“急先锋”信达，再落两子

2023-12-29

引进/卖出抗体药物偶联物临床1期临床结果临床2期

年末将近，好事成双。近日，信达生物接连宣布达成与轩竹生物和圣因生物（SanegeneBio）的两项合作，合作内容涉及信达的PD-1单抗和轩竹生物 HER2双抗ADC KM254的联合用药，以及和圣因生物共同开发靶向AGT的siRNA药物SGB-3908。本文将就此次两项合作项目进行简单解析，挖掘信达在这两项合作方面可能蕴含的战略规划。信达试图制霸心血管领域与圣因的合作建立在信达本身已经在心血管（CVM）领域布局众多的基础上。其中值得一提的是，信达是少数同时具有已上市PCSK9管线和接近上市GLP-1类药物的公司。尽管如此，信达此次发布的措辞也相当严谨，是“获得独家选择权并可在未来支付行权费以获得SGB-3908在全球不同范围内的独家开发、生产和商业化的权利。信达生物行权后，圣因生物还将有权获得后续研发里程碑付款和销售里程碑付款，以及商业化后基于净销售额的分级提成。”这意味着信达更像是购买了圣因生物产品的优先准入权（或者说是看涨期权），而是否要行权取决于信达。因此万一失败，对于信达的损失也会降低到最小，这一方面也对圣因生物创新药自身是否过硬提出了考验。而除开信达本身的CVM创新药矩阵和此次交易本身的特殊性之外，SGB-3908这项产品也是对标了Alnylam制药的ALN-AGT AGT。从I/II期临床数据来看，ALN-AGT的潜力巨大，不光成功验证了不同剂量ALN-AGT在长期能够降低AGT水平，血压也同时得到下降。目前的主要问题可能是III期临床到上市需要花太长时间，因为临床试验本来设计的就是患者在血压方面的长期效果，理所当然上市周期也会被拉长。因此，信达到时候也会面临这一问题——即过高的时间和成本投入是否对得起这款创新药的效果，这可能也是信达对待这项交易特别谨慎的原因。HER2双抗ADC如何实现弯道超车？双抗ADC常常被视为提升表位覆盖，强化内化能力，增加药物特异性的一种渠道，但是近年来，这类开发思路的表现并不算好。在药物安全性问题和剂量问题之间的取舍可能是目前面临的重要问题。百济神州退货的ZW-49以及阿斯利康停止开发的MEDI4276可能就是这类问题的代表。阿斯利康的MEDI4276可以说是HER2双抗ADC的先驱。在Ⅰ期临床中，MEDI4276确实改善了对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和TDM1治疗耐受的患者，展现了一定疗效，但耐受性问题很快出现，剂量限制性毒性（DLT）随之而来，最终使得阿斯利康不得不放弃开发。而ZW49吸收了MEDI4276的教训，降低了DAR值，从原来的4降低到了2，Linker也从原来的蛋白酶裂解Linker换成了现在的二硫化物Linker，最高耐受剂量上限确实得到了大大的提高，在非人灵长类模型中能够达到18mg/kg的最大耐受剂量，但是随之而来的就是有效性问题，此前披露的初步临床结果中，2.5mg/kg Q3W（三周一次）的ZW49治疗的29例可评估疗效的患者中，ORR仅为28%，DCR为72%。因此现阶段这款药物就被卡在了尴尬的位置，在百济神州退还了权益后，开发方Zymeworks仍未停止开发，只是临床上，提升剂量可能出现安全性问题，减少剂量有效性又堪忧。当然，有人望而却步就有人继续前进。目前国内临床进度最快的是康宁杰瑞的JSKN003（已进入III期），紧接着还有正大天晴的TQB2102。JSKN003的I期数据同比ZW49就具有一定优势了，30例可评估患者ORR率达到了46.7%，其中HER2高表达乳腺癌 HER2高表达乳腺癌ORR率达到了75%，HER2低表达乳腺癌 HER2低表达乳腺癌也能有40%。毒性问题也解决得不错，剂量递增已达到8.4mg/kg剂量，未发生过剂量限制性毒性反应，研究未达到最大耐受剂量（MTD）。因此可以看到目前康宁杰瑞选择了不可切除局部晚期或转移性HER2低表达乳腺癌 HER2低表达乳腺癌开展三期临床。而对于竞争对手的先发优势，轩竹生物的做法是通过信达来实现弯道超车，本身自己的产品KM254在临床前的疗效就已经比得过业内标杆DS8201，进一步尝试并不失为好方法。而从联合用药的背景来看，PD-1/L1+ADC的组合已经是业内临床试验的一种尝试（例如荣昌的维地西妥单抗+君实的特瑞普利单抗，科伦 SKB264+KL-A167，K药+Nectin-4 ADC Nectin-4 ADC），但是PD-1+双抗ADC还确实相当罕见。这种开创性尝试可能是轩竹生物实现弯道超车的方法。而对于信达来说，虽然信达自身确实有HER2单抗ADC IBI354的I/II期临床推进，但是确实缺少HER2双抗ADC来达成先发优势。总结总的来说，这两项合作其实都是在信达建立在本身已有一定基本盘的情况下向外的拓展，而且都瞄准着能一步做到最优的方向，可以说都有一定的潜力。而信达生物甚至有着向“宇宙大药厂”形态奔着去的趋势，ADC，CAR-T（信达x驯鹿），siRNA，抗体，小分子药全给集齐了，适应症也涵盖了眼科，肿瘤，自免，代谢。大概现在还差个疫苗，或者是呼吸道疾病？参考来源：各个公司官网