质疑GLP-1，理解GLP-1，成为GLP-1

2024-04-16

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上市批准临床研究

深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话181 1603 6798糖尿病治疗在如今，最火热的药物当属GLP-1，它已经成为名副其实的“药王”。之所以能成为“药王”，一定是匹配上当下临床上亟待解决的问题。目前临床上所遇到的问题，是由于社会快速发展，心血管疾病、糖尿病、肥胖这些与代谢相关的慢病出现了快速上升。以中国为例，90年代，糖尿病的发病率是2.51%，结合当年的人口总数11亿，糖尿病患者约2000-3000万，但是到如今，糖尿病发病率已经跃升至11.2%，中国有1.4亿的糖尿病患者。而肥胖也面临着同样的快速增长，90年代，超重/肥胖发病率是20%，2018年到达了50%，意味着每2个人中有一个人处于超重/肥胖状态。超重/肥胖人数的快速上升20年来，我们能感受到疾病谱的变化，由传染性疾病、营养不良向代谢疾病的过渡。但是GLP-1的研发其实跨越了40年，这给我们的启示在于，对于一个靶点的深度探索是漫长的，由于药物的研发周期漫长，你所研发的是“未来的药”，需要覆盖住未来的市场。-01-从实验室走向临床吉拉毒蜥的毒液中提取的多肽与GLP-1类似1982年，科学家团队从鮟鱇鱼的胰高血糖素前体基因中编码了三种多肽——胰高血糖素和两种在肠道中表达的新激素，一年后，这两个激素被命名为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰高血糖素样肽-2（GLP-2）。GLP-1的作用机制为肠道激素促进胰岛素分泌，简称为“肠促胰”，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后血液中胰岛素往往水平更高，表明肠道激素可以促使胰岛细胞分泌更多的胰岛素来应对进食。但是当时编码的GLP-1是一种代谢非常快的物质，血液中的DPP-4酶在分分钟就能把它消化掉。因此，需要持续的、大量的GLP-1来治疗糖尿病，但高剂量GLP-1会导致恶心和呕吐，代谢快+高副作用让GLP-1的临床转化出现了问题。GLP-1成药的“破局”者是两位非常有趣的科学家， Jean-Pierre Raufman和John Pisano发现吉拉毒蜥的毒液可以刺激淀粉酶的大幅增加，他们从毒液中提取了一种多肽，与GLP-1非常类似。但不同的是，天然的GLP-1在血液中不到一分钟就会被降解，而毒液中的多肽持续作用时间能超过两个小时，他们将其命名为exendin-4 。1996年，Amylin公司经过授权后开发了Exendin-4，也就是艾塞那肽，2005年，艾塞那肽获得了FDA批准上市，用于治疗糖尿病，这也是全球第一款GLP-1类似物药物。艾塞那肽的使用方法是每日两次，皮下注射，临床试验数据显示，30周HbA1C可降低0.8~0.9%，体重较基线减少2.7% 。-02-临床价值的扩展GLP-1的多重作用机制如果说艾塞那肽呈现了GLP-1的临床转化过程，那么将其发挥更大的商业价值的则是诺和诺德。一开始，更多的研发思路认为食欲抑制、恶心呕吐是一种不良反应，但是诺和诺德思考的是为什么不将这一作用机制变废为宝，对于糖尿病患者来说，除了“肠促胰”以外，抑制食欲减少热量的摄入也是控糖的有效手段，还可以应用在减肥适应症上。在使用频率方面，与从吉拉毒蜥的毒液中提取多肽不同，诺和诺德选择在GLP-1上添加长链脂肪酸，药物进入血液后就可以增强与白蛋白的结合，以躲过DPP-4酶的降解，从而延长其在人体内的半衰期。使用这种方法，他们开发了利拉鲁肽，于2010年获批2型糖尿病，2014年上市用于肥胖，利拉鲁肽的使用方法是每日1次，皮下注射，临床试验数据显示1.8mg剂量在52周HbA1C可降低1.14%，3mg在56周体重可较基线减少7.5% 。利拉鲁肽的下一代产品是司美格鲁肽，让人熟知的是它的减肥疗效，摄食中枢位于下丘脑，司美格鲁肽更强的减肥效果可能与它较利拉鲁肽更容易透过血脑屏障，特别是能进入与饱腹感信号有关的脑区域。司美格鲁肽2017年获批2型糖尿病适应症，2021年获批减重适应症，使用方法是一周一次，皮下注射，2.4mg剂量在68周时HbA1C可降低1.6% ，体重可较基线减少14.9% 。除了2型糖尿病和减肥，司美格鲁肽还在积极扩展其他适应症，降低心血管风险已经获批，其他还包括膝骨关节炎、射血分数保留的心力衰竭、慢性肾脏病、糖尿病前期、阿尔兹海默病、脂肪肝，且大多数都已经到达了临床III期。司美格鲁肽的适应症开发矩阵-03-技术流的差异化选择了靶点，将其临床转化，明确了临床价值，接下来就是技术流进场。针对某个靶点的深度开发，可以选择的药物形态包括小分子、大分子、ADC、基因编辑等；选定形态后，需要对药物进行筛选，利用高通量筛选平台、AI等手段筛选出具有临床优势的药物。在技术流层面，礼来无疑是领先者，GLP-1管线层次分明，逻辑严密。口服GLP-1受体激动剂是一种多肽，目前的主流用药方法是皮下注射，相对于注射剂型，口服药可以带来更多的便利性与可及性，也可以消除部分患者对于注射剂的恐惧。对于糖尿病的药物开发，患者的愿景还是希望从注射走向口服，最终走向治愈。第一个口服制剂是司美格鲁肽（Rybelsus），它是一个口服多肽，于2019年在FDA上市，多肽口服需要应对复杂的消化环境，生物利用度低，临床用量大，50mg才能达到司美格鲁肽2.4mg注射剂的减重效果，但这无疑增加了制造成本，并且患者用药期间饮食限制严苛，服药前需要禁食一段时间。因此更多的目光还是投向口服小分子领域，礼来的Orforglipron可以做到每日1次、无饮食限制的优势，更具便利性，提高患者依从性，II期临床数据显示45mg可以获得14.7%的减重效果，与2.4mg的司美格鲁肽注射液效果相当，降糖效果可达糖化降低2.1% ，目前正在进行与口服司美格鲁肽的头对头III期试验。礼来的Orforglipron的II期临床数据诚益生物的GLP-1RA小分子ECC5004是礼来Orforglipron的fast follow，除了每日1次、无饮食限制，还可以做到10mg低剂量，进一步降低制造成本，因此，阿斯利康以最高交易金额超过20亿美元的价格引进了该药，也创造了fast follow交易天花板。但是全球具备研发出GLP-1 RA口服小分子的团队寥寥无几，辉瑞的lotiglipron（每日1次）因肝毒性终止临床开发，Danuglipron（每日2次）又因无临床疗效优势终止开发。联合靶点GLP-1单靶点功能虽然强大，但目前临床功效已经触及了天花板，联合靶点可以达到1+1≥2的效果，与GLP-1联合的靶点主要包括胃抑制肽受体（GIPR）、胰高血糖素受体（GCGR）、胰淀素（Amylin）、成纤维细胞生长因子21（FGF21R）。从机制上来说，GCG靶点更偏重于肝，在肝病领域可获得更好的疗效；GIP靶点更偏重于脂肪和骨，在减重和骨代谢领域有着更好的疗效；FGF21可调节能量消耗、葡萄糖和脂质代谢。GLP-1R/GIPR/GCGR靶点分布及功能特点多靶点的联合治疗一直是慢病领域、肿瘤领域的治疗思路，从量效关系来说，与其一味的增加单一靶点的剂量，受限于单一靶点的受体饱和以及毒副作用的增加，不如多靶点协同增效。从汇总的临床数据来看，礼来的三靶点Retatrutide（GLP-1R/GIPR/GCGR）已经到达了24.2%的减重幅度，2.02%的糖化血红蛋白降糖幅度，是目前的GLP-1最强组合。目前主流GLP-1及其联合靶点临床数据汇总更长的半衰期增加患者依从性的方法，除了上述将注射改成口服，也可以把每周一次改成每月一次，甚至更久的半衰期，在这个方面，单抗和基因疗法显示出了延长半衰期的优势。安进的AMG133是一款APC药物（ANTIBODY-PEPTIDE CONJUGATE ），每个月用药一次，作用于GLP-1R/GIPR，在安进披露的的1期临床研究中，受试者经最高剂量AMG 133治疗3个月后体重减少了14.5% 。安进 AMG133的结构Fractyl Health公司走的是GLP1基因疗法路线，通过AAV病毒载体，一次性注入胰腺可让身体永久自己生产的GLP-1RA，该研究还在非临床阶段。GLP-1基因疗法，只需一次递送-04-让人质疑的安全性高关注度也伴随着大量的质疑声，主要集中在体重反跳、消化道不良反应、甲状腺癌、自杀抑郁倾向等方面。平台期和体重反弹对于减重来说，平台期和体重反弹是不得不去面对的问题，司美格鲁肽的STEP5长周期104W观察研究显示， Semaglutide 2.4mg使用68W（约1年半时间）后进入平台期。STEP4试验显示，使用Semaglutide 2.4mg 20W后停用会出现体重反弹，但是体重在68W仍然较基线降低（5%）。消化道症状司美格鲁肽常见的消化道不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、腹痛，这也是与食欲抑制相关的不良反应。但是一篇文献显示，与安非他酮-纳曲酮减肥相比，使用GLP-1类激动剂减肥与胰腺炎风险增加9.09倍有关，发生肠梗阻的风险是4.22倍，发生胃轻瘫的风险为3.67倍。在GLP-1的发现过程中也可以获知，GLP-1不仅刺激胰腺内分泌，也可刺激胰腺外分泌，这可能与胰腺炎风险增高相关。甲状腺癌与抑郁自杀非临床研究显示，GLP-1会增加小鼠甲状腺癌风险。因此，欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会（PRAC）开展了此项安全性评估。2023年10月27日，安全委员会审查了已发表文献中的证据，包括观察性研究以及上市许可持有人提交的累积数据（非临床、临床和上市后数据）。PRAC发布评估结果：现有证据不支持GLP-1RA与甲状腺癌之间存在因果关系。近期，PRAC又对GLP-1 RA的自杀和自残风险提出了新一轮的质疑，将在2024年4月再次讨论这个问题。-05-未来的发展质疑GLP-1GLP-1的安全性提示，它不是一个具有消费品属性的保健品，它还是有一定的安全风险的，只有使用人群预期临床获益大于风险，才可以避免滥用导致的消化道症状与自杀抑郁风险。并且在使用剂量上，由于存在量效关系，不能为了追求极致的减重和控糖效果而随意加大剂量，因此在处方上，需要对适应症和剂量选择进行严格的把控。理解GLP-1从既往的降糖药物效果来看，除了胰岛素可以获得无限接近正常血糖的疗效，大部分降糖药物可获得1%左右的糖化血红蛋白降糖幅度。GLP-1单靶点可到达1.6%的糖化血红蛋白降糖幅度，GLP-1多靶点可到达2%的降糖幅度，所以在未来，除非有革命性的新靶点出现，整个2型糖尿病药物研发都会围绕GLP-1开展。2型糖尿病需要解决2个根本问题，胰岛素抵抗和胰岛素细胞数量的减少。GLP-1本身可以解决胰岛素抵抗，针对胰岛素细胞数量减少，可以将GLP-1与长效胰岛素做成联合制剂，也可以与某些具有胰岛细胞再生的药物进行联合。GLP-1小分子口服剂的研发成功，也可以与已上市的SGLT2、双胍类等组成复方口服合剂以达到小剂量多靶点的复合疗效。在适应症扩展上，糖尿病、肥胖、脂肪肝、心脑血管疾病都是主要开发的适应症，以进一步扩大临床价值。成为GLP-1GLP-1是一个很好的案例，完整的呈现了一个药王诞生的过程。一个靶点从发现、到临床应用、技术扩展是一个漫长的过程，可以跨度几十年。好的靶点首先需要解决临床亟待解决的问题，且覆盖到未来的临床问题。在确定好临床价值后，技术层面可以选择小分子、大分子、ADC、基因疗法等药物形态，通过筛选平台选择同品种中具有临床优势的药物。临床开发需要对作用机制深度的挖掘，扩展到一定体量的适应症人群。整体的研发管线是层次分明的，尽可能的去解决各种临床问题。Reference：1.中华糖尿病杂志, 2021, 13(4):95.2.中华糖尿病杂志, 2021, 13(4):953.https://mp.weixin.qq.com/s/ckp15QRFX-REcUP4kXtFug4.Proc Natl Acad Sci U S A. 1982 Jan;79(2):345-9.5.Nature 302, 716–718 (1983).6.Nature 304, 368–371 (1983).7.J Biol Chem. 1992 Apr 15;267(11):7402-5.8.艾塞那肽（百泌达）中文说明书9. 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