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▎药明康德内容团队编辑 肝癌是世界范围内第六大癌症和第三大死因。据预测，2040年，全球将新增140万肝脏确诊病例，130万肝癌相关死亡病例。肝细胞癌占所有肝癌类型的80%，因此需要针对肝细胞癌采取切实可行的预防干预策略。 近日，Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology发表预防肝细胞癌的最新进展和新兴治疗策略，包括疫苗、抗病毒药物、降糖药、降脂药、抗炎药等在降低肝细胞癌方面的临床证据，以期为临床实践提供参考。 截图来源：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 抗乙肝病毒和丙肝病毒感染的疫苗和药物 乙肝病毒感染与肝细胞癌风险升高有关，特别是初治、老年男性、HBV DNA水平高、核心启动子突变、肝硬化或代谢综合患者。核苷（酸）类似物，如恩替卡韦、替诺福韦等，可强效抑制病毒复制，在降低HBV DNA负荷方面疗效显著。临床研究已提供了强有力的证据证实核苷（酸）类似物具有预防肝细胞癌的作用。如一项队列研究发现，相比于未接受治疗的人群，接受核苷（酸）类似物的慢性乙肝病毒感染患者罹患肝细胞癌风险降低了63%；另有研究表明，核苷（酸）类似物可促进肝硬化消退。但仍需要更多纵向研究来进一步支持这些发现，此外，尽管核苷（酸）类似物具有良好的抗病毒作用，但由于其无法直接作用于共价闭合的环状DNA，因此其完全根除乙肝病毒仍是很具有挑战性的事情。 血清乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阴转代表了功能性治愈，与患者长期预后改善和肝细胞癌风险降低有关。HBsAg阴转是较为罕见的事件，可自发发生，也可通过抗病毒治疗实现。既往研究显示，相比于单独使用核苷（酸）类似物，聚乙二醇干扰素α（Peg-IFN-α）联合核苷（酸）类似物序贯治疗达到的HBsAg阴转率更高（P＜0.0001），可能原因是联合用药共同发挥了二者的免疫调节和抑制病毒复制能力，从而增加了HBsAg阴转率。 此外，乙肝疫苗被批准用于预防乙肝病毒感染，可降低罹患肝细胞癌的风险。几项基于人群的队列研究表明，乙肝免疫可显著降低乙肝病毒感染率。乙肝疫苗是通过HBsAg诱导机体保护性免疫应答，刺激乙肝表面抗体产生，抗体将与乙肝病毒中和并阻止其进入肝细胞，从而提供长期免疫力并降低慢性乙肝感染和肝细胞癌发生风险。 总之，乙肝疫苗是预防乙肝感染的最有效方式之一，而用于治疗病毒性肝炎的抗病毒药物可控制疾病进展，从而降低进展为肝细胞癌风险。 降糖药 2型糖尿病及相关高血糖症和高胰岛素血症，被认为与肝细胞癌风险显著增加有关，潜在的机制可能是代谢应激、氧化应激和炎症等。相关研究也证实了常见的降糖药，如胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、二甲双胍和噻唑烷二酮，在降低肝细胞癌风险方面的作用。 ▲降糖药预防肝细胞癌的机制（图片来源：参考文献[1]） 降脂药物——他汀类药物 降脂药物，尤其是他汀类药物，是临床指南推荐的用于治疗高胆固醇血症和心血管风险管理的常用药物。他汀类药物的抗肿瘤作用已在临床前研究中得到证实，几项大规模探索他汀类药物与肝细胞癌发病率相关性队列的研究结果具有争议性。2023年，一项具有里程碑意义的基于人群的研究表明，在27万MASLD患者中开始使用他汀类药物与肝细胞癌发生风险降低53%相关，且风险随着他汀类药物剂量和持续用药时间延长而降低。另有观察性研究的网络荟萃分析发现，亲脂性他汀（如阿托伐他汀）在降低肝细胞癌风险方面效果更明显，而亲水性他汀（如瑞舒伐他汀）的效果则更差。值得关注的是，一项随机对照试验发现，肝硬化和门静脉高压患者在接受了阿托伐他汀或安慰剂治疗6个月后，阿托伐他汀虽然具有抗炎作用，但患者并没有显著的生存获益。当前，临床仍在持续探索他汀类药物在预防肝细胞癌发生方面的作用。 抗炎药——阿司匹林 阿司匹林因其在病毒性肝炎和脂肪性肝病中具有独特的作用机制和结果，而备受临床关注，但其他非甾体抗炎药预防肝细胞癌的证据稀少且彼此存在矛盾。动物实验发现，阿司匹林与氯吡格雷、替格瑞洛等抗血小板药物联用，与小鼠肝细胞癌风险降低相关。支持阿司匹林预防肝细胞癌的证据来自大规模队列研究。一项瑞典全国性前瞻性队列研究显示，低剂量阿司匹林可显著降低慢性乙肝病毒感染或丙肝病毒感染者罹患肝细胞癌风险，且不会显著增加胃肠道出血风险。而后一项来自中国台湾的研究进一步支持了这一观点，该研究发现MASLD患者使用阿司匹林与肝细胞癌风险降低存在显著相关性。 戒酒 戒酒被认为是预防肝癌的一项重要策略，因为其不仅可降低肝癌进展风险，还能减轻酒精的致癌作用。虽然尚无随机对照试验的证据，但一项荟萃分析显示，相比于持续饮酒者，戒酒者发生肝细胞的年度风险降低6%~7%。不过，要注意双硫仑禁止用于任何酒精相关性肝病患者。类似地，对于酒精障碍患者使用的药物，如加巴喷丁等，也不推荐用于失代偿期肝硬化患者，因为既往仅在未经历任何失代偿史患者中观察到与戒酒相关的肝细胞癌风险降低。GLP-1受体激动剂也可能通过抑制大脑“奖励”系统机制来减少对酒精的渴望，有研究发现使用司美格鲁肽与12个月内酒精使用障碍发生率和复发风险显著降低相关。 饮食和营养 咖啡：观察性研究的荟萃分析发现，咖啡摄入量与肝细胞癌风险降低呈剂量依赖性相关；英国针对普通人群的前瞻性队列研究也发现，喝咖啡与肝细胞癌风险降低相关，但与其他消化道癌无关。这可能与咖啡因抑制肝细胞癌的细胞增殖和NLR3炎性体活化有关，但考虑到咖啡中还存在其他生物活性物，如咖啡醇，因此相关机制是比较复杂的。 维生素D：已知缺乏维生素D可导致肝功能异常，且其与不同病因的慢性肝病中的肝硬化风险增加有关。一项病例对照研究发现，维生素D水平高的个体罹患肝细胞癌的风险更低，但另有研究却发现，随着维生素D水平的增加，个体罹患肝细胞癌的风险会小幅增加（虽然无统计学意义）。 不饱和脂肪酸和Ω-3多不饱和脂肪酸：饮食中富含这类脂肪酸或与肝细胞癌风险降低相关，这可能与支链氨基酸具有改善肝细胞癌中纤维化和抑制肿瘤生长的潜力有关。尚需临床证据来证实这一点。 图片来源：123RF 小分子抑制剂 小分子抑制剂是预防肝癌策略中极具潜力的研究方向。靶向表皮生长因子受体（EGFR）合成或为预防肝细胞癌的重要探索方向。动物研究显示，EGFR抑制剂，如吉非替尼在预防肝癌大鼠肝脏恶化方面具有疗效；厄洛替尼也可通过减少脂肪生成和胆固醇合成以及增强脂肪酸氧化来减弱纤维化和肝细胞癌的发展。目前，已有一项低剂量厄洛替尼用于预防肝癌的小型2a单臂临床试验正在进行中。 已有几种小分子抑制剂在动物实验中展示出具有预防代谢相关脂肪性肝炎（MASH）相关肝癌的潜力。动物研究显示，丙谷胺在减轻肝脏炎症和氧化应激以及预防MASH相关肝细胞癌方面显示出一定前景；farnesyltransferase抑制剂可通过抑制炎症和缺氧诱导因子-1α表达，从而有效抑制MASH相关肝细胞癌。 非药物治疗 肝细胞癌非药物治疗是具有前景的，但需要有更多临床研究来明确其应用。如纳米颗粒和基于mRNA疫苗，有研究报道一种HBV mRNA疫苗表现出有效的病毒抑制和强免疫应答，但无论哪种方式，其在预防肝细胞癌作用方面的文献均非常有限。 此外，研究人员也在探索抗纤维化药物、肾素调节、肠道菌群、免疫调节等方式在预防肝细胞癌方面的作用，整体而言，这些方式均需要有更多的临床研究证据来验证疗效的可靠性和治疗的可及性与安全性。 小结 我们正处在预防肝细胞癌治疗方式多元的时代，通过老药新用、饮食和营养以及先进的分子靶向整合等方式来达成预防目的。部分干预策略疗效显著，也正在开展临床研究，这些研究将产生更多的循证医学数据，来指导临床开展个体化肝细胞癌预防。这些新的研究进展将不断推进临床加深对肝细胞癌的病理生理学理解，有助于提高患者健康。 点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology官网阅读完整论文。 推荐阅读 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 参考资料 [1]Yeo, Y.H., Abdelmalek, M., Khan, S. et al. Current and emerging strategies for the prevention of hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41575-024-01021-z 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。 如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com 分享，点赞，在看，传递医学新知

▎药明康德内容团队编辑  编者按：在全球范围内，由乙肝病毒（hepatitis B virus, HBV）感染引起的慢性乙型肝炎仍是一类未满足的医学需求。一旦没有得到及时控制，这种疾病可能进展为肝硬化甚至肝癌，对患者生命构成严重威胁。据世界卫生组织估计，2022年全球有超过2.5亿人感染慢性乙肝，约110万人死于慢性乙肝引起的肝硬化和肝细胞癌等疾病。现阶段，慢性乙肝患者仍然面临着难以功能性治愈的困境。 作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德致力于通过其独有的CRDMO模式，以及其业内领先的感染性疾病新药研发赋能平台，助力全球共同应对这一重大的健康威胁。 在一项近期研究中，一款名为ALG-000184的前药脱颖而出，通过双重机制靶向HBV的不同生命周期，为慢性乙肝带来潜在的联合疗法。目前该药物的1期临床试验正在进行。在今天的文章中，我们将跟随论文走进ALG-000184的药物发现历程。 面对慢性乙肝的健康威胁，目前首选的治疗方案是核苷类似物。这类疗法通过抑制逆转录有效控制了HBV复制，帮助大量患者提高了长期生存率。不过时至今日，慢性乙肝的功能性治愈仍难以实现，患者往往需要终身接受治疗。 近期，一项发表于Journal of Medicinal Chemistry的研究展示了一款有望更彻底地抑制HBV的候选药物。Aligos Therapeutics领衔的研究团队开发了一款具有多重作用机制的衣壳组装调节剂（capsid assembly modulator, CAM）前药——ALG-000184，为慢性乙肝带来潜在的联合疗法。目前，ALG-000184正在1期临床试验阶段。在已公布的数据中，该化合物耐受性良好，能够对HBV的多种病毒标志物（DNA、RNA以及多种乙肝抗原）起到“best-in-class”的抑制效果。 HBV为何难以根治？ 要理解慢性乙肝难以治愈的原因，我们需要从HBV的生命周期入手。 HBV的遗传物质被一层称为衣壳（capsid）的蛋白质结构保护起来。对于HBV来说，它们由乙肝核心抗原（HBcAg）组成的二十面体衣壳，藏在在一层含有乙肝表面抗原（HBsAg）的囊膜“外套”之下。 在感染宿主之后，HBV会暂时脱下衣壳，释放出呈松弛环状的DNA（简称rcDNA）。这些rcDNA进入宿主细胞核，转变成为病毒转录所需的模板——共价闭合环状DNA（cccDNA）。接下来的步骤就顺理成章了：病毒转录生成了pgRNA等多种RNA，它们又进一步翻译成HBcAg等蛋白。 由于HBcAg是构建HBV衣壳的原材料，它们重新组装形成新的衣壳，包裹着新生成的pgRNA以及DNA聚合酶，通过逆转录生成新的rcDNA——到这里，新的成熟衣壳就形成了。这些衣壳可以加工成为完整的病毒颗粒，分泌至细胞外继续感染其他细胞；也可以重新进入细胞核，产生更多cccDNA，为新病毒的合成源源不断地提供模板。这些难以清除的cccDNA，正是HBV持续感染的关键。 看到这里，HBV难以根治的核心原因就不难理解了。核苷类似物抑制的是其中的逆转录过程，但是无法彻底清除cccDNA。想要改变慢性乙肝治疗的现状、更加彻底地清除病毒，需要从HBV的生命周期出发，找到可以同时靶向HBV生命周期不同阶段的抗病毒策略。 ▲HBV生命周期以及衣壳组装调节剂的作用机制（图片来源：参考资料[1]） 衣壳组装调节剂的多重机制 这项研究的主角——衣壳组装调节剂（CAM），就是一类有着多重作用机制的治疗策略。正如其名称所展示的那样，CAM的首要目标是抑制HBV的衣壳组装过程。 根据作用机制的不同，CAM分为两类：一类CAM-Aberrant（简称CAM-A）会干扰衣壳的正常组装，形成形态异常的核心蛋白；另一类形成的衣壳形态虽然正常，但却是不含pgRNA和DNA聚合酶的空壳，因此被称为CAM-Empty（CAM-E）。 这两种机制殊途同归，都可以抑制传染性病毒颗粒的形成。但这还不是全部，CAM在理论上还隐藏着抑制HBV感染的次级机制：除了导致异常或空的衣壳，它们还能与血浆与肝细胞中的感染性HBV颗粒结合，让这些病毒无法感染肝细胞。 不过，之所以说是“理论上”的作用机制，原因在于达成次级机制所需的CAM浓度是直接抑制衣壳组装所需的10~100倍。目前有多款CAM处于临床前或临床阶段，但由于在效力和暴露方面的局限性，这些药物还不足以触发次级作用机制。为了释放CAM的全部潜力、实现双重抑制，需要开发出效力更强的候选CAM。 图片来源：123RF ALG-000184的合成之路 在近期的Journal of Medicinal Chemistry论文中，药物发现工作的起点是一款名为GLP-26的CAM-E。 GLP-26是一种由埃默里大学Raymond Schinazi教授团队开发的乙二酰胺衍生物，可以调节HBV的衣壳组装，降低cccDNA和乙肝抗原的水平。此前的一系列实验已经验证了GLP-26的效力与安全性。基于这项发现，GLP-26成为一款具有临床前开发潜力的候选化合物。因此最新研究以此为1号化合物，探索能够释放CAM-E全部潜力的优化策略。 由于GLP-26在小鼠体内的清除率过高，改善化合物的清除率成了优化的第一个目标。研究团队首先通过苯胺部分的修饰，在不影响效力的情况下，筛选出清除率显著降低的2号化合物。 在取得了合适的药物清除率后，接下来的两个重要目标一是提升效力，另一个则是解决初始化合物与谷胱甘肽共价结合的问题，从而避免潜在的毒性。为此，作者对化合物炔基中的亚甲基结构进行优化改造，从一系列化合物中筛选出效力显著提升至亚纳摩尔活性，并且避免了共价化合物加成的10号化合物，命名为ALG-001075。 随后的研究对ALG-001075展开了一系列检验。在体外细胞实验中，ALG-001075不仅有效抑制了HBV的DNA生成，证实了强效抗病毒活性；还能降低乙肝表面抗原、包膜抗原以及细胞内HBV RNA的水平，表现出了次级作用机制。 此外，ALG-001075表现出理想的体外ADME特性。而在对不同物种进行高剂量的注射后，作者观察到ALG-001075的吸收受到了溶解度限制。 在感染HBV的小鼠模型中，ALG-001075与常规的CAM-E相比，对HBV拥有明显更强大的清除效力。而对ALG-001075的药物间相互作用体外研究，以及临床前的毒理学特性分析则说明，这款化合物在人体的潜在风险也较低。 由此，这种有着高效力、低风险的化合物成为了极具潜力的候选药物。不过ALG-001075还难言完美，上述分析发现它的溶解度较低。为此，研究团队通过前药开发来克服这一障碍。作者制备了10种前药，其中在大鼠和狗体内暴露量最高的高度可溶性前药——19号化合物（ALG-000184）脱颖而出，成为进入临床研究阶段的候选药物。 ▲GLP-26、ALG-001075以及ALG-000184的结构以及基本特性（图片来源：参考资料[1]） 临床新进展 在已经进行的一项1a期试验中，ALG-000184耐受性良好、未观察到安全信号，并且表现出出色的抗病毒活性。 此外，在一项正在进行的1b期试验中，ALG-000184的单药疗法已经对HBV的DNA、RNA、多种乙肝抗原（包括表面抗原、核心抗原和包膜抗原）展现出“best-in-class”的抑制效果。由于ALG-000184具有与核苷类似物不同的作用机制，这项试验还检验了ALG-000184与核苷类似物恩替卡韦联用的效果。相比于单独使用恩替卡韦，联合疗法可带来更大幅度的病毒载量下降。在整个治疗过程中，HBeAg阳性及阴性患者体内的病毒均受到限制。 2024年10月，Aligos Therapeutics宣布，美国FDA已批准该公司的IND，用于对ALG-000184进行1期药物相互作用研究。 在Aligos Therapeutics的新闻稿中，Aligos Therapeutics董事长、总裁兼首席执行官Lawrence Blatt博士表示，“此次IND批准使我们能够开始ALG-000184临床开发的下一阶段，包括将该化合物推进到 2 期临床试验。ALG-000184是首个用于治疗 HBV 感染的新型口服候选药物，可抑制病毒生命周期的多个组成部分，与其他治疗方式相比，可更彻底地抑制病毒。” 同时，该公司计划于2025年第一季度提交2期临床试验的研究申请，以比较ALG-000184 与HBeAg阳性及阴性慢性乙型肝炎受试标准疗法的效果。 ALG-000184的研发代表了慢性乙肝治疗的一项重要进展。作为首款具备多重作用机制的口服候选药物，它不仅提供了一种清除病毒的全新思路，也为联合疗法奠定了坚实的基础。随着ALG-000184及其他创新疗法的推进，未来我们或许能逐步攻克HBV的生命周期，为全球数亿名慢性乙肝感染者带来治愈的曙光。 参考资料： [1] Vendeville et al., The Discovery and Preclinical Profile of ALG-000184, a Prodrug of the Potent Hepatitis B Virus Capsid Assembly Modulator ALG-001075. Journal of Medicinal Chemistry (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.4c01814 [2] Hurwitz et al., Studies on the Efficacy, Potential Cardiotoxicity and Monkey Pharmacokinetics of GLP-26 as a Potent Hepatitis B Virus Capsid Assembly Modulator. Viruses (2021). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/v13010114 [3] Aligos Therapeutics Announces U.S. FDA Clearance of IND Application for ALG-000184. https://investor.aligos.com/news-releases/news-release-details/aligos-therapeutics-announces-us-fda-clearance-ind-application 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~