Zasocitinib

本次大会以“创新工艺，成就医药产业未来”为主题，设1场主旨会议与3场平行分会，汇聚50余位来自抗体、ADC、GLP-1与多肽领域的专业讲者，聚焦下游工艺，进阶分离纯化新技术方法，共话医药产业未来！ TYK2抑制剂的故事，眼下来到Alumis这一章。 自从2022年Sotyktu获批，制药行业对于其靶点的兴趣不断走高。除了辉瑞、武田等巨头，一批年轻的Biotech也摩拳擦掌。 回报上看，Sotyktu在2023年卖出1.7亿美元。BMS预计，2030年该产品的销售额将超过40亿美元。哪怕家大业大的MNC，40亿美元也是一笔难以不动心的巨款，更遑论靠着VC输血的大多初创公司。 Sotyktu也证明了TYK2抑制剂的科学可行。作为JAK抑制剂家族的一员，TYK2成药时间最晚，却是安全潜力最高的选择。跟其他JAK药物不同，Sotyktu并未携带黑框警告。 然而，TYK2抑制剂第二席的位置至今尚未落定。伴随免疫学赛道形成红海之势，后来者想突破，得拿出实打实的数据。一个负面案例是Ventyx，2023年研发日活动上，它重申旗下资产超越Sotyktu、成为潜在best-in-class产品的可能，但同年11月失望的II期结果出炉后，Ventyx放弃争夺Sotyktu已获批的市场。 成立于2021年的Alumis没有被同行的惨败吓退，反倒接过“革命”大旗。它声称，ESK-001将对Sotyktu构成挑战。 尽管未见详细数据，市场还是抱以期待。3月，Alumis刚获得一笔高达2.59亿美元C轮融资，把第一季度制药行业私营公司的募资规模推向新高。到6月，Alumis便递交IPO申请。节奏如此迅速，不免令人重新想起这个行业技术与资本互相成就的蜜月期。 很大程度上，Alumis的成绩得益于免疫学市场的投资红利。不过，想要将这份幸运延续，这家年轻的Biotech前景还不算特别明朗。 1 人人都爱免疫学 Alumis的IPO是投资者对免疫学兴趣的最新检验，该药物研发领域长期都是MNC和Biotech关注的焦点。 以自身免疫疾病为例，2023年全球药品销售额排名中，强生打造的Stelara、赛诺菲与再生元合作开发的Dupixent，以及艾伯维旗下的Humira都进入前十——尽管Humira的专利已经被突破。 根据公开测算，自身免疫疾病以5%至8%患病率位居第三大慢性病，市场规模仅次于抗肿瘤，近几年催生的资产交易累计接近2000亿美元。例如，光是阿斯利康收购Alexion，金额就高达390亿美元。 去年，制药行业预付金额在5000万美元之上的并购活动共38起，共有7起可以归入自身免疫疾病领域，热度可见一斑。并且，这股热潮蔓延至2024年。 BioPharma Dive收录的数据显示，今年免疫药物开发商被收购的案例已有10起，比此前六年的每一年都要多。其中，7起收购涉及私营公司，最引人注目的交易发生在5月，强生以12.5亿美元收购Yellow Jersey Therapeutics。 与此同时，Mirador Therapeutics、AltruBio、Capstan Therapeutics等几家专注于免疫学的初创公司，也已筹集新一轮超过1亿美元的资金。Alumis则拿到2.59亿美元。 随着Alumis冲击IPO，免疫药物开发商在2024年美国新发行Biotech股票的占比，有望进一步增加。现阶段，11支新股中，免疫学类目下仅有2支。不过即便如此，二级市场好感度走高也是肉眼可见的。 从2023年初算起，前五大IPO的3支新股，也来自免疫药物开发商——Acelyrin、Kyverna Therapeutics和Apogee Therapeutics。 投资银行Baird的董事总经理Mike Perrone稍早前表示，一些趋势朝着正确的方向发展。如果该局面继续保持，“我们可以确信（生物技术行业）最糟糕的时候已经过去了”。照此看，Alumis所专注的免疫学赛道，也预计出现新的爆发。 可以说，通过即将进入临床III期的ESK-001，Alumis已锚定了IPO的几成概率。 美国市场能成功上市的Biotech类型已有所变化。BioPharma Dive的统计提醒，2023年以来进行的28宗IPO中，有一半以上的公司拥有处于中期或后期测试阶段的药物，如果看规模最大的前十宗交易，这一比例则占到9成。 相比之下，只有6家没有药物进入人体试验阶段的Biotech进行定价。它们平均筹集约8800万美元，半数公司的融资额不到1000万美元。 上述情况反映出，投资者正在转向更安全的押注。早前的2020年和2021年，大多数IPO公司要么处于临床前阶段，要么才进入I期临床。 显然，Alumis半只脚踩已在优势的一边。真正的问题是，Alumis如何在上市后将TYK2抑制剂的故事讲下去，尤其在面对MNC的强势布局时？ 2 TYK2与巨头们 BMS之所以能拔得TYK2抑制剂的头筹，一个关键节点是2019年。 五年前，BMS以740亿美元的对价收购Celgene。这笔交易虽然是Revlimid为代表的抗肿瘤产品唱主角，但另一些资产也不容小觑。其中，就有已成为“重磅炸弹”的免疫学资产Otezla。 按照市场对Otezla的描述，彼时，它是治疗牛皮癣和银屑病关节炎的唯一一款口服的非生物制剂药品。2018年，Otezla全球销售额超过16亿美元，同比增长26%。而在BMS这边，一款适应症重合的在研TYK2抑制剂，还尚未看到上市日期。 为了争取交易监管方FTC的支持，BMS最终决定将Otezla出售。2019年8月，安进以134亿美元现金将之买下。 不乏业内人士持有异议。然而，BMS更看好TYK2抑制剂治疗免疫疾病的价值。 2011年，全球首款JAK1/2抑制剂Jakafi获得FDA批准，领跑JAK抑制剂市场。Jakafi和其他上市的JAK抑制剂的成功，离不开背后的机制广泛。位于JAK-STAT信号通路核心的JAK，参与了干细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种重要生物学过程。 不过，这个蛋白家族高度相似的同源结构域，使安全性成了大部分JAK抑制剂——采用竞争性的策略，抢先结合相关位点，抑制JAK通路的活化——的“阿喀琉斯之踵”。 也是2019年，FDA表示，全球首个治疗类风湿关节炎的口服JAK抑制剂Xeljanz，存在增加患者血栓和死亡的风险，因此对其说明书加上黑框警告。两年后，辉瑞一项长达6年的研究失败，FDA又一次强调该药“出现严重心脏相关问题和癌症的风险增加”。 Xeljanz的遭遇并非个案。2021年9月，FDA甚至给当时所有用于关节炎的JAK抑制剂作出黑框警告。 事实证明，BMS赌对了。瞄准伪激酶结构域的TYK2抑制剂，既可以起到调控效果，又能最大限度控制脱靶风险。在所有关节炎JAK抑制剂蒙难的一年后，Sotyktu获批上市。 BMS抢滩成功，刺激了相关竞品的交易。同年12月，武田与Nimbus达成40亿美元预付款、20亿美元里程碑款的合作，引进后者的TYK2抑制剂NDI-034858（TAK-279）。5月，武田已启动TAK-279治疗中重度斑块状银屑病的两项国际多中心III期临床研究。 武田的心思，其实与Alumis等Biotech那句“best-in-class TYK2抑制剂”的口号类似。BMS开发Sotyktu过程用到氘代技术，可一些科学家认为，这种变构的挪腾空间不大。换言之，Sotyktu尚有改进空间。 临床前研究中，TAK-279表现出比Sotyktu更强的选择性。根据IIb期临床结果，该候选药物治疗组达到主要终点——PASI 75（银屑病面积和严重程度指数改善75%）的患者比例显著高于对照组。 另一种优化方案的代表是Brepocitinib，一款来自辉瑞的TYK2/JAK1抑制剂。2022年，辉瑞与Roivant成立合资公司Priovant，该资产也转到后者名下。 理论上，同时靶向两个目标，能更大程度抑制与自身免疫相关的关键细胞因子。4月，Priovant透露，Brepocitinib在治疗非感染性葡萄膜炎的II期临床中，达到主要终点和多个关键性次要终点。目前，Brepocitinib已在7项II期临床中获得积极数据。 但回过头来看，Alumis这家准IPO的初创公司有什么？ 3 Biotech的生意 上周，美国投行Oppenheimer的一份报告，将昔日“TYK2概念股”Ventyx目标价从12美元下调至10美元。在二级市场，它的现状更差，市值缩水80%左右，仅剩约2亿美元。 某种意义上已沦为明日黄花的Ventyx，自然有不受待见的理由。但对于准备登陆二级市场的Alumis，却不能全然抛开它曾经的同路者。或者说，今天的Alumis，就是那个尚未受挫的Ventyx。 凭借VTX958，当BMS成功、武田入局，Ventyx的股价都出现过大涨。按早期数据，从选择性比较，这款在研TYK2抑制剂优于Sotyktu；免疫活性方面，VTX958同样好过Sotyktu。此外，VTX958的安全性也表现得更好，给药频率更低。 这些差异化足以让外界充满想象：如果Sotyktu是一款销售峰值在40亿美元的大药，为什么VTX958不是？很遗憾，2023年11月II期临床结果公布，这个故事再无下文。 VTX958的遭遇，无疑敲响了TYK2抑制剂开发的警钟。由于JAK家族各成员的激酶结构域非常接近，这类靶点的成药空间狭窄。 通过构象优化，VTX958的选择性比Sotyktu高得多，却未能通过II期临床的检验。假如问题出在试验设计，那么，采取变构策略的ESK-001回旋余地更大。反之，若VTX958的破产指向变构方式的有效性，Alumis就得考虑下更大的功夫摘取胜利果实。 目前，ESK-001的开发进度落后于武田的TAK-279。Alumis希望首先从银屑病关节炎——Sotyktu尚未获批的适应症——为ESK-001打开市场。获得II期数据不久，它计划在今年晚些时候，启动该这方面的III期临床。 从公开信息分析，ESK-001首发适应症的大规模临床开发资金，一方面来自前不久的C轮融资，另外还有此次上市筹集的资金支持。IPO款项，还会用于推进ESK-001在覆盖狼疮和葡萄膜炎上的II期研究。 TYK2抑制剂在系统性红斑狼疮治疗中的作用好坏参半。去年11月，Roivant宣布Brepocitinib的一项相关II期研究失败。不过BMS认为，Sotyktu有足够的前景来启动关键项目。 尚不清楚ESK-001突破的可能性多大。Alumis对其项目的具体情况讳莫如深，偏向利用一些资金动作来为自己造势。例如，在数据保密的情况下获得2.59亿美元C轮融资，似乎让市场反推ESK-001的乐观预期。 值得注意的是，此次IPO的资金，当前唯一明确披露的额度——2300万美元将用于向FronThera支付里程碑付款。根据协议，付款节点取决于对ESK-001在III期临床中完成首例患者给药。 以此来说，Alumis的IPO更像是一场击鼓传花的资本游戏。 把最有希望成为第二款TYK2抑制剂卖给武田的Nimbus，它的CEO Jeb Keiper回应道，他们在这个赛道尚未被追捧时就已开始涉足，累计研究了十余年。而包括Ventyx、Alumis在内的许多其他Biotech，都是从2018年BMS公布IIb期临床数据后才开始布局的。 历史沿革上，ESK-001是Alumis在2021年从海思科下属子公司FronThera获得的。海思科对标Sotyktu的立项工作，则发生在2018年。根据招股书，支付2300万美元后，Alumis仍欠授权方6000万美元的潜在里程碑付款。 虽然并非针对Alumis的最新动作，但Keiper的评价，还是为看待Biotech的上市提供了更多切面。Keiper进一步解释，IPO是一个融资事件，“我们应该上市吗？”的答案是，“我们需要来自公开市场的资本吗？”。有些时候，保持私营公司的状态，他们会拥有更大的研发灵活性。 在2016年与吉利德达成12亿美元的MASH相关项目授权、2022年与武田达成TYK2抑制剂总计60美元的转让协议后，如今，Nimbus正在就抗肿瘤资产进行第三次合作准备。 Alumis明显不愿沿袭Nimbus的道路。当它决定走向IPO，股价波动的命运就已然注定。至于这家年仅三岁的Biotech能否打破Ventyx的“滑铁卢”魔咒，想必很快就能得到验证。 参考文献：（上下滑动查看更多） 1.Alumis readies IPO to fund rival drug to Bristol Myers’ Sotyktu；BioPharma Dive 2.Alumis Raises $259M Series C, Challenges BMS and Takeda for Autoimmune Markets；BioSpace 3.武田TYK2抑制剂在华启动银屑病3期临床 全球计划招募1600人；智通财经 4.速递 | 疗效翻倍！TYK2/JAK1双重抑制剂挺进3期临床；药明康德 5.Alumis Presents Positive Data from Phase 2 Clinical Trial of ESK-001, an Oral Allosteric TYK2 Inhibitor for the Treatment of Plaque Psoriasis, at AAD Annual Meeting；Alumis 6.Nimbus CEO Jeb Keiper on negotiating a $4B deal and building an unorthodox biotech startup；BioPharma Dive 7.After two Big Pharma deals, Nimbus looks to keep the hits coming；PharmaVoice 更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

Pictured: Nasdaq building in New York City/iStock, hapabapa Alumis filed Friday for an initial public offering to raise money for Phase III trials of a potential rival to Bristol Myers Squibb’s Sotyktu (deucravacitinib) and Takeda’s TAK-279. San Francisco-based Alumis is developing two TYK2 inhibitors in conditions such as plaque psoriasis, systemic lupus erythematosus and non-infectious uveitis. BMS won FDA approval for the TYK2 inhibitor Sotyktu in plaque psoriasis in 2022. Takeda acquired a potential challenger to Sotyktu by agreeing to pay Nimbus Therapeutics $4 billion upfront for TAK-279 after seeing Phase IIb data plaque psoriasis in 2022. Alumis’ lead candidate, ESK-001, is trailing Sotyktu and TAK-279 but the biotech contends its molecule is a second-generation TYK2 inhibitor with advantages over the rival products. The biotech, which raised a $259 million Series C round in March 2024, wants public investors to fund work to validate ESK-001. Alumis did not say in its SEC filing how much it aims to raise in the initial public offering (IPO). The company has applied to list its common stock on the Nasdaq Global Market under the ticker symbol ALMS. The biotech is planning to raise enough money to deliver topline Phase III results for ESK-001 in plaque psoriasis, while completing mid-stage studies in systemic lupus erythematosus and non-infectious uveitis. Alumis is also earmarking some cash for a Phase I clinical trial of A-005, another TYK2 inhibitor that is differentiated by its ability to penetrate the central nervous system to treat neurological diseases. Alumis’ pitch for funding rests on the claim that Sotyktu and TAK-279 have been unable to achieve full TYK2 inhibition, limiting their therapeutic potential. The approved Sotyktu dose “provides only partial target coverage,” the biotech said in its IPO filing. Higher doses showed incremental improvements in psoriasis and psoriatic arthritis, according to Alumis, but were associated with skin rashes in up to 9% of patients. BMS saw skin rashes requiring treatment in preclinical tests but no clinically limiting findings were seen in studies of ESK-001. Alumis said skin rashes have been observed at much lower frequency with ESK-001 than rival molecules in humans to date, despite the biotech administering doses that provide “very high and sustained levels of target inhibition.” Alumis plans to start two identical Phase III trials in plaque psoriasis in the second half of 2024 and report topline data from the studies in 2026. The biotech will compare ESK-001 to placebo through Week 16 and Amgen’s Otezla through Week 24. The European Medicines Agency “provided comments on the length” of the studies that Alumis plans to address with comparator trials. Alumis said the “modifications could delay our development timelines for EU regulatory approval and require substantially more resources.” While the biotech is considering running other active comparator trials, it does not expect the data to form part of its U.S. approval filing. Alumis’ IPO filing follows a slowdown in the pace of submissions to list biotechs on U.S. stock markets. A flurry of filings early in the year suggested the IPO window may have reopened after a slow 2023, but the level of activity has fallen since then. Nick Paul Taylor is a freelance pharmaceutical and biotech writer based in London. He can be reached on LinkedIn.