乙肝,这个扎眼的词语,多少人看到这两个字后会紧皱眉头,它给数以亿计的人带去了无法抹去的悲伤。目前,全球约有3亿多人患有乙肝,尽管乙肝是可以预防和治疗的,每年全球仍有一百万人死于乙肝。中国目前有全球最大的乙肝患者群体,乙型肝炎病毒携带者约9300万人;其中慢性乙肝患者约2000万人。 乙肝,全称是乙型病毒性肝炎,是由乙型肝炎病毒感染引起的传染性疾病。病毒性肝炎除了乙肝之外,常见的还有丙肝。丙肝目前已经可以治愈,2013年吉利德抗丙肝神药索非布韦(sofosbuvir)问世,丙肝已被人类攻克,2020年的诺贝尔生理学或医学奖也授予了对攻克丙肝起到关键作用的三位科学家。病毒性肝炎里就剩下乙肝这个“老大难”,依然带给人们极大的困扰。 既然丙肝已经可以被治愈,为何乙肝就不行呢?简单来说,乙肝病毒在感染肝细胞后,会进入到肝细胞核中,而肝细胞核外面有一层坚韧的核膜,这层核膜很难通过,因而无法杀灭进入肝细胞的乙肝病毒,而丙肝病毒不会进入到细胞核中,因此乙肝病毒的清除难度要远远大于丙肝病毒,乙肝也就比丙肝难攻克的多。
目前乙肝完全治愈(Complete sterilizing cure或Absolute cure):是指患者在治疗后HBsAg检测不到,HBV DNA清除,包括cccDNA及整合DNA的清除。乙肝功能性治愈(Functional cure):是指有限疗程停药后HBsAg消失,伴或不伴HBsAg血清学转换,血清中HBV DNA检测不到。
根据药融云数据(www.pharnexcloud.com),目前全球抗乙肝药物共计768项,去除研究终止/暂停以及无后续进展报道的,处于药物发现阶段的41项,临床前阶段的104项,临床研究阶段(包括临床1、2、3期)共计89项,提交新药上市申请的8项,已上市的181项。尽管乙肝还不能被治愈,但是很高兴看到已经有许多已上市的乙肝治疗药物,同时还有乙肝疫苗,乙肝目前是可以被预防以及治疗的。
目前的乙肝治疗药物主要分为以下几大类:干扰素、核苷类似物、直接抗病毒药物、免疫类药物和其他抗乙肝药物。
干扰素具有广谱抗病毒的作用。干扰素进入人体后,可以激活细胞合成三种抗病毒蛋白:(1)2’-5’寡腺苷酸合成酶,可以激活细胞内核酸酶,使得病毒mRNA降解。(2)2’-5’磷酸二酯酶,可以除去运载核糖核酸的末端,从而抑制蛋白质转译的过程。(3)蛋白激酶,可以使得蛋白转译的起始因子a亚单位磷酸化,从而抑制蛋白质的合成。目前上市的干扰素药物主要两种干扰素α2b和聚乙二醇干扰素α2a。然而干扰素的副作用较大,第一个是肝肾功能的影响,在打针的过程中,它可能会导致肝功能异常和肾功能的轻度异常;第二个它可能会导致骨髓抑制或者血象异常如白细胞减少,并且价格昂贵,所以并不是很理想。 核苷类似物抗乙肝的机理是干扰乙肝病毒的核苷酸代谢,直接抑制病毒复制。目前我国上市的核苷类似物抗乙肝药物有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、TDF(富马酸替诺福韦二吡呋酯)、TAF(富马酸丙酚替诺福韦)。相信这些名字大家都不陌生,尤其是恩替卡韦,因为正大天晴集采大幅降价的缘故,很多医药圈外的人也知道这款药的名字。 直接抗病毒药物又可以分为6类:RNA疗法、病毒进入抑制剂、核衣壳蛋白抑制剂、乙肝病毒表面抗原抑制剂(HBsAg抑制剂)、反义核酸药物、基因编辑药物。
RNA干扰药物由siRNA(silencing RNA)组成,通过干扰RNA来减少所有HBV的转录,即关闭所有的HBV基因产物的生产。在此领域中,Vir Biotech公司的VIR-2218正在多国开展2期临床,值得一提的是,在我国开展的2期临床是由腾盛博药合作引入,临床登记号为CTR20201150,首次公示信息日期是2020年6月28日,组长单位是首都医科大学附属北京友谊医院。腾盛博药官网显示,已完成BRII-835(VIR-2218)2期临床试验的招募工作,中期数据预计将于2021年第二季度公布。 病毒进入抑制剂,顾名思义,原理就是就是阻止乙肝病毒进入肝细胞,基于这一原理的研发药物还比较少,目前处于临床阶段的有两款,一款是来自德国MYR GmbH公司的Hepcludex,这款药物值得关注。Hepcludex丁肝适应症已于2020年7月在欧洲有条件地获得批准,预计在2021年下半年在美国提交加速批准,乙肝适应症正处于临床2期阶段。为了拿下这款药,2020年12月10日,吉利德以11.5亿欧元的现金的价格收购了MYRGmbH公司,足以看出这款药后续强大的潜力。该药化合物专利为WO2012107577,专利申请日为2012年2月10日。 基因编辑相信大家都不陌生,今年的诺贝尔化学奖就颁给了基因编辑技术CRISPR/Cas9的开发者。目前,利用基因编辑系统清除乙肝病毒cccDNA及基因组插入DNA已经在一些细胞模型及实验动物模型上得到了概念验证。其中,CRISPR相对来说是其中较为廉价、使用起来更为方便的工具。这一领域还有较长的路要走,尚处于临床前阶段。
免疫类抗乙肝药物目前在研的有治疗性疫苗、先天免疫系统激活药物,单克隆抗体、检查点抑制剂以及其他免疫途径。
治疗性疫苗和先天免疫系统激活药物都是为了激活人体的免疫系统,单克隆抗体可中和或结合HBV蛋白以减少感染,检查点抑制剂可以刺激T细胞识别HBV感染的细胞。 除了上述介绍外,还有一些其他抗乙肝药物,它们的作用机制各不相同。
法国Enyo Pharma公司的FXR激动剂EYP001正处于临床2期。来自我国亚盛医药的细胞凋亡诱导剂APG-1387目前正在全球范围内开展临床试验,所涉及的适应症不仅有乙肝,还有晚期实体瘤、血液瘤。其他还有Regulus的MicroRNA HBV,EnochianBio的基因修饰细胞疗法ENOB-HB-01,GemVax& KAEL的GV1001,FinchTherapeutics的口服微生物制剂CP101,都处于临床前研究阶段。 值得期待的是,随着新技术、新靶点、新疗法、新长效剂型的产生,越来越多的新分子、新化合物进入到临床阶段并取得了不错的临床效果。相信未来,能够治愈乙肝的药物就会出现,乙肝这个难题也终将被攻克。
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蔡梦芝, 秦刚. 抗HBV药物研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(10): 2302-2307.;
Robin E, Patrice A, Elise R, et al. Safety and antiviral effect of the farnesoid X receptor agonist EYP001 in chronic hepatitis B patients: a randomised placebo-controlled phase 1b study. AASLD Abstracts 709. 【关于药融圈】药融圈围绕我国生物医药产业链,针对生物医药大数据、技术和资本投资、药融园(产业园)等开展系列系统性工作,促进我国生物医药产业健康发展,完善产业链,共同面对全球合作和竞争。