作者: Darteil, Raphaël ; Harrison, Stephen A ; Lawitz, Eric ; Alkhouri, Naim ; Francque, Sven ; Bureau, Christophe ; Vonderscher, Jacky ; Sanyal, Arun ; Scalfaro, Pietro ; Abdelmalek, Manal ; Wolf, Myles ; Loustaud-Ratti, Véronique ; Girma, Hugo ; Couchoux, Harold ; Ratziu, Vlad

BACKGROUND & AIMS:

The LIVIFY trial investigated the safety, tolerability, and efficacy of vonafexor, a second-generation, non-bile acid farnesoid X receptor agonist in patients with suspected fibrotic non-alcoholic steatohepatitis (NASH).

METHODS:

This double-blind phase IIa study was conducted in two parts. Patients were randomised (1:1:1:1) to receive placebo, vonafexor 100 mg twice daily (VONA-100BID), vonafexor 200 mg once daily (VONA-200QD), or 400 mg vonafexor QD (VONA-400QD) in Part A (safety run-in, pharmacokinetics/pharmacodynamics) or placebo, vonafexor 100 mg QD (VONA-100QD), or VONA-200QD (1:1:1) in Part B. The primary efficacy endpoint was a reduction in liver fat content (LFC) by MRI-proton density fat fraction, while secondary endpoints included reduced corrected T1 values and liver enzymes, from baseline to Week 12.

RESULTS:

One hundred and twenty patients were randomised (Part A, n = 24; Part B, n = 96). In Part B, there was a significant reduction in least-square mean (SE) absolute change in LFC from baseline to Week 12 for VONA-100QD (-6.3% [0.9]) and VONA-200QD (-5.4% [0.9]), vs. placebo (-2.3% [0.9], p = 0.002 and 0.012, respectively). A >30% relative LFC reduction was achieved by 50.0% and 39.3% of patients in the VONA-100QD and VONA-200QD arms, respectively, but only in 12.5% in the placebo arm. Reductions in body weight, liver enzymes, and corrected T1 were also observed with vonafexor. Creatinine-based glomerular filtration rate improved in the active arms but not the placebo arm. Mild to moderate generalised pruritus was reported in 6.3%, 9.7%, and 18.2% of participants in the placebo, VONA-100QD, and VONA-200QD arms, respectively.

CONCLUSIONS:

In patients with suspected fibrotic NASH, vonafexor was safe and induced potent liver fat reduction, improvement in liver enzymes, weight loss, and a possible renal benefit.

CLINICAL TRIAL NUMBER (EUDRACT):

2018-003119-22.

CLINICALTRIALS:

GOV IDENTIFIER:

NCT03812029.

IMPACT AND IMPLICATIONS:

Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) has become a leading cause of chronic liver disease worldwide. Affected patients are also at higher risk of developing chronic kidney disease. There are no approved therapies and only few options to treat this population. The phase IIa LIVIFY trial results show that single daily administration of oral vonafexor, an FXR agonist, leads in the short term to a reduction in liver fat, liver enzymes, fibrosis biomarkers, body weight and abdominal circumference, and a possible improvement in kidney function, while possible mild moderate pruritus (a peripheral FXR class effect) and an LDL-cholesterol increase are manageable with lower doses and statins. These results support exploration in longer and larger trials, with the aim of addressing the unmet medical need in NASH.

2023-03-01·Biochemical pharmacology

Pharmacological characterization of second generation FXR agonists as effective EphA2 antagonists: A successful application of target hopping approach

Article

作者: Lodola, Alessio ; Giorgio, Carmine ; Galvani, Francesca ; Zappia, Alfonso ; Mor, Marco ; Barocelli, Elisabetta ; Ballabeni, Vigilio ; Bertoni, Simona ; Scalvini, Laura ; Tognolini, Massimiliano ; Ferrari, Francesca Romana

It is well demonstrated the key role of Eph-ephrin system, specifically of EphA2 receptor, in supporting tumor growth, invasion, metastasis and neovascularization. We previously identified FXR agonists as eligible antagonists of Eph-ephrin system. Herein we characterize new commercially available FXR (Farnesoid X Receptor) agonists as potential Eph ligands including Cilofexor, Nidufexor, Tropifexor, Turofexorate isopropyl and Vonafexor. Our exploration based on molecular modelling investigations and binding assays shows that Cilofexor binds specifically and reversibly to EphA2 receptor with a Ki value in the low micromolar range. Furthermore, Cilofexor interferes with the phosphorylation of EphA2 and the cell retraction and rounding in PC3 prostate cancer cells, both events depending on EphA2 activation. In conclusion, we can confirm that target hopping can be a successful approach to discover new moiety of protein-protein inhibitors.

2021-12-01·Journal of viral hepatitis2区 · 医学

Farnesoid X receptor agonist for the treatment of chronic hepatitis B: A safety study

2区 · 医学

Article

作者: Roy, Elise ; Kootstra, Neeltje ; Tangkijvanich, Pisit ; Radreau‐Pierini, Pauline ; Darteil, Raphael ; Scalfaro, Pietro ; Andre, Patrice ; Reesink, Henk ; Vonderscher, Jacky ; Erken, Robin ; Barzic, Noelie ; Flisiak, Robert ; Laveille, Christian ; Girma, Hugo

Abstract:

The nuclear farnesoid X receptor (FXR) regulates bile acid homeostasis and is a drug target for metabolic liver diseases. FXR also plays an important role in hepatitis B virus (HBV) DNA transcription. In vitro and in mice, FXR agonist treatment leads to inhibition of viral replication and a decline in viral proteins, pregenomic RNA (pgRNA) and HBV DNA levels. We aimed to translate this to a clinical use by primarily evaluating the safety and secondary the anti‐viral effect of Vonafexor, a FXR agonist, in chronic hepatitis B (CHB) patients. In total, 73 CHB patients were enrolled in a two‐part Phase Ib double‐blind, placebo‐controlled trial. Patients were randomized to receive oral Vonafexor (100, 200 and 400 mg once daily, or 200 mg twice daily), placebo, or entecavir (Part A, n = 48) or to receive Vonafexor (300 mg once daily or 150 mg twice daily), or placebo, combined with pegylated‐interferon‐α2a (Part B, n = 25) for 29 days. Patients were followed up for 35 days. Enrolled CHB patients were mostly HBeAg‐negative. Vonafexor was overall well tolerated and safe. The most frequent adverse events were moderate gastrointestinal events. Pruritus was more frequent with twice‐daily compared with once‐daily regimens (56%–67% vs. 16%, respectively, p < 0.05). Vonafexor monotherapy of 400 mg once daily decreased HBsAg concentrations (–0.1 log10 IU/mL, p < 0.05), and Vonafexor/pegylated‐IFN‐α2a combination therapy decreased HBcrAg and pgRNA. In conclusion, Vonafexor was safe with a decline in HBV markers observed in CHB patients suggesting a potential anti‐viral effect the therapeutic potential of which has to be evaluated in larger trials.

项与 Vonafexor 相关的新闻（医药）

2024-10-28

·药智网

2024年集体爆发的MASH市场，竞争格局几何？

继今年3月，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者，填补了MASH药物的空白状态后，近段时间以来，国内MASH领域的“新药曝光度”有目共睹的在增加。 10月15日，微芯生物宣布，其研发的西格列他钠治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的2期临床研究（CGZ203试验）摘要入选美国肝病研究学会年会（AASLD 2024），11月17日以口头报告形式公布。 10月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，康弘药业1类THR-β新药KH629片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗成人非酒精性脂肪性肝炎。为何沉寂40余年的MASH新药研究，短时间内俨然成为“流量”的代名词，成为众多药企争相入局的潜力市场，其背后又是怎样的底层逻辑使然？患病率高涨 MASH是临床需求愈发迫切其实，与大多数肝脏慢性病不同，近年来非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率不降反增，现阶段已取代乙肝成为我国最常见的慢性肝病。资料显示，中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国MASH患病率约为2.4%～6.1%，我国NAFLD/MASH患者疾病负担极其沉重。据弗若斯特沙利文报告预计， 2030 年全球 MASH 患病人数将达到 4.9 亿人，全球MASH药物市场将达到 322 亿美元。作为NAFLD中最严重的发展阶段，原理上MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤，早年间被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 40余年的相关研究下，人们对MASH的发病机制仍尚未完全明确，目前认为其乃是一种代谢应激性肝损伤，与多种因素相关，复杂的级联反应下的肝细胞损伤机制有以下几种，主要包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应和脂质代谢异常等多个环节。在临床表现方面，MASH通常情况下起病隐匿且缓慢，且通常无症状，多于常规检查过程中无意发现，并且由于MASH通常情况下难以自发缓解，在早期无干预的情况下进展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。临床药物缺乏 MASH传统治疗局限性大在Resmetirom获FDA批准上市之前，全球尚无治疗 NAFLD/NASH 的靶向性药物，而由于MASH与肥胖、2 型糖尿病、高血压、血脂紊乱等疾病的密切相关性，目前普遍认为控制这些疾病可有效改善 NAFLD/NASH的代谢状态，从而延缓疾病进展。因此，NAFLD以及MASH的治疗基础仍是生活方式的干预和饮食方案的优化，生活习惯的改善，尤其饮食的控制及锻炼减重等可减少肝脏脂肪沉积，有利于改善 MASH 的生化指标和肝组织学病变，相关研究显示，体重减轻 3% 即可改善 NAFLD患者脂肪肝病情程度，减重 7% 可改善肝脏炎症等组织学指标，减重 10% 可逆转肝纤维化水平。而在药物治疗方面，临床上主要针对抗胰岛素抵抗、抗氧化应激、降血脂、促进脂质代谢及保护肝细胞膜等对MASH进行治疗，如二甲双胍、维生素 E、熊去氧胆酸、FXR激动剂奥贝胆酸、肝损伤治疗药物等保肝药物的使用。但同时，上述药物治疗方式的局限性也很大，一者药物的治疗剂量、有效性及安全性均尚不明确，有待进一步研究；二者，如奥贝胆酸等FXR激动剂的不良反应也极大限制了其在MASH领域的应用。故现阶段的MASH临床治疗上，迫切需要一种副作用低、能逆转肝纤维化、患者顺应性佳的创新疗法。四大方向推动MASH机制逐渐清晰就目前而言，通过对MASH的发病机制研究，目前已有多款靶点给予了MASH有效干预，是目前乃至未来MASH治疗的主要方向。从类型上来看主要分为代谢、消化、抗炎、抗纤维化四种方向：代谢类：改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、促进线粒体摄取脂肪酸等。消化类：调控肝肠轴的循环、改善胆汁酸的循环与信号传导、改善肠道菌群的平衡等。抗炎类：抑制炎症细胞聚集、阻断炎性信号传导、降低氧化作用和内质网应激反应、防止肝细胞凋亡等。抗纤维化：针对肝脏中的星形细胞、减轻肝脏中胶原蛋白的沉积、增强纤维分解等。而在这四种类型药物之下，又可以细分出不同的靶点选择，各靶点方向之下又存在不同的技术优势与产品差异。数据来源：公开数据整理（点击查看大图）据不完全统计，全球现有MASH在研疗法已突破350款。其中代谢类与消化类的数量最多，而前者主要机制集中于肝内，在逆转纤维化方面具有优势，而后者则是从肝外机制着手，在降低肝脏脂肪积累与纤维化进展方面优势明显，两者机制各有优劣，未来大概率会是协同合作的关系。临床阶段方面，虽绝大多数创新疗法均集中在临床前阶段，但跨入临床阶段的产品依旧不少，其中以临床II期管线数量最多，共计108款；而进入临床III期产品则也有18款之多。表1.MASH临床III期管线药品名称靶点适应症最高阶段原研单位利莫纳班 rimonabant CB1 临床Ⅲ期赛诺菲依碳酸瑞格列净 remogliflozin etabonate SLC5A2 临床Ⅲ期 BHV Pharma Inc;格兰马克制药有限公司沙格列扎镁 aroglitazar magnesium INS 临床Ⅲ期 Zydus Lifesciences Ltd 司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 临床Ⅲ期丹麦诺和诺德公司腺苷蛋氨酸 ademetionine Transferase 临床Ⅲ期雅培制药芦比前列酮 lubiprostone CFTR;ClC-2;PGE1 临床Ⅲ期 Sucampo Pharma LLC 佩玛贝特 pemafibrate PPAR-alpha 临床Ⅲ期 Kowa Co Ltd 塞拉德帕 seladelpar PPAR-delta 临床Ⅲ期 CymaBay Therapeutics Inc;强生创新制药 aramchol SCD1 临床Ⅲ期 Galmed Pharmaceuticals Ltd survodutide GLP-1R;GCGR 临床Ⅲ期 Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 FXR314 NR1H4 临床Ⅲ期 Organovo Holdings inc 拉尼兰诺 lanifibranor PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma 临床Ⅲ期 Inventiva 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 临床Ⅲ期阿斯利康瑟隆舍替selonsertib MAP3K5 临床Ⅲ期美国吉利德科学公司塞尼韦洛 cenicriviroc CCR2;CCR5 临床Ⅲ期 Tobira Therapeutics Inc;武田药品工业株式会社 ENB-106 / 临床Ⅲ期上海轶诺药业有限公司依鲁西夫明 efruxifermin FGF21 临床Ⅲ期安进公司 norucholic acid / 临床Ⅲ期德国霍克大药厂数据来源：药智数据三大靶点引领MASH新药加速落地就MASH在研药物靶点分布上而言，glp-1、FXR、THR-β、FGF19/21与PPAR是现阶段MASH最主要的在研药物类型。数据来源：药智数据从数量上来看，FXR激动剂、GLP1在研发热度上远超其他靶点，其在研数量也最多，目前均有超过30款相关疗法布局；其次是THR-β、FGF19/21与PPAR，分别有19、18与13款新药布局；其余靶点数量则相对较少，其临床阶段也相对靠后。从趋势上来看，FXR激动剂虽然是MASH领域的老牌靶点之一，但由于靶点特殊作用机制，其在副作用上的局限性太大，直接影响了其在临床上的应用潜力。至少就现在而言，反而是glp-1与THR-β两种机制的MASH新药更受关注，未来也更容易占据头牌。数据来源：药智数据 GLP-1 由于原理上GLP-1类似物能够有效改善糖脂代谢异常，因此GLP-1受体激动剂在糖尿病与减重适应症外，也被视为潜在的MASH治疗药物。表2.GLP-1应用于MASH的创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 丹麦诺和诺德公司临床Ⅲ期 survodutide GLP-1R;GCGR Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰临床Ⅲ期可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 阿斯利康临床Ⅲ期替尔泊肽 tirzepatide GIPR;GLP-1R 礼来制药临床Ⅱ期 RAY-1225 GLP-1;GIP 广东众生睿创生物科技有限公司临床Ⅱ期 HEC-88473 FGF21;GLP-1R 东莞市东阳光生物药研发有限公司临床Ⅱ期派维度肽 pemvidutide GLP-1R;GCGR Altor BioScience Corp合作：Altimmune Inc 临床Ⅱ期尤曲格鲁肽 utreglutide GLP-1R 印度太阳药业有限公司临床Ⅱ期巴度肽 bamadutide GLP-1R;GCGR 赛诺菲临床Ⅱ期依福培肽 efocipegtrutide GIPR;GLP-1R;GCGR 韩美药品株式会社临床Ⅱ期数据来源：药智数据截止目前，随着人们对 GLP-1 的焦点由减肥向在抗 MASH转变之下，已有超30种GLP-1药物正在研究其治疗MASH的潜力，临床上推进较快的产品不少，较出名的产品有诺和诺德的司美格鲁肽、勃林格殷格翰的survodutide、阿斯利康的cotadutide、礼来制药的tirzepatide。其中，Semaglutide与替尔泊肽作为GLP-1两大重磅产品，在关于MASH的治疗研究中均显示出减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平的潜力，极大地振奋了行业对GLP-1作用于MASH的信心。但与此同时，GLP-1在治疗MASH上的局限性也逐渐体现，即虽然在减少肝脏脂肪积累和纤维化方面的效果显著，但对逆转肝脏纤维化上却缺乏足够、全面、多维度的有效证据。这就导致GLP-1疗法单药治疗既无法完全满足现有的临床需求，也很难与其他疗法拉开差距。对此，有关人士表示，GLP-1未来要想在MASH领域站稳脚跟，要么就逆转纤维化做出更多差异化成果，要么依靠肝外机制改善代谢紊乱的特点，与众多肝内机制的MASH疗法形成联动与互补，以协同策略解决MASH的临床需求。 Fxr（NR1H4）作为曾经治疗MASH最重要的靶点，也是MASH早期阶段最主要的在研药物形式，FXR作为一种肠肝调节因子，不仅参与胆汁酸信号传导，调控胆汁酸合成和转运，还可以调节葡萄糖稳态、脂质和胆固醇代谢等其他生理功能以及抑制炎症，在MASH治疗上，目前已显示出一定的治疗效果。截止目前，除已经宣布终止MASH适应症开发的奥贝胆酸外，领域内仍有超过30款Fxr激动剂涉及MASH适应症，其中Organovo的FXR314已进入了临床III期，是现阶段推进最快的Fxr激动剂；之后，还有10余款管线进入了临床II期，较受期待的有吉利德的cilofexor、诺华制药的nidufexor、东阳光药业HEC96719等。表3.MASH中Fxr激动剂创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段奥贝胆酸 obeticholic acid NR1H4 Intercept Pharmaceuticals Inc 注册申请 FXR314 NR1H4 Organovo Holdings inc 临床Ⅲ期昔洛法克索 cilofexor NR1H4 Phenex Pharmaceuticals AG;美国吉利德科学公司临床Ⅱ期尼度法克索 nidufexor NR1H4 诺华制药临床Ⅱ期 HEC96719 NR1H4 广东东阳光药业股份有限公司临床Ⅱ期卓匹非索 tropifexor NR1H4 诺华制药临床Ⅱ期 CS-0159 NR1H4 Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅱ期 EDP-305 NR1H4 Enanta Pharmaceuticals Inc 临床Ⅱ期 TERN-101 NR1H4 上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药临床Ⅱ期 MET-642 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 MET-409 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 HPG1860 NR1H4 雅创医药技术（上海）有限公司临床Ⅱ期 EYP-001 NR1H4 Poxel SA 临床Ⅱ期数据来源：药智数据而与此同时，虽然近年来Fxr激动剂领域用于MASH治疗的研究开发正在进入快速发展期，但临床获益有限，副作用严重等局限性也制约了其在临床上应用，最显著的例子就是奥贝胆酸，其2015年获FDA突破性疗法资格认定，是全球第一个进入临床3期的MASH候选产品，但最终仍因获益不确定性、副作用较大而折戟，经历多次被FDA否决后，最终无奈宣布终止其用于MASH领域的开发。因此，对于Fxr激动剂整体而言，在保证创新疗法的有效性，研究机构未来更大的精力或将集中于创新疗法的不良反应的减少与安全性的提高上。 THR-β THR-β是一种核激素受体，其主要在肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，因此成为理论上MASH最具潜力的治疗靶点。此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。这也是为何THR-β激动剂会具备调控多种肝脏代谢通路来治疗MASH的潜力的原因。其在MASH上的主要作用有以下5点：调控脂肪合成调控脂肪酸氧化作用调控胆固醇代谢调控线粒体功能通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用 2024年3月，Resmetirom成为首款获FDA批准上市的治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的新药，也是THR-β激动剂领域首款撞线的产品。表4.MASH中THR-β激动剂创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段瑞司美替罗 resmetirom THRB Madrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药批准上市 VK-2809 THRB Ligand Pharmaceuticals Inc;Viking Therapeutics Inc 临床Ⅱ期 ASC41 THRB 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅱ期 TERN-501 THRB 上海拓臻生物科技有限公司临床Ⅱ期 HSK-31679 THRB 海思科医药集团股份有限公司临床Ⅱ期 ALG-055009 THRB Aligos Therapeutics Inc 临床Ⅰ期 ASC-43-F THRB;NR1H4 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅰ期 RJ-4287 THRB 南京奥利墨斯医药科技有限公司临床Ⅰ期 Kylo-0603 THRB 厦门甘宝利生物医药有限公司临床Ⅰ期 CS-060304 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅰ期 CS-060380 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅰ期数据来源：药智数据 Resmetirom的成功获批一方面为MASH患者的治疗提供了新手段，同时另一方面也证明了THR-β激动剂路线的可行性。也正是因此，THR-β激动剂成为全球MASH新药研发的主要集中方向，多款THR-β激动剂紧随其后，均表现出不俗的潜力，目前临床阶段进展较快的主要有四款，分别是Ligand的VK-2809、歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501以及海思科的HSK-31679，均已进入了临床II期。而更值得注意的是，THR-β激动剂也是目前国内MASH在研新药最集中的方向，处于领先地位（临床进度靠前）的创新疗法数量远高于其他几种类型。未来，不出意外的话，国内在该领域的突破大概率也将集中此，或许还有望领先于海外药企，成为MNC争夺的关键。小结纵观MASH领域40余年的发展历史，从致病机制的不断完善，到临床上的对症治疗出现，再到今年首款新药获批上市，MASH的新药研发充满坎坷。但随着MASH新药研发的四大机制方向、10余款创新靶点的逐步落地，领域内似乎正在逐渐形成一个系统化、宏观化的研发格局，过程中不断有更多如GLP-1、THR-β等全新的疗法加入，至少目前看来俨然一副百废待兴，可大展拳脚的状态。而对于国内药企而言，虽然某种程度上做不到如海外一般全赛道布局，但在个别如THR-β激动剂等潜力领域的优势却反而更大，或许这种强调聚焦的国内赛道模式，未来或许真能让中国企业站上国际舞台，成为MASH领域的龙头之一。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

ASH会议临床2期申请上市临床结果上市批准

2024-07-05

·药时代

【新药进展】全球乙肝新药进展(更新至2024年6月，独家整理)

编者按：近几月Hepatitis B Foundation网站乙肝新药表单更新迟滞，为帮助大家更准确及时地获取全球乙肝新药最前沿信息，肝霖君查询各大药企官网更新的产品管线信息和相关网络资料中的乙肝新药报道做了系统整理，并汇总了慢乙肝新药与新药联合、新药与现有药物联合治疗的临床研究进展。本期表单更新有：siRNA药物HRS-5635进入临床II期、TQA3038进入临床Ib/IIa期；停止FXR激动剂EYP001在慢乙肝领域的进一步开发。新药联合治疗的探索明显加速，包括新药与新药联合、新药与现有药物的联合。许多新药单药在I期或II期研究中未达到主要疗效目标，企业便积极开始了不同联合治疗方案的探索。这也将是未来乙肝全面临床治愈的必要策略。新药相关联合用药临床研究汇总部分新药进展 HRS-5635 恒瑞医药的siRNA药物HRS-5635进入临床II期（CTR20241805），这是一项多中心、随机开放、平行设计研究，旨在评估不同剂量、给药间隔和疗程的HRS-5635注射液治疗NA经治获病毒学抑制慢乙肝患者的有效性和安全性。 TQA3038 正大天晴的siRNA药物TQA3038进入临床Ib/IIa期（CTR20241960），该随机双盲、平行分组研究旨在评价TQA3038注射液±NAs在初治/NA经治慢乙肝患者中的安全性、PK和抗病毒疗效，目前尚未招募。 EYP001 EYP001是Enyo Pharma开发的一款FXR激动剂，公司官网最新产品线布局已无该产品治疗慢乙肝的介绍，EYP001用于Alport综合征和NASH患者慢性肾病处于临床II期；根据ClinicalTrials.gov信息，在慢乙肝治疗领域除了已经完成的研究外，EYP001+NA治疗慢乙肝的IIa期研究终止，EYP001在慢乙肝领域的开发终止。 AB-729+NA+durvalumab AB-729是Arbutus Biopharma和齐鲁制药共同开发的一款siRNA药物，目前处于临床II期阶段。2024年1月，Arbutus Biopharma在ClinicalTrials.gov新登记了一项开放标签、多中心IIa期研究（NCT06245291，AB-729-203），旨在评估病毒学抑制的慢乙肝患者接受AB-729+NA+durvalumab治疗48周的安全性、耐受性和药效学，其中PD-L1抑制剂durvalumab采用间歇性给药，目前该研究正在招募中。 Bepirovirsen+ETV±VE03702 Bepirovirsen是GSK和Ionis Pharma共同开发的反义RNA，目前处于临床III期阶段；VE03702是维申医药开发的一款TLR7和TLR8双激动剂，目前处于临床前阶段。Bepirovirsen+ETV±VE03702的联合治疗策略正处于临床前探索阶段。封面图来源：pixabay 版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn mRNA CAR-T二期临床试验成功，公司股价却暴跌35%！吉利德：Trodelvy的一线生机诺华浙江海盐生产基地启建！扩增放射配体疗法产能点击这里，发现价值信息！

siRNA临床2期临床1期

2024-01-21

·同写意

十年面壁图破壁，非酒精性脂肪性肝炎历史性突破的前夕

写意精品课 | 方法与工具—快速打造生物药供应链企业的独特品牌价值，欢迎报名！1从非酒精性脂肪性肝炎更名说起作为一种尚未有FDA疗法获批的适应症，非酒精性脂肪性肝炎领域最近酝酿着变化。首先是NASH的易名，从非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis）更改为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis）。其实这个更名在去年夏天就已经发生了，这是根据德尔菲共识命名法（Delphi Consensus Nomenclature）做出的，目的是呼吁人们认识到精确疗法和以患者为中心的护理在治疗MASH中的重要性。2020年，全球肝脏协会和患者权益团体召集了一个小组，审查脂肪肝疾病各阶段的命名和定义选项。2023年夏天采用的名称强调了肝脏疾病的代谢基础，使其与肥胖或糖尿病等根本原因更加紧密地联系在一起。随着研究的进展，尤其是GLP-1糖尿病药物在肥胖症领域取得的突破，大多数被归类为非酒精性脂肪性肝病的疾病与肥胖、胰岛素抵抗、高胆固醇或高血脂等代谢因素产生了关联。全球肝脏协会建议更名的原因之一，是通过删除“脂肪”和“酒精”的表述来减少耻辱（NASH本身并不含有fatty描述，但NFALD中包含，见下文）。但实际上，有些患者似乎更喜欢“非酒精性”的定语，这样可以向家人传达一个信息：酒精不是他们肝病的罪魁祸首，他们就不会对自己的饮酒习惯感到愧疚（当然这个逻辑是完全错误的）。•　脂肪肝病 (SLD，Steatotic liver disease)：涵盖脂肪变性的肝病总体术语。•　代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD，metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）：对应以前的非酒精性脂肪肝病（NAFLD，Nonalcoholic fatty liver disease），包括患有肝脂肪变性并且至少具有五种心脏代谢危险因素之一的疾病。•　MetALD：新类别疾病，针对患有MASLD并且每周饮酒量超过140克的女性，以及每周饮酒量超过超过210克男性。•　代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis）：取代类此前的“非酒精性脂肪性肝炎”（NASH，Nonalcoholic Steatohepatitis），指一种严重的脂肪肝疾病，由于肝脏中的脂肪沉积，导致肝脏肿胀并受损。MASH是一种晚期形式的脂肪肝，其特征是器官炎症，主要由肥胖引起，2 型糖尿病也是已知的危险因素。这种疾病很难诊断，被称为“沉默的疾病”，因为 MASH 几乎没有任何症状，直到发展到后期，这可能会对肝脏造成更严重的损害和疤痕。•　隐源性 SLD（Cryptogenic SLD）：专指脂肪肝病症的术语，其致病因素仍然难以捉摸，特别是在不存在代谢危险因素的情况下。2MASH疗法巨大的未满足度MASH的特殊性，在于它直到今天仍然没有一款获得FDA批准的疗法。其巨大的未满足需求营造出“十年面壁图破壁”的紧迫感。预计从2022年到2032年的十年间，七个主要市场（7MM，美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本）的MASH确诊病例数将增长450万例，从2022年的2204万人增加到2032 年的2655万人。美国将成为最大市场，预测美国到2032年将有1045万确诊病例。MASH在日本和英国增长最快，预计2032年这两个国家的确诊病例将在2022至2032的十年间分别增长32%和71%。美国的同期增长率将为12%。MASH疗法的开发相当艰巨，自从Intercept Pharmaceuticals的二期MASH数据让投资者陷入疯狂以来，已经过去近10年了。当时的数据曾经推动其股价上涨超过500%，但这一切的雕栏玉砌最终却成为了一场黄粱美梦。FDA在去年6月份（第二次）拒绝了Intercept Pharmaceuticals的法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸（obeticholic acid，商品名Ocaliva）片剂用于治疗非酒精性脂肪性肝炎导致的肝硬化前期肝纤维化患者。曾被寄以厚望的Intercept在第二天就决绝地做出了放弃他们的所有MASH项目，并且解雇三分之一员工的决定。Intercept表示，将放弃对MASH的执念，转向奥贝胆酸与bezafibrate的联合疗法针对原发性胆汁性胆管炎的开发。Intercept只是MASH光环下的一个缩影，自从MASH适应症吸引制药商投入研发的黄金时代以来，许多试图治疗MASH的制药公司前赴后继，但始终未能攻克这个艰巨的阵地。之前的领跑者Intercept和Genfit已经选择激流勇退。阿斯利康也从其2期产品线中清除了GLP-1/Glucagon双受体共激动剂cotadutide。该产品于2022年进入MASH试验，但因无法招募足够的患者而停止。辉瑞也在 2021年放弃了其2期MASH候选药物。然而在巨大利润的吸引下，大量后来者迎难而上，其中包括Madrigal，Akero Therapeutics、勃林格殷格翰、礼来和辉瑞等。3Madrigal有望开天辟地Madrigal Pharmaceuticals已经提交了他们的MASH疗法Resmetirom（图1）的NDA申请，并且获得了FDA的优先审评和突破性疗法的认定，其PDUFA日期为2024年3月14日。业内众多人士纷纷看好这款小分子药物将实现MASH疗法的历史性突破，加冕FDA批准的首款MASH药物。与奥贝胆酸法尼醇 X 受体激动剂的机制不同，Resmetirom是一款每日一次口服的甲状腺激素β受体（THR）-β选择性激动剂。甲状腺激素（Thyroid hormone）通过激活肝细胞中的 β 受体，在影响一系列健康参数的肝功能中发挥核心作用。在MASH患者中，肝脏中的甲状腺激素β活性受损，导致线粒体功能下降和脂肪酸的氧化，进而导致炎症和肝纤维化。图1. Resmetirom化学结构THR-β激动剂具有减少炎症性肝脏脂肪和纤维化的潜力，同时降低胆固醇和其他致动脉粥样硬化的脂质。Resmetirom关键的3期MAESTRO-NASH中实现了肝脏组织学改善的两个终点：NASH的缓解和肝纤维化的减少。预测显示，到2035年底，MASH治疗市场规模预计将达到483亿美元，在此期间复合年增长率为18%。2022年，MASH治疗的行业规模已超过52亿美元。如果如愿获批，resmetirom无疑将迅速成为一款重磅炸弹药物。尽管尚未获得FDA的监管审批，但临床与经济评估研究所（ICER）已经开始评估resmetirom的成本效益范围。ICER认为，resmetirom每年的价格在39600到50100美元之间是具有恰当的成本效应的。4GLP-1会后发先至吗？GLP-1已经逐渐演变成为代谢病领域内无所不能的角色，除了已获批的2型糖尿病和肥胖症之外，在MASH领域也有望取得建树。相对于小分子口服制剂的resmetirom，GLP-1多肽在业已取得了诸多安全性数据的基础上，能完成在MASH领域的后来居上吗？早在2020年，在semaglutide尚未如此光芒万丈之时，诺和诺德就已经为这款GLP-1多肽获取了NASH突破性疗法的头衔（当时的名称）。四年后，GLP-1 受体激动剂已成为MASH这个“沉默杀手” “最受认可和最受期待”的新疗法之一。诺和诺德仍在招募患有纤维化的NASH患者进行一项1200名患者的IIIa期研究，预计要到2028年才能获得数据。尽管临床试验显示了semaglutide和其他GLP-1激动剂在治疗MASH方面的潜力，但对于这些药物在肝病后期的疗效的局限性仍存在疑问。有专家认为，GLP-1激动剂在MASH的研究中“表现欠佳”。虽然血糖控制和减肥也会缓解肝脏中的脂肪浓度，但目前仍缺乏足够的数据来证明这个机制是否可以直接改善肝脏健康。尽管如此，仍有很多人认为，即使GLP-1激动剂治疗纤维化或肝硬化的效果低于预期，但这些药物仍然有巨大的市场。因为一半的 MASH 患者还患有2型糖尿病，其中约三分之二患有肥胖症，这说明如果获得批准，这些重磅药物的使用范围将会更加广泛。在一项320名患者参与的II期semaglutide研究显示，semaglutide与MASH缓解之间存在正剂量关系，但在改善纤维化方面表现不佳。MASH的缓解可能是由于患者整体代谢健康状况的改善，因此人们对GLP-1激动剂如何直接影响肝脏存在疑问。还有人明心见性地指出，肝脏中并不存在GLP-1受体。然而，GLP-1激动剂仍可能对肝脏产生有价值的间接影响。通过提高胰岛素敏感性，肝脏中的游离脂肪酸 (FFA) 应该会减少。FFA是一种能量来源，但积累过多时会导致脂肪肝。减少FFA可以缓解肝脏炎症，从而下调导致纤维化的过程。但Semaglutide只是第一代GLP-1受体激动剂疗法，它身后的一干多受体共激动剂是否会在MASH领域取得更高成就？礼来的tirzepatide是GLP1/GIP双受体共激动剂，其MASH的II期试验将在2024年读数。勃林格殷格翰与西兰制药的GLP-1/Glucagon双受体共激动剂survodutide（图2）针对MASH的关键II期数据也将与2024年上半年公布。勃林格殷格翰发言人表示，survodutide可能成为第一款减少肝脏能量摄入并增加肝脏能量消耗的抗肥胖药物。图2. Survodutide化学结构默沙东管线中也有一款MASH资产efinopegdutide，同西兰制药/勃林格殷格翰survodutide一样，也是一款GLP-1/Glucagon双受体共激动剂。Efinopegdutide已经被FDA授予快速通道资格，目前处于II期阶段。尽管肝脏中没有GLP-1受体，但却存在GIP和Glucagon受体。因此即便作为GLP-1受体激动剂的semaglutide尚未给出在MASH研究中令人信服的数据，但第二代和第三代资产（GLP-1受体共激动剂）的早期疗效数据已经显露出了相对于单纯GLP-1受体激动剂的优势。但现在下结论尚早，因为这些资产仍然出于中期研究，有些还没有组织学数据。在共激动剂中，对于不同受体的效力也存在差异。例如Efinopegdutide对GLP-1和Glucagon受体的相对效力分别约为 2:1，药物渗透肝脏也对生物学功效产生一定影响。5MASH开发现状尽管semaglutide对MASH的影响仍然有待观察，但诺和诺德对于进军MASH领域的渴望已如司马昭之心。诺和诺德正在寻求与两家生物技术初创公司合作，开发治疗心脏代谢疾病的新药。2024年1月4日，诺和诺德宣布与两家公司Omega Therapeutics和Cellarity分别签署了协议。Omega协议将重点关注治疗肥胖的新方法，而Cellarity合作伙伴关系则针对MASH药物。Cellarity利用人工智能寻找纠正细胞功能障碍的新方法，目标是开发用于MASH的小分子药物。交易的预付款、开发付款和商业里程碑付款的价值可能高达5.32亿美元。目前的MASH管线中包含不同药理学机制的候选药，主要包含以下几大类别：FXR （法尼醇 X 受体）激动剂FGF21 （成纤维细胞生长因子21）受体激动剂FGF19 类似物GLP-1受体激动剂PPAR（过氧化物酶体增殖物活化受体）调节剂甲状腺激素β受体激动剂MASH其它靶点包括G蛋白偶联受体 (GPCR)、雌激素相关受体 α (ERRα)、骨形态发生蛋白 (BMP) 和 KLF（Kruppel-like-factor）。目前处于中后期的MASH研究，除了即将撞线的resmetirom和被寄以厚望的semaglutide，survodutide之外，还包括以下候选药：•　Lanifibranor（IVA337）开发商：Inventiva Pharma阶段：III期图3. Lanifibranor化学结构Lanifibranor（图3）是新一代泛PPAR（过氧化物酶体增殖物活化受体）激动剂，用于治疗纤维化疾病，且依从性更好，是唯一处于临床开发阶段的泛PPAR激动剂，是第一种同时针对PPAR-α、PPAR-β和PPAR-γ的靶向药物。Lanifibranor被视为治疗MASH的潜在重磅药物。Lanifibranor对很多MASH相关肝脏病变取得了积极结果，并分别于2019年9月和2020年10月获得FDA治疗MASH的快速通道和突破性疗法认定。与MASH的其它III期试验药物相比，lanifibranor的优势在于它对脂肪性肝炎和纤维化都有改善作用。Lanifibranor目前正在进行一项关键的III期临床试验NATiV3，用于治疗成年 MASH患者。预计将于2026年在美国上市。2022年9月，Inventiva Pharma与正大天晴药业集团股份有限公司签订独家许可及合作协议，授权后者在中国开发和商业化Lanifibranor。•　Azemiglitazone potassium（MSDC-0602K）开发商：Cirius Therapeutics阶段：III期图4. Azemiglitazone potassium化学结构Azemiglitazone potassium（MSDC-0602K，图4）是第二代胰岛素增敏剂（insulin sensitizer），可以减少第一代胰岛素增敏剂的副作用，如水肿、骨折和低血糖。胰岛素增敏可以改善MASH。在目前对MASH患者的研究中，MSDC-0602K并未显示出对肝脏组织学有显著影响（活检技术）。但它仍然为未来研究的设计获取了有益的探索。MSDC-0602K显著降低了空腹血糖、胰岛素、糖化血红蛋白和肝损伤标志物，并且没有剂量限制性副作用。故而MSDC-0602K仍然有可能成为MASH患者的有效治疗选择。Cirius Therapeutics目前正在对MSDC-0602K进行III期评估，预计可能于2026年在美国上市。•　Vonafexor (EYP001)开发商：Enyo Pharma阶段：II期图5. Vonafexor化学结构Vonafexor（EYP001，图5）由Enyo Pharma开发，是一种口服合成非甾体、非胆汁酸FXR受体激动剂小分子，也在针对MASH 开发。与其他FXR受体激动剂不同的是，Vonafexor对肾功能 (eGFR)、炎症以及肝脏和内脏脂肪纤维化（MASH患者的IIa期LIVIFY研究）以及CKD（慢性肾病）和Alport综合征（临床前研究）具有有益作用。Vonafexor已在MASH 治疗领域取得了可喜的成果。Vonafexor具有快速改善MASH患者肝功能和肝脂肪的潜力。目前正处于针对MASH患者CKD的II期临床阶段，预计将于2027年在美国上市。•　HPG1860开发商：雅创医药阶段：II期图6. HPG1860化学结构雅创医药的资产HPG1860（图6）针对MASH和PBC（原发性胆汁性胆管炎）适应症。HPG1860是一种非胆汁酸口服全FXR受体激动剂。在正在进行的II期RISE研究中，表现出良好耐受性和对肝脏脂肪含量的显著影响，同时也表现出令人满意的安全性。•　VK2809开发商：Viking Therapeutics阶段：II期图7. VK2809化学结构。VK2809 （图7）是Viking Therapeutics开发的一种选择性甲状腺激素β受体 (THR-β) 激动剂，正在研究用于治疗各种代谢和肝脏疾病，包括针对MASH患者的IIb期研究，于2023年5月宣布了积极的顶线结果。有可能于2028年在美国上市。•　BIO89-100（Pegozafermin）开发商：89bio, Inc.阶段：II期Pegozafermin是糖聚乙二醇化的FGF21 （成纤维细胞生长因子21）长效类似物。天然FGF21的半衰期仅为半小时。Pegozafermin在IIb期试验中获得了积极的顶线数据，有潜力成为MASH的治疗选择。预计将于2027年进入美国市场。•　Efruxifermin开发商：Akero Therapeutics, Inc阶段：II期Efruxifermin (EFX) 是Akero Therapeutics, Inc.的主导产品，是一种差异化的Fc-FGF21融合蛋白，经过工程设计可模拟天然FGF21。EFX目前正在两项 IIb期临床试验中对活检确诊的MASH患者进行评估。EMA于2020年10月将 efruxifermin指定为优先药物（PRIME）。次年FDA授予了它快速通道资格。2022年12月，efruxifermin获得FDA治疗MASH的突破性疗法认定。Efruxifermin是目前唯一正在评估用于MASH肝硬化前期和肝硬化患者的药物。如果获得批准，该药物有可能成为一种高度差异化、同类最佳的FGF21类似物，并成为治疗MASH的单一疗法。EFX可以通过单次治疗解决MASH发病机制的所有阶段，包括逆转纤维化、解决脂肪性肝炎以及协助恢复全身健康的新陈代谢。该药预计将于2027年在美国市场上市。参考文献：（上下滑动查看更多）1.Understanding Liver Disease’s New Names—NASH is now MASH. VCU. Aug. 2023.2.Introduction of new terminology for fatty liver diseases. British Liver Trust. 24. 06. 2023.3.Manalac, T. Intercept Cuts All NASH Investments, One-Third of Staff After Second FDA Rejection. BioSpace. 23. 06. 2023.4.Taylor, N. P. NASH market fattening up as wait for liver treatments drags on. FiercePharma. 04. 12. 2023.5.FDA Sets PDUFA Date for Drug to Treat Patients with NASH. Formulary Watch. 14. 09. 2023.6.Shah-Neville, W. Biotech’s battle against NASH: The ongoing pursuit of an effective treatment. Labiotech. 19. 10. 2023.7.DeFeudis, N. Madrigal says it's 'well on the way' to potential NASH launch ahead of FDA decision: #JPM24. Endpoint News. 11. 01. 2024.8.Castaneda, R. Can Novo Nordisk's blockbuster weight loss drug and other 8.GLP-1s also work in NASH? The answer is complicated. Endpoints News. 08. 09. 2023.9.Jensen, K. Novo taps Flagship startups to develop drugs for obesity, MASH. BiopharmaDive. 04. 01. 2024.10.Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) Market to Observe Stunning Growth by 2032 Owing to a Robust Pipeline. BioSpace. 01. 11. 2023.近期直播推荐:

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
Alport 综合征	临床2期	美国	ENYO Pharma SA初创企业	2024-08-01
Alport 综合征	临床2期	法国	ENYO Pharma SA初创企业	2024-08-01
Alport 综合征	临床2期	德国	ENYO Pharma SA初创企业	2024-08-01
Alport 综合征	临床2期	西班牙	ENYO Pharma SA初创企业	2024-08-01
慢性乙型肝炎	临床2期	澳大利亚	ENYO Pharma SA初创企业	2020-05-12
慢性乙型肝炎	临床2期	中国香港	ENYO Pharma SA初创企业	2020-05-12
慢性乙型肝炎	临床2期	波兰	ENYO Pharma SA初创企业	2020-05-12
慢性乙型肝炎	临床2期	韩国	ENYO Pharma SA初创企业	2020-05-12
非酒精性脂肪性肝炎	临床2期	美国	ENYO Pharma SA初创企业	2019-01-30
非酒精性脂肪性肝炎	临床2期	比利时	ENYO Pharma SA初创企业	2019-01-30

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03812029 (CTgov)	临床2期	非酒精性脂肪性肝炎	120	Placebo (Placebo Part B)	鏇淵鬱壓餘鬱蓋餘觸選(網窪襯簾壓衊齋憲範範) = 積膚夢糧範鹹膚鏇願鑰衊衊積遞衊糧選顧願憲 (襯餘壓齋鏇齋遞膚醖遞, 顧鹹壓顧鑰選獵齋醖鏇 ~ 獵壓範構壓憲鑰鹹顧願) 更多	-	2023-05-06
				Vonafexor (Vonafexor 100 mg QD Part B)	鏇淵鬱壓餘鬱蓋餘觸選(網窪襯簾壓衊齋憲範範) = 觸簾淵遞簾淵簾築網壓衊衊積遞衊糧選顧願憲 (襯餘壓齋鏇齋遞膚醖遞, 鏇構獵夢網願蓋鏇構齋 ~ 製構鹹窪顧願製憲襯構) 更多
NCT04465916 (CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	26	Nucleotide analogue (Entecavir or Tenofovir Disoproxil)+EYP001a (Experimental Arm)	廠遞窪網鏇願壓積醖顧(鏇淵鹹築鑰壓鏇鑰鑰網) = 醖獵蓋夢鹹選構簾鹽簾觸築蓋構鏇網夢觸醖夢 (糧蓋選淵獵衊鏇願夢糧, 鏇窪簾齋齋獵餘範糧醖 ~ 壓夢艱衊積廠衊窪鏇鹹) 更多	-	2022-10-12
				Nucleotide analogue (Entecavir or Tenofovir Disoproxil) (Control Arm)	廠遞窪網鏇願壓積醖顧(鏇淵鹹築鑰壓鏇鑰鑰網) = 糧齋襯選積選鬱醖範襯觸築蓋構鏇網夢觸醖夢 (糧蓋選淵獵衊鏇願夢糧, 獵鏇壓壓製網襯壓衊網 ~ 範觸顧構獵壓願窪窪觸) 更多
NCT04365933 (EYP001-203, BusinessWire) 人工标引	临床2期	慢性乙型肝炎	20	Entecavir+Peginterferon alfa-2a+Vonafexor	鏇選膚鏇壓繭鏇廠範網(簾鑰構衊憲蓋範醖網製) = 廠願製製鑰選遞網壓鏇鑰繭襯糧繭鏇壓構廠築 (襯襯糧製壓蓋窪顧顧繭 )	积极	2021-07-30
				Peginterferon alfa-2a+Vonafexor	鏇選膚鏇壓繭鏇廠範網(簾鑰構衊憲蓋範醖網製) = 鹹構壓製簾繭獵齋衊廠鑰繭襯糧繭鏇壓構廠築 (襯襯糧製壓蓋窪顧顧繭 )