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“急先锋”
信达
,再落两子
2023-12-29
·
生物制药小编
引进/卖出
抗体药物偶联物
临床1期
临床结果
临床2期
年末将近,好事成双。近日,
信达生物
接连宣布达成与
轩竹生物
和
圣因生物(SanegeneBio)
的两项合作,合作内容涉及
信达
的
PD-1
单抗和
轩竹生物
HER2
双抗ADC KM254的联合用药,以及和
圣因生物
共同开发靶向
AGT
的siRNA药物SGB-3908。本文将就此次两项合作项目进行简单解析,挖掘
信达
在这两项合作方面可能蕴含的战略规划。
信达
试图制霸心血管领域与圣因的合作建立在
信达
本身已经在心血管(CVM)领域布局众多的基础上。其中值得一提的是,
信达
是少数同时具有已上市
PCSK9
管线和接近上市
GLP-1
类药物的公司。尽管如此,
信达
此次发布的措辞也相当严谨,是“获得独家选择权并可在未来支付行权费以获得
SGB-3908
在全球不同范围内的独家开发、生产和商业化的权利。
信达生物
行权后,
圣因生物
还将有权获得后续研发里程碑付款和销售里程碑付款,以及商业化后基于净销售额的分级提成。”这意味着
信达
更像是购买了
圣因生物
产品的优先准入权(或者说是看涨期权),而是否要行权取决于
信达
。因此万一失败,对于
信达
的损失也会降低到最小,这一方面也对
圣因生物
创新药自身是否过硬提出了考验。而除开
信达
本身的CVM创新药矩阵和此次交易本身的特殊性之外,
SGB-3908
这项产品也是对标了Alnylam制药的
ALN-AGT
AGT
。从I/II期临床数据来看,ALN-AGT的潜力巨大,不光成功验证了不同剂量
ALN
-
AGT
在长期能够降低
AGT
水平,血压也同时得到下降。目前的主要问题可能是III期临床到上市需要花太长时间,因为临床试验本来设计的就是患者在血压方面的长期效果,理所当然上市周期也会被拉长。因此,
信达
到时候也会面临这一问题——即过高的时间和成本投入是否对得起这款创新药的效果,这可能也是
信达
对待这项交易特别谨慎的原因。
HER2
双抗ADC如何实现弯道超车?双抗ADC常常被视为提升表位覆盖,强化内化能力,增加药物特异性的一种渠道,但是近年来,这类开发思路的表现并不算好。在药物安全性问题和剂量问题之间的取舍可能是目前面临的重要问题。
百济神州
退货的
ZW-49
以及
阿斯利康
停止开发的
MEDI4276
可能就是这类问题的代表。
阿斯利康
的
MEDI4276
可以说是
HER2
双抗ADC的先驱。在Ⅰ期临床中,
MEDI4276
确实改善了对
曲妥珠单抗
、
帕妥珠单抗
和TDM1治疗耐受的患者,展现了一定疗效,但耐受性问题很快出现,剂量限制性毒性(DLT)随之而来,最终使得
阿斯利康
不得不放弃开发。而
ZW49
吸收了
MEDI4276
的教训,降低了DAR值,从原来的4降低到了2,Linker也从原来的蛋白酶裂解Linker换成了现在的二硫化物Linker,最高耐受剂量上限确实得到了大大的提高,在非人灵长类模型中能够达到18mg/kg的最大耐受剂量,但是随之而来的就是有效性问题,此前披露的初步临床结果中,2.5mg/kg Q3W(三周一次)的
ZW49
治疗的29例可评估疗效的患者中,ORR仅为28%,DCR为72%。因此现阶段这款药物就被卡在了尴尬的位置,在
百济神州
退还了权益后,开发方
Zymeworks
仍未停止开发,只是临床上,提升剂量可能出现安全性问题,减少剂量有效性又堪忧。当然,有人望而却步就有人继续前进。目前国内临床进度最快的是
康宁杰瑞
的
JSKN003
(已进入III期),紧接着还有
正大天晴
的
TQB2102
。
JSKN003
的I期数据同比
ZW49
就具有一定优势了,30例可评估患者ORR率达到了46.7%,其中
HER2高表达乳腺癌
HER2
高表达乳腺癌ORR率达到了75%,
HER2低表达乳腺癌
HER2
低表达乳腺癌也能有40%。毒性问题也解决得不错,剂量递增已达到8.4mg/kg剂量,未发生过剂量限制性毒性反应,研究未达到最大耐受剂量(MTD)。因此可以看到目前
康宁杰瑞
选择了
不可切除局部晚期或转移性HER2低表达乳腺癌
HER2
低表达乳腺癌开展三期临床。而对于竞争对手的先发优势,
轩竹生物
的做法是通过
信达
来实现弯道超车,本身自己的产品
KM254
在临床前的疗效就已经比得过业内标杆
DS8201
,进一步尝试并不失为好方法。而从联合用药的背景来看,
PD-1
/L1+ADC的组合已经是业内临床试验的一种尝试(例如
荣昌
的
维地西妥单抗
+
君实
的
特瑞普利单抗
,
科伦
SKB264
+
KL-A167
,K药+
Nectin-4 ADC
Nectin-4
ADC),但是
PD-1
+双抗ADC还确实相当罕见。这种开创性尝试可能是
轩竹生物
实现弯道超车的方法。而对于
信达
来说,虽然
信达
自身确实有
HER2
单抗ADC IBI354的I/II期临床推进,但是确实缺少
HER2
双抗ADC来达成先发优势。总结总的来说,这两项合作其实都是在
信达
建立在本身已有一定基本盘的情况下向外的拓展,而且都瞄准着能一步做到最优的方向,可以说都有一定的潜力。而
信达生物
甚至有着向“宇宙大药厂”形态奔着去的趋势,ADC,CAR-T(
信达
x驯鹿),siRNA,抗体,小分子药全给集齐了,适应症也涵盖了眼科,
肿瘤
,自免,代谢。大概现在还差个疫苗,或者是
呼吸道疾病
?参考来源:各个公司官网
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机构
信达生物制药(苏州)有限公司
Zymeworks, Inc.
南京正大天晴制药有限公司
[+9]
适应症
乳腺癌
HER2低表达乳腺癌
肿瘤
[+1]
靶点
PD-1
HER2
AGT
[+2]
药物
Glucagon-Like-Peptide-1(Original Biomedicals)
SGB-3908
Zilebesiran
[+14]
标准版
¥
16800
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