NSCLC and ovarian tumor models when administered alone or in combination with other therapies. A phase 1 clinical trial has been initiated to evaluate the safety and preliminary efficacy of APG-2449 in patients with advanced solid tumors, including ALK+ NSCLC refractory to earlier-generation ALK inhibitors.

Trial registration:

Clinicaltrial.gov registration: NCT03917043 (date of first registration, 16/04/2019) and Chinese clinical trial registration: CTR20190468 (date of first registration, 09/04/2019).

2021-01-01·Biochemical pharmacology2区 · 医学

A multi-kinase inhibitor APG-2449 enhances the antitumor effect of ibrutinib in esophageal squamous cell carcinoma via EGFR/FAK pathway inhibition

2区 · 医学

Article

作者: Sun, Jian ; Yang, Da-Jun ; Zhou, Su-Na ; Pan, Wen-Tao ; Qiu, Miao-Zhen ; Yang, Li-Qiong ; Luo, Qiu-Yun ; Zhang, Lin

Esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) is one of the most common types of cancer in China, with poor prognosis and lack of effective targeted therapy. It has been reported that ibrutinib possesses anticancer activity in ESCC with MYC and/or ERBB2 amplification. Here we explored the synergistic antitumor effect of a novel multi-kinase inhibitor APG-2449 with ibrutinib in ESCC and clarified the mechanism of the combination effect through in vitro and in vivo experiment. We found that APG-2449 exerted antitumor effect in ESCC. APG-2449 combined with ibrutinib showed synergistic inhibition of cell viability in ESCC cell lines. APG-2449 combined with ibrutinib dramatically inhibited the proliferation and migration of ESCC cells. Furthermore, we observed that ibrutinib combined with APG-2449 could induce more cancer cells arrested in the G1/S phase and apoptosis. In terms of mechanism, ibrutinib alone could decrease the phosphorylation level of EGFR and its downstream pathway of MEK/ERK. The combination therapy of APG-2449 and ibrutinib could significantly down-regulate the phosphorylation level of MEK/ERK and AKT. In ESCC xenotransplantation models, single therapy with either ibrutinib or APG-2449 was equivalent in delaying tumor growth, while the combination therapy suppressed tumor growth more significantly. Our data strongly suggest that the combination therapy of APG-2449 and ibrutinib can provide an effective therapeutic strategy for ESCC patients, which deserved further clinical investigation.

项与 APG-2449 相关的新闻（医药）

2024-06-14

·药渡Daily

【药渡药闻报告-创新药篇】-2024年第22期/总第143期

全球药物批准/研发动态 01 全球新药批准情况根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.01-06.07）全球（不含中国）共有3个新药获批上市。其中，NDA批准1个，新适应症批准1个，新剂型批准1个。与上个统计周期相比，本次减少4个批准新药。 6月6日，Scilex宣布FDA已批准Gloperba®商业化生产的sNDA。Gloperba®是抗痛风药物秋水仙碱的唯一液体口服版本，用于预防成人痛风发作。预防的标准剂量低于0.6毫克，每天一次或两次。在接受低于0.6mg剂量治疗的患者中，150毫升瓶装的Gloperba®预计将持续30天以上，为患者提供额外的价值。2024年6月10日起，Scilex将在所有主要批发商和药店储存Gloperba®。 6月7日，FDA批准葛兰素史克的Arexvy扩大年龄适应症，这是第一种用于50-59岁高危成年人的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗。监管申请得到了III期试验的积极结果的支持（NCT05590403），评估葛兰素史克RSV疫苗在50-59岁成年人中的免疫反应和安全性，包括因某些基础疾病而患RSV-LRTD风险增加的人群。GSK还提交了监管文件，将其RSV疫苗的使用范围扩大到欧洲、日本和其他地区风险较高的50-59岁成年人，监管申请正在审查中。全球（不含中国）新药批准情况（部分） 02 全球新药申报进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.01-06.07）全球（不含中国）共有5个新药申报上市。其中，NDA申报进展4个，BLA申报进展1个。与上次统计周期相比，本次减少7个NDA/BLA申报。 6月1日，基石药业宣布CHMP推荐批准舒格利单抗联合化疗用于转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗的积极意见。舒格利单抗是最接近人体的IgG4单抗药物，有望成为全球首个在欧洲上市、不论PD-L1表达水平、且同时覆盖一线鳞状和非鳞状NSCLC的PD-L1单抗。 NDA/BLA申报根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.01-06.07）全球（不含中国）共有3个药物获监管机构特殊资格认定。其中，化学药1个，细胞疗法2个。与上次统计周期相比，本次减少8个获监管机构特殊资格认定的药物。 6月4日，Be Bio宣布FDA已授予BE-101孤儿药资格。BE-101是一种B细胞药物（BCM），正在开发用于治疗B型血友病，旨在将人类FIX基因插入原代人类B细胞中，允许表达用于治疗B型血友病的活性FIX。在降低与当前FIX替代方案相关的给药频率的同时维持治疗性FIX活性水平的潜力将解决与当前疗法相关的相当大的输注负担，并可能显着降低年化出血率和FIX使用。Be Bio预计将在2024年下半年启动一项I/II期研究BeCoMe-9，评估BE-101在重度或中度重度B型血友病患者中的疗效。 6月5日，Adicet Bio宣布，FDA已授予ADI-001快速通道资格，用于治疗复发/难治性III级或IV级狼疮性肾炎，这突显了对此慢性疾病新疗法的迫切需求。ADI-001在非霍奇金淋巴瘤中的临床数据显示CD19+ B细胞耗竭，这与自体α-β CAR T在几种自身免疫性疾病的学术临床研究中的数据相一致。特殊资格认定情况 03 全球新药研发进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.01-06.07）全球（不含中国）新药临床研发状态更新共计107条，涉及肿瘤、血液和淋巴疾病、遗传代谢病、精神疾病、神经疾病以及皮肤病等共计14个领域。其中，肿瘤临床进展更新居各领域之首，为52条：肿瘤领域涉及化学药25条，生物药23条，细胞疗法2条，疫苗2条。 6月2日，迪哲医药公布了I类新型肺癌靶向药舒沃哲®针对经治EGFR exon20ins NSCLC的首个全球多中心注册临床研究“悟空1B”最新数据，并在ASCO年会以口头报告形式首次亮相。舒沃哲®是一款针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR靶向药物，研究达到主要终点，舒沃哲®高效低毒，再现全球同类最佳潜力。同日，信达生物在ASCO年会上公布了IBI343治疗晚期胰腺导管腺癌或胆道癌的临床I期数据。截至2024年1月15日，在25例至少接受过1次基线后肿瘤评估的受试者中，7例达到部分缓解 (PR)，其中5例为PDAC患者，2例为BTC患者，ORR为28.0%，DCR为80.0%。安全性方面，80.0%受试者发生治疗相关不良事件，未发生与治疗相关的死亡事件。全球新药研发进展详情（部分） 04 全球医药交易事件本次统计周期（2024.06.01-06.07）全球（含中国）医药交易时间共计52起，涉及药物权益转让、公司并购等多起交易事件。全球医药交易时间汇总表（部分）国内药物批准/研发动态 01 国内新药批准情况根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.01-06.07）国内共有1个新药获NMPA批准上市。其中，新适应症批准1个。与上次统计周期相比，本次减少1个NMPA批准新药。 6月3日，艾尔建美学旗下保妥适®暂时性改善成人显著或非常显著的咬肌突出（肥大）适应症获NMPA批准。III期临床试验研究结果表明：保妥适®单次治疗可有效改善咬肌突出（肥大）严重程度，使下面部形态改善长达6-9个月，且在长达540天的III期临床研究中对疗效及安全性进行了充分观察。中国新药批准情况（部分） 02 国内新药临床默示许可进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.01-06.07）国内共有16个新药获临床默示许可，涉及22个受理号。其中，化学药10个，治疗用生物制品5个，预防性生物用品1个。与上个统计周期相比，本次减少5个临床默示许可获批受理号。本周国内新药临床默示许可进展（部分） 03 国内新药申报进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.01-06.07）国内共有7个新药申报上市，涉及11个受理号。其中，化药3个，治疗用生物制品4个。与上个统计周期相比，本次增加7个新药申报上市受理号。国内新药申报上市情况（部分）根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.01-06.07）国内共有27个新药申报临床，涉及51个受理号。其中，化学药14个，治疗用生物制品10个，预防用生物制品3个。与上个统计周期相比，本次减少2个临床申报受理号。国内新药临床申报情况（部分）根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.01-06.07）无国内药物获NMPA特殊资格认定。 04 国内新药研发进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.01-06.07）国内新药临床研发状态更新共计18条，涉及肿瘤、血液和淋巴疾病共计2个领域。其中，化学药6个，生物药11个，细胞疗法1个。 6月2日，亚盛医药宣布，公司已在第60届ASCO年会上，以壁报展示形式公布了公司原创1类新药、FAK/ALK/ROS1三联酪氨酸激酶抑制剂（TKI）APG-2449在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的最新数据。APG-2449在未经TKI治疗或2代ALK TKI耐药的NSCLC患者中都显示了初步疗效，对脑转移病灶亦有初步抑制作用；此外，生物标志物研究结果显示，在对2代ALK TKI耐药的NSCLC患者中，APG-2449的治疗效果与基线肿瘤组织中的pFAK表达水平和PBMC中pFAK下降程度相关。 6月7日，齐鲁制药公布其有3项临床研究结果入选ASCO大会壁报展示，研究涉及的新药包括靶向PD-L1/4-1BB的双特异性抗体QLF31907，靶向PD-1/CTLA-4的组合抗体艾帕洛利托沃瑞利单抗（艾托组合抗体），以及靶向PD-1的艾帕洛利单抗。研究领域分别涉及晚期实体瘤和淋巴瘤、鼻咽癌、以及DNA错配修复缺陷（dMMR）或高度微卫星不稳定（MSI-H）的实体瘤。国内新药研发进展情况 05 国内新药研发领域政策法规动态关于公开征求《儿童临床试验药物警戒技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知随着我国鼓励和推进儿童用药的研发创新，儿童药物临床试验逐渐增多。儿童的体格、生理及心理发育是一个动态发展的过程，药物进入体内后的吸收、分布、代谢和排泄，以及对药物的反应与成人之间可能存在显著差异，从而决定了儿童受试者在临床试验中可能面临不同于成人的其他安全风险。为更好地保护儿童受试者，指导科学、规范、可推广的儿童临床试验的药物警戒工作模式，药品审评中心起草了《儿童临床试验药物警戒技术指导原则（征求意见稿）》。 06 国内新药研发领域热点新闻金斯瑞没那么脆弱距离金斯瑞遭遇精准狙击已经过去了几天时间，虽然其股价仍未恢复元气，市场在担忧的情绪中仍是一片看空之声。但这类事情早有先例，华为的事迹相信都耳熟能详，包括近期被针对的“药明系”，都清楚地阐明一个道理：只要打不死，终将更强大。精准狙击 5月底，美国众议院中国委员会官网显示，该委员会两名成员致函美国联邦调查局（FBI）局长和美国国家情报总监。信中写道：金斯瑞为美国政府实体和企业提供定制基因合成的生产等服务，人们担忧美国公司的知识产权或面临潜在风险，以及金斯瑞与美国政企合作或有助于提高中国的生物技术能力。更多资讯，请阅读原文冷静过后，要如何看待艾力斯的未来最近一个多月来的艾力斯可谓是经历了大起大落。先是在4月26日公布了2023年年报以及2024年一季报，跨越式的业绩增长迅速吸引了资本市场的目光，当日股价实现“20cm”涨停，此后三日连续创下历史新高，四日时间股价从46.84元/股最高涨至68.47元/股。然而，随着热度消散，艾力斯的股价也重回理性，从巅峰一路阴跌至56元/股左右，最近几日才趋于稳定。冷静过后，重新回看艾力斯，仅凭一款产品能否担得起260多亿的市值，下一步又将怎么走？更多资讯，请阅读原文 98款在研产品，中药、生物药、化学药，天士力可以“全都要”吗？一直以来，中药企业都被认为是重营销轻研发。2023年，A股73家中药上市企业研发费用合计102.1亿元，平均研发费用率仅为4.8%；同期销售费用合计873.7亿元，是研发费用的8倍多。然而，作为中药企业龙头，天士力近年来一直走在中药创新的前列。年研发费用从2021年的5.8亿元增长至2023年的9.2亿元，研发费用率10.57%，远超中药行业平均水平。高额研发投入，让天士力拥有了98款在研产品，中药、生物药、化学药“三管齐下”，产品涵盖心脑血管、消化代谢、肿瘤三大疾病领域。广撒网之下，天士力真的可以“全都要”吗？更多资讯，请阅读原文当Viking达到IIb期主要、次要终点，NASH将迎新药？ 6月4日，Viking Therapeutics公布了其口服的新型肝脏选择性甲状腺受体β亚型（TRβ）激动剂VK2809的IIb期VOYAGE研究的52周组织学数据的阳性结果。 VK2809 VK2809是一种口服的TRβ激动剂，对肝组织和β受体亚型具有选择性，在一系列脂质疾病中表现出良好的治疗潜力。 TRβ是在肝细胞中高度表达的甲状腺激素受体，被激活后可以促进甲状腺激素生成，同时……更多资讯，请阅读原文全球唯二P53 Y220C激活剂，加科思即将启动中国临床研究根据CDE，日前加科思的JAB-30355片已经获得临床试验默认许可。这是一种口服生物可利用的小分子激活剂，用于治疗携带TP53 Y220C突变的晚期实体瘤。作为一种关键的肿瘤抑制因子，P53精确地调控细胞活动，包括细胞周期停滞、细胞凋亡、衰老和DNA修复。与此同时，P53还是人类癌症中最常见的单一变异基因，约50%的侵袭性肿瘤都存在TP53基因突变。其中，TP53 Y220C是一种热点（hot-spot）功能丧失突变，发生在1%的实体肿瘤中。更多资讯，请阅读原文当BMS“不得不”暂停核药的III期研究患者招募放射性药物正在成为肿瘤学领域的热门议题，然而供应问题却成为困扰该领域研究开展的关键性问题。根据Fierce报道，BMS的子公司RazyeBio确认，因同位素锕短缺，已暂停ACTION-1第3阶段研究中的新患者招募。先前，BMS以约250%溢价、总计41亿美元收购核药公司RayzeBio，以获得RYZ101。 RYZ101 RYZ101是一种首创、高效α发射放射性药物，用于治疗生长抑素受体（SSTR）2+实体肿瘤……更多资讯，请阅读原文咨询、合作请联系作者小D有话说为方便读者阅读及保存，我们将周报原文整理成了PDF版本，如需获取全文，可点击最上方蓝字，在药渡Daily公众号后台回复“0614创新药周报”，即可下载。

上市批准孤儿药临床3期疫苗申请上市

2024-06-05

·美通社

【直击ASCO 2024】奥雷巴替尼在SDH缺陷型GIST患者中临床获益率达92.3%，口头报告最新进展

中国苏州和美国马里兰州罗克维尔市 2024年6月5日 /美通社/ -- 致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关疾病等治疗领域开发创新药物的领先的生物医药企业——亚盛医药（6855.HK）今日宣布，公司已在第60届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，口头报告了第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥雷巴替尼（HQP1351，商品名：耐立克 ® ）在TKI耐药的琥珀酸脱氢酶（SDH-）缺陷型胃肠道间质瘤（GIST）患者中的最新数据，这是奥雷巴替尼的该项临床进展连续第三年入选ASCO年会展示。一年一度的ASCO年会是全球肿瘤领域最重要的、最为权威的学术交流盛会，将展示当前国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术。今年是亚盛医药连续第七年亮相ASCO年会，作为日益活跃在国际学术舞台上的"中国声音"，此次公司共有3个原研品种的4项研究入选，其中1项获口头报告。此次口头报告的奥雷巴替尼治疗SDH缺陷型GIST患者的最新数据再次表明奥雷巴替尼在该治疗领域疗效显著且安全性良好。本项I期临床研究共计入组了26例SDH缺陷型GIST患者。6例患者获部分缓解（PR），另有18例患者疾病稳定（SD）且持续时间超过4个周期，临床获益率（CBR）达92.3%（24/26），中位无进展生存期（PFS）为 25.7个月。奥雷巴替尼是亚盛医药原创1类新药，为口服第三代TKI，是中国首个上市的第三代BCR-ABL抑制剂，目前已有两项适应症获批，分别为治疗任何TKI耐药、并伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（-CP）和加速期（-AP）的成年患者；和治疗对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的CML-CP成年患者。奥雷巴替尼在中国的商业化推广由亚盛医药和信达生物共同负责。除了在血液肿瘤领域的临床开发与应用，奥雷巴替尼在GIST领域的临床探索也在同步进行。目前，该品种已获国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）纳入"突破性治疗品种"，用于治疗既往经过一线治疗的SDH缺陷型GIST患者。该项临床研究的报告人、中山大学肿瘤防治中心邱海波教授表示："SDH缺陷型是目前GIST治疗领域的一个 ‘黑箱'，亟待新的治疗手段。奥雷巴替尼在该适应症领域的疗效非常不错，中位PFS达到25.7个月。同时，安全性和耐受性良好。接下来，我们将进一步验证该药物的疗效和安全性。" 亚盛医药首席医学官翟一帆博士表示："在前两年报告的数据基础上，此次口头报告的临床数据再次证明奥雷巴替尼在SDH缺陷型GIST患者中良好的疗效和安全性特征，意味着该品种有望为又一个存在未满足临床需求的领域带来治疗突破，这令我们无比振奋。未来，公司将进一步加快临床开发，始终践行‘解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求'这一使命，积极推动安全有效的药物尽快上市，让更多患者早日获益。" 在此次ASCO年会上展示的该临床研究核心要点如下： Updated efficacy results of olverembatinib (HQP1351) in patients with tyrosine kinase inhibitor (TKI)-resistant succinate dehydrogenase (SDH)-deficient gastrointestinal stromal tumor (GIST) 奥雷巴替尼（ HQP1351 ）治疗酪氨酸激酶抑制剂（ TKI ）耐药的琥珀酸脱氢酶缺陷型（ SDH- ）胃肠道间质瘤（ GIST ）患者的最新疗效数据摘要编号： 11502 分会场标题：肉瘤（Sarcoma）报告时间： 2024年6月3日星期一15:00 – 18:00 （美国中部时间） 2024年6月4日星期二凌晨4:00 – 上午7:00（北京时间）第一作者：邱海波教授，中山大学肿瘤防治中心核心要点：研究背景：SDH缺陷型是GIST野生型GIST的一种类型，其约占GIST的 10%。在美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中，对于该疾病没有首选的治疗方案，该领域存在迫切的、尚未被满足的临床需求。奥雷巴替尼（Olverembatinib）已在中国获批用于治疗慢性髓细胞白血病患者，并在SDH缺陷型GIST患者中显示出良好的临床疗效。本次会议报告奥雷巴替尼治疗SDH缺陷型GIST的最新疗效数据。研究介绍：本研究旨在评估奥雷巴替尼在TKI耐药的SDH缺陷GIST和其他实体瘤患者中的安全性和有效性（根据RECIST v1.1）。奥雷巴替尼隔日一次（QOD）口服，28天为一个治疗周期。入组患者和研究方法：截至2023年12月27日，26例SDH缺陷型GIST患者（经IHC确诊）接受了≥1剂奥雷巴替尼治疗（中位年龄30岁，范围[13-56]），其中25例患者既往接受过1至4种TKIs治疗（50.0% [13/26] 的患者接受3种及以上）。奥雷巴替尼的给药剂量为30至50毫克 QOD（30毫克，[n=6]；40毫克，[n=14]；50毫克，n=6）。疗效数据：26例SDH缺陷型GIST患者的中位治疗时间为 15.6个月（范围，1.8-42.3），其中6例患者获部分缓解（PR）；另有18例患者疾病稳定（SD）且持续时间超过4个周期，临床获益率（CBR，CR + PR + SD > 4 个周期）达92.3%（24/26）。奥雷巴替尼的最长的治疗持续时间达40个月，中位PFS为 25.7 个月（范围，12.9-NR）。安全性数据：不良反应情况与之前报道的相同（Qiu H等，J Clin Oncol 41:11540），治疗期间未发现新的安全性问题。结论：奥雷巴替尼的耐受性良好，其在SDH缺陷GIST患者中的CBR超90%，且显著延长预计的中位PFS，这表明该疗法对此类患者具有潜在获益，并为这种罕见亚型GIST的未来研究提供了基准。附：亚盛医药在本届ASCO年会展示的包括APG-2575在内3个品种的多项最新临床试验进展包括：品种摘要标题编号形式奥雷巴替尼 (HQP1351) Olverembatinib Updated efficacy results of olverembatinib (HQP1351) in patients with tyrosine kinase inhibitor (TKI)-resistant succinate dehydrogenase (SDH)-deficient gastrointestinal stromal tumor (GIST) and paraganglioma. 奥雷巴替尼（ HQP1351 ）治疗酪氨酸激酶抑制剂（ TKI ）耐药的琥珀酸脱氢酶缺陷型（ SDH- ）胃肠道间质瘤（ GIST ）和副神经节瘤患者的最新疗效数据 #11502 口头报告 APG-2575 （ Lisaftoclax ） Safety and efficacy of lisaftoclax, a novel BCL-2 inhibitor, in combination with azacitidine in patients with treatment-naïve or relapsed or refractory acute myeloid leukemia. 新型 Bcl-2 抑制剂 APG-2575 （ Lisaftoclax ）联合阿扎胞苷治疗初治或复发 / 难治急性髓性白血病患者的有效性和安全性 #6541 壁报展示 Updated efficacy and safety results of BCL-2 inhibitor lisaftoclax (APG-2575) alone or combined with ibrutinib or rituximab in patients (pts) with Waldenström macroglobulinemia (WM). Bcl-2 抑制剂 APG-2575 （ Lisaftoclax ）单药或与伊布替尼或利妥昔单抗联合治疗华氏巨球蛋白血症（ WM ）患者的最新疗效和安全性数据 #7078 壁报展示 APG-2449 Updated study results of novel FAK/ALK/ROS1 inhibitor APG-2449 in patients (pts) with non-small-cell lung cancer (NSCLC) resistant to second-generation ALK inhibitors. 新型 FAK/ALK/ROS1 抑制剂 APG-2449 治疗对二代 ALK 抑制剂耐药的非小细胞肺癌（ NSCLC ）患者的最新数据 #3124 壁报展示关于亚盛医药亚盛医药是一家立足中国、面向全球的生物医药企业，致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物。2019年10月28日，亚盛医药在香港联交所主板挂牌上市，股票代码：6855.HK。亚盛医药拥有自主构建的蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计平台，处于细胞凋亡通路新药研发的全球前沿。公司已建立拥有9个已进入临床开发阶段的1类小分子新药产品管线，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等细胞凋亡通路关键蛋白的抑制剂；新一代针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等，为全球唯一在细胞凋亡通路关键蛋白领域均有临床开发品种的创新公司。目前公司正在中国、美国、澳大利亚及欧洲开展40多项临床试验，其中5项为全球注册III期临床研究。用于治疗慢性髓细胞白血病的核心品种奥雷巴替尼（商品名：耐立克 ® ）曾获中国国家药品监督管理局新药审评中心（CDE）纳入优先审评和突破性治疗品种，并已在中国获批，是公司的首个上市品种。目前，耐立克 ® 已被成功纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》。该品种还获得了美国FDA快速通道资格、孤儿药资格认定、以及欧盟孤儿药资格认定。截至目前，公司共有4个在研新药获得16项FDA和1项欧盟孤儿药资格认定，2项FDA快速通道资格以及2项FDA儿童罕见病资格认证。公司先后承担多项国家科技重大专项，其中"重大新药创制"专项5项，包括1项"企业创新药物孵化基地"及4项"创新药物研发"，另外承担"重大传染病防治"专项1项。凭借强大的研发能力，亚盛医药已在全球范围内进行知识产权布局，并与UNITY、MD Anderson、梅奥医学中心和Dana-Farber癌症研究所、默沙东、阿斯利康、辉瑞等领先的生物技术及医药公司、学术机构达成全球合作关系。公司已建立一支具有丰富的原创新药研发与临床开发经验的国际化人才团队，同时，公司正在高标准打造后期的商业化生产及市场营销团队。亚盛医药将不断提高研发能力，加速推进公司产品管线的临床开发进度，真正践行"解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求"的使命，以造福更多患者。亚盛医药前瞻性声明本文所作出的前瞻性陈述仅与本文作出该陈述当日的事件或资料有关。除法律规定外，于作出前瞻性陈述当日之后，无论是否出现新资料、未来事件或其他情况，我们并无责任更新或公开修改任何前瞻性陈述及预料之外的事件。请细阅本文，并理解我们的实际未来业绩或表现可能与预期有重大差异。本文内所有陈述乃本文章刊发日期作出，可能因未来发展而出现变动。

ASCO会议临床1期临床结果突破性疗法申请上市

2024-06-05

·美通社

【直击ASCO 2024】Bcl-2抑制剂APG-2575治疗WM患者数据再亮相，疗效和安全性数据积极

中国苏州和美国马里兰州罗克维尔市 2024年6月5日 /美通社/ -- 致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关疾病等治疗领域开发创新药物的领先的生物医药企业——亚盛医药（6855.HK）今日宣布，公司已在第60届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，以壁报展示形式公布了Bcl-2抑制剂APG-2575单药或联合治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的全球多中心Ib/II期研究最新数据。这是公司细胞凋亡管线重点品种APG-2575连续第二年在ASCO年会上展示该项临床研究的进展。一年一度的ASCO年会是全球肿瘤领域最重要的、最为权威的学术交流盛会，将展示当前国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术。今年是亚盛医药连续第七年亮相ASCO年会，作为日益活跃在国际学术舞台上的"中国声音"，此次公司共有3个原研品种的4项研究入选，其中1项获口头报告。此次展示的APG-2575治疗WM患者的临床研究数据再次验证了其在单药治疗和联合疗法中良好的安全性和有效性。数据显示：APG-2575联合伊布替尼在初治的WM患者中的客观缓解率（ORR）高达90.9%，治疗反应不受CXCR4基因突变的影响，且不良反应（AE）可控，肿瘤溶解综合征（TLS）风险低；且与伊布替尼无潜在的药物-药物相互作用（DDI）风险。该项临床研究的主要研究者、梅奥医学中心（Mayo Clinic）的Sikander Ailawadhi博士表示：表示："APG-2575是一款新型 Bcl-2 选择性抑制剂，通过抑制Bcl-2 蛋白恢复肿瘤细胞程序性死亡机制（细胞凋亡），从而诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗肿瘤的目的。在该项Ib/II期全球临床研究中，无论是APG-2575单药，或与伊布替尼或利妥昔单抗联合在初治或复发/难治（R/R）WM患者中有效性皆良好，且未观察到CXCR4突变对疗效的负面影响。同时安全性可控，每日剂量递增给药方式下TLS风险极低。我们期待看到更多的数据进展。" 亚盛医药首席医学官翟一帆博士表示：" APG-2575是中国首个、全球第二个看到明确疗效、并进入关键注册临床阶段的Bcl-2抑制剂。此次在ASCO年会上展示的APG-2575治疗WM患者的临床进展再次验证该品种在血液肿瘤领域强劲的单药和联合治疗潜力。我们将积极推进该品种的临床开发，加速推向市场，期待早日惠及全球患者。" 在此次ASCO年会上展示的该临床研究核心要点如下： Updated efficacy and safety results of BCL-2 inhibitor lisaftoclax (APG-2575) alone or combined with ibrutinib or rituximab in patients (pts) with Waldenström macroglobulinemia (WM) Bcl-2 抑制剂 APG-2575 （ Lisaftoclax ）单药或与伊布替尼或利妥昔单抗联合治疗华氏巨球蛋白血症（ WM ）患者的最新疗效和安全性数据摘要编号： 7078 展示形式：壁报展示分会场标题：血液肿瘤——淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病（Hematologic Malignancies—Lymphoma and Chronic Lymphocytic Leukemia）报告时间： 2024年6月3日星期一9:00 – 12:00（美国中部时间） 2024年6月3日星期一22:00 – 次日凌晨1:00（北京时间）第一作者： Masa Lasica博士, 圣文森特医院（St. Vincent's Hospital）核心要点：研究背景：APG-2575是新型、高选择性、强效Bcl-2抑制剂。在依布替尼耐药性WM异种移植/临床前模型中， APG-2575与伊布替尼联用有协同抗肿瘤活性。研究介绍：这是一项开放标签、全球多中心的Ib/II期研究，旨在评估APG-2575单药或与其他治疗药物如伊布替尼/利妥昔单抗联用在WM患者中的安全性、耐受性、疗效和药代动力学（PK）。入组患者和研究方法：在本研究中，入组的WM患者被分为3组，A组：APG-2575单药治疗既往接受过布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）治疗后耐药或不耐受的WM患者；B组：APG-2575联合伊布替尼用于治疗初治WM患者；C组：APG-2575联合利妥昔单抗用于复发/难治且既往未接受过BTKi治疗的WM患者。 APG-2575口服，每天一次，28天为一个周期。起始目标剂量为400mg，后续逐渐递增到1200 mg。截至2024年1月25日，共入组46例患者（A组[n=14]，最高剂量1000 mg；B组[n=24]，最高剂量1200 mg；C组[n=8]，最高剂量800 mg）疗效数据：患者的中位治疗时间为A组11个月（1-28)，B组23.5个月（1-34)，C组11.5个月（5-33)。 ORR（PR, VGFR, CR）分别为: 41.7%（A组)，90.9%（B组)和37.5%（C组)。在A组中，野生型CXCR4患者（n = 7)对APG-2575的总体应答优于突变型CXCR4患者（n = 3)。在B组和C组中，有或无CXCR4突变的患者之间未观察到显著差异。安全性数据： B组在1200 mg剂量下，报告了1例剂量限制毒性（DLT，3级临床TLS），原因是既存肾功能不全；在1000 mg剂量下，B组因脱水和积极的对症治疗而发生1例3级实验室TLS，暂停给药1天后电解质异常消退，无复发。与APG-2575有关的≥3级AEs包括中性粒细胞减少症（15.2%）、血小板减少症（4.3%）、淋巴细胞减少症（4.3%）、TLS（4.3%）、贫血（2.2%）、体重减轻（2.2%）和脓毒性休克（2.2%，在出现中性粒细胞减少情况下发生）。未观察到室性心律失常。仅1例患者由于中性粒细胞减少症需降低剂量。尚未达到最大耐受剂量（MTD）。 APG-2575联合伊布替尼的PK暴露量与APG-2575或伊布替尼单药相当，表明无潜在的DDI。结论：APG-2575单药以及与伊布替尼或利妥昔单抗联合用药的耐受性良好，并且在初治或BTKi治疗失败的WM患者中呈现显著疗效。附：亚盛医药在本届ASCO年会展示的包括APG-2575在内3个品种的多项最新临床试验进展包括：品种摘要标题编号形式奥雷巴替尼 (HQP1351) Olverembatinib Updated efficacy results of olverembatinib (HQP1351) in patients with tyrosine kinase inhibitor (TKI)-resistant succinate dehydrogenase (SDH)-deficient gastrointestinal stromal tumor (GIST) and paraganglioma. 奥雷巴替尼（ HQP1351 ）治疗酪氨酸激酶抑制剂（ TKI ）耐药的琥珀酸脱氢酶缺陷型（ SDH- ）胃肠道间质瘤（ GIST ）和副神经节瘤患者的最新疗效数据 #11502 口头报告 APG-2575 （ Lisaftoclax ） Safety and efficacy of lisaftoclax, a novel BCL-2 inhibitor, in combination with azacitidine in patients with treatment-naïve or relapsed or refractory acute myeloid leukemia. 新型 Bcl-2 抑制剂 APG-2575 （ Lisaftoclax ）联合阿扎胞苷治疗初治或复发 / 难治急性髓性白血病患者的有效性和安全性 #6541 壁报展示 Updated efficacy and safety results of BCL-2 inhibitor lisaftoclax (APG-2575) alone or combined with ibrutinib or rituximab in patients (pts) with Waldenström macroglobulinemia (WM). Bcl-2 抑制剂 APG-2575 （ Lisaftoclax ）单药或与伊布替尼或利妥昔单抗联合治疗华氏巨球蛋白血症（ WM ）患者的最新疗效和安全性数据 #7078 壁报展示 APG-2449 Updated study results of novel FAK/ALK/ROS1 inhibitor APG-2449 in patients (pts) with non-small-cell lung cancer (NSCLC) resistant to second-generation ALK inhibitors. 新型 FAK/ALK/ROS1 抑制剂 APG-2449 治疗对二代 ALK 抑制剂耐药的非小细胞肺癌（ NSCLC ）患者的最新数据 #3124 壁报展示关于亚盛医药亚盛医药是一家立足中国、面向全球的生物医药企业，致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物。2019年10月28日，亚盛医药在香港联交所主板挂牌上市，股票代码：6855.HK。亚盛医药拥有自主构建的蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计平台，处于细胞凋亡通路新药研发的全球前沿。公司已建立拥有9个已进入临床开发阶段的1类小分子新药产品管线，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等细胞凋亡通路关键蛋白的抑制剂；新一代针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等，为全球唯一在细胞凋亡通路关键蛋白领域均有临床开发品种的创新公司。目前公司正在中国、美国、澳大利亚及欧洲开展40多项临床试验，其中5项为全球注册III期临床研究。用于治疗慢性髓细胞白血病的核心品种奥雷巴替尼（商品名：耐立克 ® ）曾获中国国家药品监督管理局新药审评中心（CDE）纳入优先审评和突破性治疗品种，并已在中国获批，是公司的首个上市品种。目前，耐立克 ® 已被成功纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》。该品种还获得了美国FDA快速通道资格、孤儿药资格认定、以及欧盟孤儿药资格认定。截至目前，公司共有4个在研新药获得16项FDA和1项欧盟孤儿药资格认定，2项FDA快速通道资格以及2项FDA儿童罕见病资格认证。公司先后承担多项国家科技重大专项，其中"重大新药创制"专项5项，包括1项"企业创新药物孵化基地"及4项"创新药物研发"，另外承担"重大传染病防治"专项1项。凭借强大的研发能力，亚盛医药已在全球范围内进行知识产权布局，并与UNITY、MD Anderson、梅奥医学中心和Dana-Farber癌症研究所、默沙东、阿斯利康、辉瑞等领先的生物技术及医药公司、学术机构达成全球合作关系。公司已建立一支具有丰富的原创新药研发与临床开发经验的国际化人才团队，同时，公司正在高标准打造后期的商业化生产及市场营销团队。亚盛医药将不断提高研发能力，加速推进公司产品管线的临床开发进度，真正践行"解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求"的使命，以造福更多患者。亚盛医药前瞻性声明本文所作出的前瞻性陈述仅与本文作出该陈述当日的事件或资料有关。除法律规定外，于作出前瞻性陈述当日之后，无论是否出现新资料、未来事件或其他情况，我们并无责任更新或公开修改任何前瞻性陈述及预料之外的事件。请细阅本文，并理解我们的实际未来业绩或表现可能与预期有重大差异。本文内所有陈述乃本文章刊发日期作出，可能因未来发展而出现变动。

ASCO会议临床1期临床结果

100 项与 APG-2449 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期恶性实体瘤	临床1期	中国	Ascentage Pharma Group, Inc.	2019-05-27
晚期恶性实体瘤	临床1期	中国	苏州亚盛药业有限公司	2019-05-27
食管癌	临床1期	中国	Ascentage Pharma Group, Inc.	2019-05-27
恶性胸膜间皮瘤	临床1期	中国	Ascentage Pharma Group, Inc.	2019-05-27
非小细胞肺癌	临床1期	中国	Ascentage Pharma Group, Inc.	2019-05-27
卵巢癌	临床1期	中国	Ascentage Pharma Group, Inc.	2019-05-27

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03917043 (APG2449XC101, ASCO2024) 人工标引	临床2期	ALK阳性非小细胞肺癌 ALK Positive	58	APG-2449 (resistant to 2G ALK TKIs)	衊繭壓鹹壓鑰鏇蓋獵積(鹽夢簾鏇憲壓鏇淵壓鹹) = 網糧鹽選餘鑰醖範廠膚繭鹹廠夢糧鹽顧構簾壓 (齋鑰積壓鏇壓顧範範鏇 ) 更多	积极	2024-05-24
				APG-2449 (ALK or ROS1 TKI naïve)	衊繭壓鹹壓鑰鏇蓋獵積(鹽夢簾鏇憲壓鏇淵壓鹹) = 蓋觸築糧糧顧齋鏇獵壓繭鹹廠夢糧鹽顧構簾壓 (齋鑰積壓鏇壓顧範範鏇 ) 更多
NCT03917043 (APG2449XC101, ASCO2023) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌	130	APG-2449 (pts resistant to second-generation ALK inhibitors)	鏇蓋獵構鹽蓋獵廠選窪(築餘鹹製壓壓願淵齋淵) = 積築繭醖鹹蓋觸鏇範構構顧網簾壓糧繭齋鬱遞 (願襯糧製選艱醖壓窪鏇 )	积极	2023-05-26
				APG-2449 (ALK+ treatment naïve)	窪糧繭醖鬱憲糧醖艱糧(憲願製餘鏇鏇膚積鹽築) = 繭製選餘選願獵窪獵膚鑰窪製鬱製顧襯衊糧製 (觸糧糧鬱淵艱鬱願艱繭 ) 更多