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下一个吸金靶点浮现水面,同类最佳来自中国?
2024-03-29
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交易
·
动脉网
引进/卖出
临床2期
临床3期
临床1期
下一个吸金靶点已经浮现水面。3月初,以
TYK2
管线为核心的Biotech公司
Alumis
宣布了2.59亿美元的C轮融资,据Fierce Biotech的统计,这是2024年迄今为止初创Biotech公司获得的最大融资金额。在此之前,
Alumis
分别在2021年5月、2022年1月迅速完成了7000万美元A轮融资、2亿美元B轮融资,迄今已经累计融资超5.2亿美元。
Alumis
的核心产品为
ESK-001
,一种高选择性且有Best-in-Class潜力的
TYK2
抑制剂,即将开始用于治疗
中重度斑块状银屑病
的3期试验,并支持正在进行的两项治疗
系统性红斑狼疮
和非
传染性葡萄膜炎
的2期临床试验;以及第二代
TYK2
抑制剂A-005,一项First-in-Class针对
多发性硬化
等
神经炎症性疾病
的临床前项目。同时,由于
ESK-001
最先来自于
海思科
下属子公司
FT集团
的授权,今年下半年
ESK-001
的3期临床启动后,
海思科
预计将收到约1280万美元的里程碑付款。
Alumis
也并不是今年唯一获得大额融资的
TYK2
公司。
Sudo Biosciences
宣布于2024年1月完成了第二次B轮融资,并在2月额外筹集了3000万美元,使这家TYK2开发公司的B轮融资额达到了1.47亿美元。另一家TYK2公司Myrobalan Therapeutics也在1月得到了2400万美元的A轮融资。
TYK2
是JAK激酶家族的一个分支,但由于发现时间较早,没有按照JAK激酶的命名方式,所以
TYK2
抑制剂也属于广义上的
JAK
抑制剂之一。目前已上市的
TYK2
抑制剂仅有一款,为FDA在2022年9月批准的
BMS
的
Sotyktu
(
Deucravacitinib
,氘可来昔替尼),用于治疗
中至重度银屑病
。
Sotyktu
是市场上唯一一款用于治疗
慢性炎性疾病
且没有黑框的
JAK
,这归功于
TYK2
靶点作用的专一以及药物对
TYK2
本身的高选择性(通过变构抑制实现),几乎不会产生脱靶毒性。
Sotyktu
在2023年获得了1.7亿美元收入,BMS预计到2030年销售额将超过40亿美元。而
TYK2
领域中最著名的一笔交易,是2022年底
武田
与
Nimbus Therapeutics
围绕
TAK-279
(此前名为
NDI-034858
)的总金额60亿美元的合作,其中首付款为40亿美元。
TAK-279
的开发参考了
BMS
的
Deucravacitinib
,具有更高的体外选择性。具有戏剧意义的是,在去年底的美国风湿病学会(ACR)上,
武田
的一张海报被人窃走,海报上展示的正是
TAK-279
的2b期临床数据,这也侧面印证了
TAK-279
以及
TYK2
的火热程度。自免江湖轮动之时,
TYK2
的蓝海已经展现。
TYK2
欲戴王冠
JAK
-
Stat
通路在
炎症
、代谢、
肿瘤
中发挥重要作用,全球目前已经获批11款
JAK
抑制剂,除去用于
骨髓纤维化
治疗的
JAK2
抑制剂,其它大多用于自免领域。药王
修美乐
逐渐失势当下,
JAK
抑制剂被赋予下一任自免药王的重任。相对生物制剂,小分子抑制剂的生产、运输、储藏更加方便,监管机制也比较成熟,价格优势突出。因为采用口服给药方式,病人依从性高。相较于生物制剂,新上市的类似小分子
JAK
抑制剂在临床上展现了较生物制剂更优的的疗效,同时起效也较快。然而,由于
JAK
家族成员可以介导多种细胞因子的信号通路,目前已获批的
JAK
抑制剂就不可避免地带来一些副作用,这也就很大程度上限制了它们的临床应用范围,而这也是为什么
阿布昔替尼
、
乌帕替尼
的疗效强于
达必妥(度普利尤单抗)
,却无法在临床上代替
达必妥
的原因。
达必妥
2023年销售额达到115.7亿美元,同比增长34%相比之下,
TYK2
主要通过抑制JH2假激酶结构域发挥作用,而
JAK
抑制剂是抑制JH1激酶结构域。通过与
TYK2
的JH2结构域结合,可以保持对其他
JAK
家族成员及整个激酶家族的高选择性。
TYK2
抑制剂通过选择性阻断
TYK2
介导的
IL-23
、
IL-12
、I型IFN等少数
炎症
信号通路,在发挥治疗作用的同时,对其他
JAK
家族成员和细胞因子通路的影响较小。这种高度选择性有助于在疗效和安全性之间取得更好平衡,降低毒副作用的风险。因此,
TYK2
抑制剂被认为是
JAK
家族最耀眼的希望。第一款
TYK2
抑制剂、
Sotyktu
的数据显示,与其他
JAK
抑制剂相比,
Sotyktu
在
斑块状银屑病
治疗中展现出相对优越的疗效,在
感染
、心血管事件等方面的风险可能较低,没有报告过严重副作用,不良事件以轻度或中度为主,最常见的是
上呼吸道感染
和
鼻咽炎
。中位复发时间可与二代生物制剂媲美。
武田
重金引进的
TAK-279
,被GlobalData预测为将是第二款获得批准的
TYK2
抑制剂。去年
TAK-279
治疗
活动性银屑病关节炎
的2b期研究达到主要终点,临床数据展现出了其良好的疗效,随着剂量增加疗效递增,
瘙痒
症状有明显改善,且各剂量组相比安慰剂没有明显增加不良事件发生率。占据First-in-Class先机的
BMS
还在大举扩张
Sotyktu
适应症范围,根据
BMS
官网显示,除了
银屑病
适应症,
干燥综合征
、
银屑病关节炎
、
系统性红斑狼疮
、
斑秃
、
盘状红斑狼疮
均已到后期临床阶段。
BMS
公司也在临床试验中探索
Sotyktu
用于
克罗恩病
等的潜力。这些布局虽然还存在不确定性,但若取得突破将极大拓展Sotyktu的市场空间。
TYK2
的世界才刚刚被打开。预计到2028年,全球
银屑病
药物市场将进一步扩容至约400亿美元,如果
TYK2
能继续通过大规模临床试验证明有效性和长期安全性,以及长期获益,已有的
银屑病
领域就足够让
TYK2
有跻身黄金靶点的潜力。 同类最佳
TYK2
,会来自中国吗?值得注意的是,目前的在研
TYK2
管线中,中国公司占据了重要位置。尽管中国企业在
JAK
抑制剂市场起步较晚,2017年一代
JAK
抑制剂才上市,但在
TYK2
抑制剂研发上,国内药企并不逊色。例如
Alumis
的核心管线
ESK-001
,是
海思科
早前立项于2018年的项目,在
BMS
的
TYK2
抑制剂(BMS-986165)还处于3期临床时,
海思科
发表了基于
BMS-986165
发现新的临床1期候选药物的文章,呈现了一个成功的Me-too药物研发案例。2021年3月,
海思科
下属子公司
FT集团
以首付6000万美元,潜在交易1.2亿美元里程碑,将旗下在研
TYK2
抑制剂所属专利和权益转让给
Alumis
的前身公司。转让之时,其在全球的研发进展处于第三,仅次于
BMS
和
武田
。经过三年的临床研究,
ESK-001
展现了争夺Best-in-Class的潜力。前不久的AAD大会上,
Alumis
公布了2期积极数据,所有测试的5个剂量PASI75指标都达到了主要终点。最高剂量组(每天两次,40mg)中,64.1%的患者达到了这一水平的改善,而安慰剂组只有0%的患者达到了这一水平,并表现出良好的总体耐受性。国产第一梯队中,
诺诚健华
进度最快。依靠
肿瘤
起家,
诺诚健华
虽然仍有亏损,但手中的现金和现金等价物却高达85.8亿元。相对雄厚的资金实力,是开发自免药物的重要优势。两款
TYK2
产品中,
ICP-332
是目前临床数据最佳的
中重度特应性皮炎
药物之一,也是副作用最小的JAK药物之一,主要是由于
ICP-332
对
TYK2
具有强效抑制活性,对
JAK2
的选择性高达约400倍。
ICP-488
这款TYK2变构抑制剂,则是和BMS Sotyktu正面交锋,选择性结合JH2假激酶结构域,对JAK1-3无抑制活性,开发用于
银屑病
、
银屑病关节炎
、
系统性红斑狼疮
等。在临床1期健康受试者试验中,
ICP-488
已完成单剂量爬坡和多剂量爬坡研究,显示了良好的安全性和耐受性,目前已经快速推进至临床2期。不过,针对自免疾病的
TYK2
药物赛道已日渐拥挤。
TYK2
的另外探索方向,是在包括
阿尔茨海默病(AD)
和
多发性硬化症(MS)
在内的介导
神经退行性疾病
所涉及的潜在
炎症
过程中的作用。尽管
MS
和
AD
的病因和临床表现不同,但
TYK2
信号通路可能是一个共同的治疗靶点。抑制
TYK2
在
MS
中可阻断
IL-12
/
IL-23
介导的
炎症
反应,在
AD
中可减少Aβ诱导的神经元死亡。目前在
MS
和
AD
中有所布局的不多,但同样有国内Biotech做先锋。
高光制药
的
TLL-041
,是首个具有穿透血脑屏障能力的高选择性
TYK2
/
JAK1
抑制剂,潜在适应症包括
帕金森病
、
阿尔茨海默病
和
多发性硬化症
等,已在去年3月对外授权给Biohaven。
高光制药
获得2000万美元首付款和潜在的9.5亿美元里程碑款及销售分成,双方在全球协作进行临床开发。
TLL-041
预计在今年进入临床2期。能够在
TYK2
竞争中挖掘到CNS渗透性
TYK2
/
JAK1
,足以说明
高光制药
的实力。国内在研
TYK2
管线,整理自公开数据总体来说,国内药企在
TYK2
跟进迅速,第一梯队品种正在快速临床进程中,但目前国内
TYK2
靶点药物研发仍处于早期阶段,创新式的结构优化、差异化的结构设计来取得更优秀的
TYK2
抑制剂,或许能让国内玩家有同类最佳的竞争机会。
BMS Sotyktu
的初步商业成功,
武田
的重金押注,都让
TYK2
充满“钱景”。但还需要关注的是,
TYK2
的竞争对手不止是自己,既包括
达必妥
等成熟商业化的药物,还有其他靶点机制的强力候选药物,如
强生
的
IL-23R
拮抗多肽JNJ-2113,
礼来
的
IL-17
抑制剂DC-806等。*封面图片来源:123rf文|张珏微信|13240321829添加时请注明:姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权:Rekkiiie近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
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机构
Alumis, Inc.
海思科医药集团股份有限公司
Fronthera U.S. Pharmaceuticals LLC
[+8]
适应症
斑块状银屑病
系统性红斑狼疮
葡萄膜炎
[+19]
靶点
TYK2
JAK
STAT
[+6]
药物
FTP-637
ICP-488
氘可来昔替尼
[+7]
标准版
¥
16800
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