Fronthera U.S. Pharmaceuticals LLC

海思科，这家2000年创建的公司，永远都活在危机感中。最初靠销售起家，想着抓技术；有了技术，又要建厂房；有了厂房，又害怕技术落后，大力搞研发……但也正是这份危机感让海思科得以独立自主、穿越危机，走在了许多人的前面。 资深分析师：石若萧 编审：苏叶 有时，你不得不承认市场的伟大。在A股，有家上市药企，十多年增收不增利，甚至利润率大比例滑坡，但却一直是投资者的心头好。 刚上市不到两年，股价蹭蹭上涨5倍多；当大家都在熬资本“寒冬”时，他的身价又涨了150%。前后两个时间段，相隔十年之久。 这家药企——海思科，被业内称为“小恒瑞”，的确，资本市场的价值投资在这里体现。总体来看，他在上市11年过程中，股价上涨了947%，妥妥地往10倍股的方向走去。 翻开他，十年前，他因为销售净利率在50%以上被资本界追捧；十年后，当他的销售净利率下降到10%以下，但上市产品的销售潜力，和管线中几个遥遥领先的项目，以及一直来的研发强度，再次将投资者目光焊死。 随着新一轮医保谈判将于10月27日启动，海思科又有两款新药入选国谈初审名单，分别是苯磺酸克力加巴林胶囊，适应症为糖尿病周围神经痛；以及考格列汀片，适应症为Ⅱ型糖尿病。这将成为他近期股价最重要的催化因素。 海思科上市至今股价变动 来源：百度股市通 海思科到底是如何在每一个阶段都抓住了机遇？他未来还有上涨空间吗？CM10医药研究中心将从研发投入、管线布局、业务健康度等多个方面，来一一回答。 一贯的危机感 海思科的成立可以追溯到2000年，但对于公司最初十多年的历史，披露出来的资料很少。 官网显示，海思科最初名叫成都博瑞医药科技开发有限公司。但到2012年上市时，年报上的公司名就变成了“西藏海思科药业集团有限公司”，后来直到2015年，才终于将公司名变更为现在的“海思科医药集团股份有限公司”。 而西藏海思科之前也不叫西藏海思科，叫西藏康欣药业有限公司，成立于2005年8月26日，2010年才完成更名。 成都博瑞后来也改过名，叫成都康信医药开发有限公司。 乍一看很乱，但仔细梳理会发现，最初的海思科其实是多家子公司的集合，控股股东兼实际控制人为自然人王俊民、范秀莲、郑伟三人。 图/中信证券股份有限公司关于西藏海思科药业集团股份有限公司首次公开发行股票并上市之发行保荐工作报告 这些公司彼此分工不太一样，有的主抓销售，有的主抓研发，有的负责拿证，有的进行生产，并且关联交易相当多。某种程度上这也符合早年药企的经营特点——杂乱，以销售导向为主。 但海思科和早年许多药企相比，又很不一样。 海思科在发行保荐工作报告中，提到了这样一段话——发行人以市场导向下的“处方药新产品创新仿制”为研发方向，凭借“定向立项，多系列多品种组合开发”的研发模式，通过率先完成国际到期专利药或国内特色处方药的创新仿制以取得技术领先优势。公司在主导产品研发成功后，与合作方天台山制药和美大康药业合作，合作方在发行人技术支持下申请产品生产批号并进行生产，公司负责产品的全国独家总经销。 从这段描述中，可以看出两点考虑：一，海思科不愿意完全以销售为导向，早年就很重视研发；二，考虑到建设厂房投入太大，因此只好选择与他人合作，自己主抓研发与销售两端，尽可能地将投入压低，但只要有了钱，还是会自己建厂。 这两点，其实都发源于同一种动因——危机感，抓住一切机会独立自主。 基于这一层心理动机，即便海思科早年赚钱很容易，多年来净利润率都不低于50%（2010-2012年，海思科营业收入分别为5.81亿元、6.04亿元、8.02亿元，归母净利润分别为3.06亿元，3.12亿元、4.43亿元，但依然“活得很累”。 比如技术上，为了不受制于人，海思科很早就建设了包括新型肠外营养注射剂系列药物、新型难溶注射剂工艺、多室袋包装、新型难溶口服制剂系列药物等四个技术开发平台。在这种研发模式下，海思科的研发更多基于对流程和技术的控制，对于单项研发成果的依赖较小。 生产方面，海思科在报告中也主动提到过合作方的违约风险，并且IPO募集资金的一大用途正是辽宁海思科新产品生产基地的建设，通过自主生产基地的建立和自主生产品种的增加，来降低风险。 这份危机感也并未因上市成功就消散了，而是持续贯穿着这家企业的后续发展中。 台下十年功 上市之前，海思科就已经是国内肠外营养药领域的龙头企业。不过，肠外营养液品类虽然市场规模大，技术壁垒却相对不高，竞争又激烈，基本纯靠销售能力驱动，倘若政策端、市场端发生什么变故，对业绩影响巨大。 事实也的确如此，2021年的第五批国家集采中，海思科的脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液中选，由于销售价格大幅降低，直接对海思科当年的业绩产生了巨大影响：2021年公司营业收入27.73亿元，同比减少16.71%;归母净利润3.45亿元，同比减少45.8%。 但海思科并没有从此一泻千里，仅仅过了两年就稳住了阵脚，2023年营收利润就止跌回升了。 台上一分钟，台下十年功。这一切，都要归功于海思科管理层一如既往的危机感，早在十年前就做好了准备。 早在2012年，也就是上市第一年的年报里，海思科就着重强调“以上市为契机，公司在报告期内大幅增加了研发投入，以不断强化在肠外营养领域的龙头地位，巩固在肝胆疾病领域的优势地位，积极开拓心脑血管和糖尿病领域。同时，公司还初步组建了创新药物研发团队，期望能够在未来1类新药的研发方面获得突破”。 十年前，这样的话很多企业都会讲，但除了恒瑞等少数先行者，大部分也都只是讲讲而已。不过海思科的研发投入显示，公司的决心是真实的。 在创新药还未兴起的年代，海思科就显现了对研发的极大重视。数据显示，其研发投入2010年只有2431万，到2013年已经超过1个亿，研发投入占营收比已经超过10%。 此后的发展，更是略显“激进”。到2015年时，又比2013年翻了一倍，之后继续上行，到2022年达到了9.58亿的高峰，直到2023年才有所下降。 并且近两年的年报中，海思科一直强调“不进行利润分配”，留存的未分配利润则“将主要用于支持公司日常经营发展、研发投入及流动资金需要，保障公司正常生产经营和稳定发展，增强抵御风险的能力，进一步提升公司核心竞争力。”  来源：海思科2023年年报 这些钱没有白花，给公司带来了亮眼的回报，标志性事件共有三起： 2020年12月，海思科研发的1类静脉麻醉药物环泊酚注射液（思舒宁）获批上市，并在次年的医保谈判中顺利晋级国家医保目录，截止2023年末，思舒宁全部适应症均进入了国家医保目录，当年收入达到8.5亿元。同时该药也在开展国际化工作，在美国的 2 项Ⅲ期临床试验均已完成，将在美国申报NDA。 2021年3月，海思科控股三级子公司FT集团与美国风投公司Foresite Capital设立的非上市公司FL2021-001, Inc.签署交易协议，将FT控股全部股权转让给FL2021-001, Inc.。FT集团有望获得最高合计1.8亿美元的转让款。 2023年11月，海思科宣布旗下全资子公司HAISCO PHARMACEUTICALS PTE. LTD.与意大利凯西制药Chiesi Farmaceutici S.p.A.达成协议，将旗下HSK31858在大中华区外的权益有偿许可给Chiesi。海思科将收到1300万美元的首付款，且有望获得最高合计4.62亿美元的价款，以及获得实际年净销售额最高两位数的销售提成。 新药放量，出海告捷，标志着海思科近几年完成了由仿到创的华丽转型，恰好还及时弥补了集采带来的冲击。 今年，海思科又收获了一系列果实。 5月和6月，神经痛药物思美宁两项适应症获批；6月，长效降糖新药考格列汀片（倍长平）获批上市；9月，HSK21542注射液（思舒静）新适应症获批上市，这一款外周选择性κ阿片受体激动剂，本次获受理的是用于治疗成人维持性血液透析患者的慢性肾脏疾病相关的中度至重度瘙痒适应症的上市许可申请。 可以看到，目前海思科构筑起了一条麻醉镇痛产品组成的创新药护城河，由于多数属于管制药品，准入壁垒较高，赛道参与者较少，红利正在释放，成功对冲了仿制药带量采购的风险。 冲，冲，冲 尽管又在麻醉镇痛建立了相当的优势，但这远远无法抚平海思科一贯的危机感。于是在原来的空间之外，海思科又开辟了一块新的空间——PROTAC，这也构成了海思科400多亿市值的重要一角。 如果将这些药企看成中国的创新舰队，海思科将是PROTAC冲锋队的一员大将。 这几年的年报中，海思科一直在强调自己在PROTAC方面的能力，表示“新药化学团队主要以海归博士、国内一流院校硕博士生为主的约100余位研究人员组成，其中博士17人，硕士及以上学历占比超过74%……重点搭建了PROTAC、PDC和CADD/AIDD等药物化学平台，在多个适应症领域取得重大进展。团队未来将围绕临床未满足需求方向，基于先进的PROTAC和PDC平台，设计合成发现Fast-Follow和Best-in-class类型的新型药物分子。” PROTAC是小分子研发的一个全新方向，目前全球范围内尚无相关药物获批上市。全球玩家中，Arvina是最早的一家，2019年才将ARV-110推进临床试验。截至目前，全球只有20多款PROTAC药物在临床研究进程中，仅个别产品推进到了临床III期。 在国内，PROTAC玩家主要有海思科、百济神州等，从项目数量和进度来看，海思科均处于第一梯队。 海思科目前有3款进入临床阶段，为HSK29116、HSK40118和HSK38008，分别针对淋巴瘤、非小细胞肺癌和前列腺癌。其中HSK29116是海思科自主研发的靶向BTK的口服PROTAC小分子抗肿瘤药物，用于治疗复发难治B细胞淋巴瘤，是国内首款、全球第二款进入临床研究的BTK-PROTAC药物。该品种已于2021年4月获得国家药品监督管理局批准开展临床，目前国内和澳大利亚的临床剂量爬坡试验正在快速推进中，已开展到第四个剂量组，进展良好。美国临床将作为HSK29116全球多中心研究的重要组成部分，即将正式启动I期临床试验。 另据国家知识产权局专利数据，海思科已申请多项PROTAC专利，覆盖多个靶点，除BTK、AR和EGFR外，还有HPK1、BCL6、BCL2、STAT3等。 此外值得一提的是，海思科的管线里还有一款慢性代谢药物HSK31679，适应症成人原发性高胆固醇血症已完成临床Ⅱ期研究，非酒精性脂肪性肝炎（MASH）临床Ⅱ期也在推进中。 作为一个“研发黑洞”，至今MASH疗法都极为有限，直到今年3月美国FDA才批准了Madrigal的Rezdiffra上市，为全球首款。但MASH领域是一个相当可观的市场，海思科的HSK31679临床进展较快，有望吃到这一波红利，这也是贡献市值的一大成分。 梳理下来，海思科的管线布局相当富有层次感，最早靠仿制药起家；随后不断投入研发，靠改良和创新麻醉药对冲了集采风险，保证了营收足够平稳；一系列新获批的降糖药、麻醉药等开始放量的同时；PROTAC产品又为远期提供了想象力，支撑起了庞大的市值。 海思科现有管线布局 来源：海思科2024半年报 布局合理，因此尽管研发开支巨大，但与诸多Biotech相比，海思科抵御风险的能力又足够强。 产品方面，海思科目前拥有覆盖麻醉产品、肠外营养系、肿瘤止吐、肝胆消化、抗生素、心脑血管等多个细分领域40余个品种，主要产品包括环泊酚注射液、苯磺酸克利加巴林胶囊、考格列汀片、甲磺酸多拉司琼注射液、多烯磷脂酰胆碱注射液、氟哌噻吨美利曲辛片、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠等。 营销方面，海思科多年下来也沉淀了一套多模式的营销体系：布局“以创新药上市”为核心的创新驱动商业模式；形成了以“医学+市场+销售+准入”为龙头的四驾马车和多部门支持服务的全员营销格局；旗下有聚焦于肿瘤、血液领域的特药事业部，专注于糖尿病等慢病口服产品的专科药事业部，专注于麻醉镇痛领域的创新药事业部共三个事业部。 一言以蔽之，简单，正常，困难；近期，中期，远期。全都考虑到了。 可以说，纵观国内药企，拥有如此扎实的基础，如此合理的管线布局结构的药企可谓少之又少，难怪不少业内人士将海思科称为“小恒瑞”。 同时这也从一个侧面回答了，为什么十多年来，海思科增收不增利、利润率下降后，还深受二级市场投资者的青睐？答案就在这些基本面中。 好公司大多时候都不会被埋没，只要研发、销售等费用合理分配，投资人不会只看利润率，而罔顾基本面的改善。 当然，无论怎么提前准备，风险永远会常伴身侧。医药行业最大的风险，或许就是庞大的研发投入收不到理想的结果。这一点虽是行业的“痛苦”，同时也是其魅力所在。 “  任何伟大的变革都是痛苦的。我们已经见证了，诸多仿制药企走向创新药企历经的黑暗与迷茫岁月。我们已经看见了，一些蜕变，和新价值的诞生。E药经理人旗下CM10医药研究中心致力于上市公司的价值发现、挖掘与诊断。” 免责声明：本文章是基于上市公司的公众公司属性、以上市公司公开披露的信息（包括但不限于临时公告、定期报告和官方互动平台等）为核心依据的独立第三方研究；CM10医药研究中心力求报告(文章)所载内容及观点客观公正，但不保证其准确性、完整性、及时性等：本报告(文章)中的信息或所表述的意见不构成任何投资建议，CM10医药研究中心不对因使用本报告（文章）所采取的任何行动承担任何责任。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

2024年6月，在生物医药领域，3家公司采取IPO形式上市，1家公司SPAC合并上市，1家公司反向并购上市，1家公司进行分拆上市。 IPO上市 6月，有3家医药公司采用IPO形式上市，融资规模为7.57亿美元。 今年以来，生物医药领域已经有14家公司IPO上市，累计融资规模超22亿美元，其中不乏CG Oncology、Kyverna Therapeutics等IPO规模超3亿美元的公司。 IPO存在严重分化现象，在近两个月公开递交上市的医药公司有Artiva Biotherapeutics、Actuate Therapeutics等十余家，最终上市的仅有3家，甚至还出现了核药巨头Telix Pharmaceuticals撤销IPO的现象。 1、Rapport(NASDAQ:RAPP) 6月7日，Rapport Therapeutics在纳斯达克交易所上市，发行价为美股17美元，发行800万股，IPO规模达1.36亿美元，是今年第七家IPO规模超过1亿美元的创新药公司。 Rapport Therapeutics由著名生物医药投资机构Third Rock Ventures 和强生的投资部门JJDC联合成立于2022年，是一家专注于开发治疗神经系统疾病的精准靶向小分子药物公司，曾入选BioSpace评出的NextGen Class of 2024。 Rapport利用基因组学、蛋白质科学和大脑成像技术来识别用于神经药物的受体相关蛋白（RAP）。与传统疗法不同的是，Rapport利用RAP来发现选择性作用于基因和临床验证靶点的小分子疗法，以前所未有的精度靶向神经系统疾病病理生理学特定神经解剖区域的受体。 Rapport的创始人兼首席科学官David Bredt博士是受体相关蛋白（RAP）生物和治疗应用的开拓者，在20多年前就发现了RAP及其在调节受体表达和功能中的作用，并提出利用RAP来靶向特定神经元回路的设想，有潜力减少不需要的药物与靶标的相互作用，最终实现以更大的功效和更少的副作用来调节神经递质受体。 目前，Rapport仅有一款药物RAP-219，用于治疗耐药性癫痫症，处于临床一期研发阶段。 Rapport的管理团队经验丰富，创始人兼首席科学官David Bredt博士拥有20多年的神经科学药物研发经验，曾担任礼来公司神经科学副总裁和Janssen Neuroscience神经科学研发全球主管；首席执行官Abraham N.Ceesay博士曾担任Cerevel（被艾伯维收购）总裁、Tiburio Therapeutics首席执行官等职务。 Rapport亦有名声卓著的科学顾问委员会，包括诺奖得主、美国国家医学院和美国国家科学院的院士David Julius博士、诺奖得主、英国皇家科学学会院士David MacMillan博士、美国国家科学院院士Allan Basbaum博士、美国癫痫协会的前任主席Jeffrey L.Noebels博士等专家。 在一级市场，Rapport受到资本的追捧，进行了两轮融资： 2023年3月，公司完成了1亿美元的A轮融资。本轮融资由Third Rock Ventures、ARCH Venture和JJDC领投； 2023年8月，公司宣布完成1.5亿美元B轮融资。本轮融资由Cormorant Asset领投，富达、高盛、Third Rock Ventures、ARCH Venture、JJDC等机构跟投。 2、Alumis(NASDAQ:ALMS) 6月28日，Alumis(NASDAQ:ALMS)在美国纳斯达克交易所上市，发行价为每股16美元，发行1312.5万股，IPO规模达2.1亿美元，是今年以来，IPO发行规模第三大的创新药公司。 Alumis成立于2021年，由Foresite Capital旗下的Forsite Labs孵化设立，是一家专注于TYK2抑制剂在自体免疫性疾病领域运用的生物医药公司。 目前，Alumis有两款在研药物，其中进度最快的是ESK-001。该药物源自海思科旗下的子公司FT集团。 2021年，FT集团以6000万美元首付款，以及1.2亿美元里程碑的价格将TYK2项目转让给FL2021-001公司（Alumis的前身）。 ESK-001是一款高选择性且有Best-in-Class潜力的TYK2抑制剂，研发进度处于全球第三，仅次于BMS和武田。 ESK-001在其选择性、优化的分子性质/药代动力学、最大化靶点抑制效应、更好的耐受性等方面均具有差异化的优势。在不久前发布的治疗中重度斑块状银屑病的临床二期STRIDE试验中，ESK001的数据优异： 有效性方面，228例银屑病患者随机接受5种剂量ESK-001或安慰剂治疗12周后，治疗组均达到了PASI 75的主要终点与关键的次要疗效终点，并且展现出明显的剂量依赖性； 安全性方面，治疗组没有出现与治疗相关的严重不良事件，AE发生率与安慰剂组相近。 Alumis计划在2024年下半年推进ESK-001用于治疗中重度斑块状银屑病的3期试验，同时开展两项治疗系统性红斑狼疮和非传染性葡萄膜炎的2期临床试验。随着今年下半年ESK-001的三期临床启动，海思科预计将收到第二个里程碑付款（约1284.32万美元）。 Alumis的另一款药物A-005是一种中枢神经系统渗透性变构TYK2抑制剂，用于治疗神经炎症和神经退行性疾病，2024年4月在健康志愿者中启动了A-005的临床一期试验，测试其在健康志愿者中的安全性和耐受性，预计在今年年底前发布初步结果。 公司CEO Martin Babler于曾担任Principia Biopharma的总裁兼CEO（被赛诺菲收购）与Talima Therapeutics的总裁兼CEO。在此之前，他曾在Genentech、礼来担任免疫学副总裁等多个职位。 在一级市场，Alumis在3年时间累计融资5.29亿美元（不含IPO融资），从金额上来看，Alumis凭借ESK-001获得的融资金额已经远超引进资产的潜在总成本（为什么license-out的中国药物常被赚取差价？）： 2021年5月，Alumis完成的7000万美元A轮融资，由创始股东Foresite Capital投资； 2022年1月，Alumis完成2亿美元的B轮融资。本轮融资投资方有Matrix Capital、Baker Brothers、Foresite Capital等机构； 2024年3月，Alumis完成2.59亿美元的C轮融资。本轮融资由Foresite Capital、Samsara、venBio Partners共同领投，Cormorant Asset、SR One、礼来亚洲、Nextech、Ally Bridge 、HBM Healthcare、Omega Funds、Piper Heartland Healthcare、AyurMaya等机构跟投。 TYK2赛道属于biotech领域的热点之一，多家TYK2药企获得融资或合作： 2022年12月，武田与Nimbus Therapeutics就TYK2抑制剂TAK-279（此前名为NDI-034858）达成了总额60亿美元的合作； 2023年1月，TYK2药物公司Myrobalan获得2400万美元的A轮融资； 2024年1月，TYK2药物公司Sudo Bio完成1.47亿美元的B轮融资。 3、Tempus AI(NASDAQ:TEM) 6月14日，Tempus AI在美国纳斯达克交易所上市，发行价为每股37美元，发行1110万股，IPO规模达4.1亿美元。 Tempus AI成立于2015年，是一家人工智能驱动的精准医疗公司。公司的创始人是知名创业者Eric Lefkofsky，他曾创立多家互联网企业，包括礼品网站Starbelly、打印采购服务公司InnerWorkings、货运物流公司Echo Global Logistics和广告分析公司MediaBank。 其中最为知名的是团购网站Groupon，该公司在2011年在纳斯达克上市，市值一度超过177亿美元，Lefkofsky财富也达到了数十亿美元。 Tempus开发了一个数据网络，包括专有软件和专用数据管道，以提供低价测序服务为切口，自建了CLIA认证的自动化实验室，覆盖了2000多个医疗机构的约450个独特数据库，已经积累了超过9亿份文档，560万份匿名患者记录，其中包括约13亿页丰富的临床文档、100万条带有图像数据的记录、超过90万条带有与基因组信息相关的匹配临床记录，以及超过22万条带有完整转录组谱的记录。 目前，基于庞大的数据库，Tempus提供三项产品： 基因组学产品线：利用tempus的实验室为医疗保健服务提供商、生命科学公司、研究人员和其他第三方提供NGS诊断、分子基因分型及解剖和分子病理学测试； 数据和服务产品线：主要有两个产品，一是Insights产品，tempus授权相关的临床、分子和成像去识别数据库，并为制药和生物技术公司提供一套分析和云计算工具。二是试验服务，利用公司在肿瘤学领域合作的医生网络，为制药公司提供临床试验支持，让制药公司有机会接触到难以找到和服务不足的患者群体。 人工智能平台Next：利用机器学习主动识别和减少肿瘤和心脏病患者的护理差距，亦计划利用大语言模型、生成式人工智能和临床数据库来开发算法诊断。 根据2023年的收入，Tempus的产品已被约95%的制药公司采用，客户包括葛兰素史克、辉瑞、阿斯利康等。 Tempus在上市之前已经累计获得九轮总计13亿美元的融资，其中不乏软银、普信集团、诺德诺德、富兰克林邓普顿基金、谷歌等知名机构。 2023年，Tempus收入达5.32亿美元，同比增长65.73%，2024年Q1，公司实现了1.46亿美元的收入，不过公司尚未盈利，2022年和2023年分别亏损2.9亿美元和2.14亿美元。 Tempus未来的战略重点是将其产品服务扩展到肿瘤学以外的其他疾病类别，例如癌症、心脏病学、神经心理学和放射学的人工智能诊断和个性化医疗。 SPAC上市 6月，生物医药领域仅有1家公司完成与SPAC公司的合并，但公司质量较为一般。 反向并购上市（Reverse Merger） 5-6月，共有1家生物医药公司宣布了反向并购上市。 1、Reneo(NASDAQ:RPHM) 5月13日，Reneo(NASDAQ:RPHM)宣布与OnKure合并，合并后的实体将作为OnKure运营，将继续在纳斯达克交易所以OKUR的代码上市。 在宣布合并的同时，Reneo(NASDAQ:RPHM)获得6500万美元的PIPE融资，投资方有Acorn Bioventures, Cormorant Asset, Deep Track, Perceptive Advisors, Samsara bioccapital, Surveyor Capital (Citadel旗下公司)和Vestal Point Capital，预计合并完成后的公司拥有1.2亿美元的现金。 OnKure总成立于2011年，是一家表观遗传疗法研发公司，旨在延迟对药物靶向治疗的耐药性和利用合成致死性来治疗患者。 OnKure的研发管线主要是选择性P13Kα H1047R抑制剂。PI3Kα是癌症中最常见的突变癌基因，而PI3Kα h1047r是该基因中最常见的突变，在15%的乳腺癌和4%的癌症中都有发现。虽然靶向PI3Kα的新型药物已被批准，但这些治疗方法缺乏突变选择性，通过抑制各种组织中该蛋白的正常版本，导致相当大的靶毒性。 OnKure的药物OKI-219是一款潜在best in class的高选择性PI3Kα H1047R口服抑制剂，于2024年2月进入临床一期阶段，旨在评估OKI-219作为晚期实体瘤患者的单药治疗和晚期乳腺癌患者的内分泌治疗或HER-2靶向治疗的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和疗效。 OnKure的两项临床前药物也属于P13Ka靶点领域，一款药物针对H1047X突变，另一款药物则针对E542K和E545K突变。 其他公司也在开发对PI3Kα突变的疗法，包括Relay Therapeutics正在研究一种泛选择性抑制剂、Scorpion Therapeutics也有自己的小分子突变选择性阻滞剂，同样处于1期研究中，而礼来公司也有一种PI3Kα抑制剂。 OnKure成立至今一共完成了8轮，共计约1.198亿美元的融资，其中不乏贝莱德、Perceptive Advisors、Acorn Bioventures等知名机构，以及德联资本、龙磐资本等中资机构。 分拆上市（Spin-Off） 6月，有1家公司以分拆的方式在纳斯达克交易所上市。 1、Grail(NASDAQ:GRAL) 6月25日，Grail从母公司Illumina(NASDAQ:ILMN)分拆，在纳斯达克交易所上市。 Grail成立于2016年，是一家癌症早筛公司，由全球基因测序巨头Illumina投资1亿美元设立，此后获得了强生、亚马逊、麦肯锡、工商银行、高瓴资本、红杉资本、通和毓承等多家知名机构的投资。 成立四年内，Grail累计融资约9亿美元，2017年，以2.78亿美元的价格从Illumina手中赎回了股份。在CCGA（循环游离基因组图谱）计划一期完成后，Grail身价暴涨，成为炙手可热的明星独角兽公司，并于2020年9月申请在纳斯达克交易所上市。担心失去机会的Illumina迅速以80亿美元的价格收购了Grail。 自2021年起，这起并购就受到美国联邦贸易委员会（FTC）和欧盟监管机构的起诉，在经历三年的拉锯战之后，最终Illumina决定放弃并购Grail，并担负4.76亿美元的创纪录罚单，仅保留Grail公司14.5%的股权，剩余85.5%的股权将全部无偿分配给Illumina的股东。在此期间，Illumina的市值也从750亿美元，暴跌至150亿美元，跌幅达80%。 Grail的泛癌早筛采用的是ctDNA检测路线，只需要抽取受试者的外周血液，对血液中的游离DNA(cell-free DNA，cfDNA)进行检测，通过分析cfDNA中的ctDNA含量及其特征，即可判断该受试者是否罹患癌症以及癌症的类型。 Grail的核心产品Galleri已经于2021年6月在美国上市，是全球首款泛癌种血检产品，可筛选覆盖50多个癌种的超过10万个甲基化区域的超过100万个CpG位点，作为处方检测用于对癌症高危人群进行早期筛查。 不过，自Galleri上市后，Grail的业绩表现差强人意，2022年收入仅为0.55亿美元，亏损6.26亿美元，于2023年实现9300万美元的总营收，同比增长68%，但同期营业亏损高达15亿美元。今年Q1季度，Grail营收再度同比增长36%达到2700万美元，但营业亏损依旧有2.27亿美元。 Grail持续亏损的原因主要是样本需求量大、随访时间长，导致研发费用高。据Grail预测，Galleri拿证和进医保的时间点大概在2026年下半年，期间仍需要近10亿美元的投入，而公司目前仅有2亿美元的现金储备，在失去Illumina的支持后，能否度过下一个冬天仍存在不确定性。 Grail缘起于全球癌症早筛先驱Exact Sciences的示范，后者以10年市值增长近50倍，而受到资本市场的追捧，在Exact Sciences的成功激励下，众多企业也想通过布局癌症早筛后来居上，Grail也是其中之一。 在Grail申请上市的2020年，来自中国的癌症早筛公司泛生子和燃石医学先后登陆纳斯达克，市值分别高达14.14亿美元和16.8亿美元。如今，泛生子已经完成私有化退市，估值仅为1.26亿美元，燃石医学的市值不足0.8亿美元。 而曾经的行业先驱Exact Sciences的股价也已经跌去近70%，在同行纷纷遇阻的情况下，Grail的发展之路或许并不平坦。 封面图来源：pixabay 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 「K药」新增的 “潜在” 业绩 再试一次！辉瑞“复活”其口服GLP-1RA “神药” 罗沙司他的前世今生 点击这里，发现价值信息！

TYK2抑制剂的故事，眼下来到Alumis这一章。 自从2022年Sotyktu获批，制药行业对于其靶点的兴趣不断走高。除了辉瑞、武田等巨头，一批年轻的Biotech也摩拳擦掌。 回报上看，Sotyktu在2023年卖出1.7亿美元。BMS预计，2030年该产品的销售额将超过40亿美元。哪怕家大业大的MNC，40亿美元也是一笔难以不动心的巨款，更遑论靠着VC输血的大多初创公司。 Sotyktu也证明了TYK2抑制剂的科学可行。作为JAK抑制剂家族的一员，TYK2成药时间最晚，却是安全潜力最高的选择。跟其他JAK药物不同，Sotyktu并未携带黑框警告。 然而，TYK2抑制剂第二席的位置至今尚未落定。伴随免疫学赛道形成红海之势，后来者想突破，得拿出实打实的数据。一个负面案例是Ventyx，2023年研发日活动上，它重申旗下资产超越Sotyktu、成为潜在best-in-class产品的可能，但同年11月失望的II期结果出炉后，Ventyx放弃争夺Sotyktu已获批的市场。 成立于2021年的Alumis没有被同行的惨败吓退，反倒接过“革命”大旗。它声称，ESK-001将对Sotyktu构成挑战。 尽管未见详细数据，市场还是抱以期待。3月，Alumis刚获得一笔高达2.59亿美元C轮融资，把第一季度制药行业私营公司的募资规模推向新高。到6月，Alumis便递交IPO申请。节奏如此迅速，不免令人重新想起这个行业技术与资本互相成就的蜜月期。 很大程度上，Alumis的成绩得益于免疫学市场的投资红利。不过，想要将这份幸运延续，这家年轻的Biotech前景还不算特别明朗。 01 人人都爱免疫学 Alumis的IPO是投资者对免疫学兴趣的最新检验，该药物研发领域长期都是MNC和Biotech关注的焦点。 以自身免疫疾病为例，2023年全球药品销售额排名中，强生打造的Stelara、赛诺菲与再生元合作开发的Dupixent，以及艾伯维旗下的Humira都进入前十——尽管Humira的专利已经被突破。 根据公开测算，自身免疫疾病以5%至8%患病率位居第三大慢性病，市场规模仅次于抗肿瘤，近几年催生的资产交易累计接近2000亿美元。例如，光是阿斯利康收购Alexion，金额就高达390亿美元。 去年，制药行业预付金额在5000万美元之上的并购活动共38起，共有7起可以归入自身免疫疾病领域，热度可见一斑。并且，这股热潮蔓延至2024年。 BioPharma Dive收录的数据显示，今年免疫药物开发商被收购的案例已有10起，比此前六年的每一年都要多。其中，7起收购涉及私营公司，最引人注目的交易发生在5月，强生以12.5亿美元收购Yellow Jersey Therapeutics。 与此同时，Mirador Therapeutics、AltruBio、Capstan Therapeutics等几家专注于免疫学的初创公司，也已筹集新一轮超过1亿美元的资金。Alumis则拿到2.59亿美元。 随着Alumis冲击IPO，免疫药物开发商在2024年美国新发行Biotech股票的占比，有望进一步增加。现阶段，11支新股中，免疫学类目下仅有2支。不过即便如此，二级市场好感度走高也是肉眼可见的。 从2023年初算起，前五大IPO的3支新股，也来自免疫药物开发商——Acelyrin、Kyverna Therapeutics和Apogee Therapeutics。 投资银行Baird的董事总经理Mike Perrone稍早前表示，一些趋势朝着正确的方向发展。如果该局面继续保持，“我们可以确信（生物技术行业）最糟糕的时候已经过去了”。照此看，Alumis所专注的免疫学赛道，也预计出现新的爆发。 可以说，通过即将进入临床III期的ESK-001，Alumis已锚定了IPO的几成概率。 美国市场能成功上市的Biotech类型已有所变化。BioPharma Dive的统计提醒，2023年以来进行的28宗IPO中，有一半以上的公司拥有处于中期或后期测试阶段的药物，如果看规模最大的前十宗交易，这一比例则占到9成。 相比之下，只有6家没有药物进入人体试验阶段的Biotech进行定价。它们平均筹集约8800万美元，半数公司的融资额不到1000万美元。 上述情况反映出，投资者正在转向更安全的押注。早前的2020年和2021年，大多数IPO公司要么处于临床前阶段，要么才进入I期临床。 显然，Alumis半只脚踩已在优势的一边。真正的问题是，Alumis如何在上市后将TYK2抑制剂的故事讲下去，尤其在面对MNC的强势布局时？ 02 TYK2与巨头们 BMS之所以能拔得TYK2抑制剂的头筹，一个关键节点是2019年。 五年前，BMS以740亿美元的对价收购Celgene。这笔交易虽然是Revlimid为代表的抗肿瘤产品唱主角，但另一些资产也不容小觑。其中，就有已成为“重磅炸弹”的免疫学资产Otezla。 按照市场对Otezla的描述，彼时，它是治疗牛皮癣和银屑病关节炎的唯一一款口服的非生物制剂药品。2018年，Otezla全球销售额超过16亿美元，同比增长26%。而在BMS这边，一款适应症重合的在研TYK2抑制剂，还尚未看到上市日期。 为了争取交易监管方FTC的支持，BMS最终决定将Otezla出售。2019年8月，安进以134亿美元现金将之买下。 不乏业内人士持有异议。然而，BMS更看好TYK2抑制剂治疗免疫疾病的价值。 2011年，全球首款JAK1/2抑制剂Jakafi获得FDA批准，领跑JAK抑制剂市场。Jakafi和其他上市的JAK抑制剂的成功，离不开背后的机制广泛。位于JAK-STAT信号通路核心的JAK，参与了干细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种重要生物学过程。 不过，这个蛋白家族高度相似的同源结构域，使安全性成了大部分JAK抑制剂——采用竞争性的策略，抢先结合相关位点，抑制JAK通路的活化——的“阿喀琉斯之踵”。 也是2019年，FDA表示，全球首个治疗类风湿关节炎的口服JAK抑制剂Xeljanz，存在增加患者血栓和死亡的风险，因此对其说明书加上黑框警告。两年后，辉瑞一项长达6年的研究失败，FDA又一次强调该药“出现严重心脏相关问题和癌症的风险增加”。 Xeljanz的遭遇并非个案。2021年9月，FDA甚至给当时所有用于关节炎的JAK抑制剂作出黑框警告。 事实证明，BMS赌对了。瞄准伪激酶结构域的TYK2抑制剂，既可以起到调控效果，又能最大限度控制脱靶风险。在所有关节炎JAK抑制剂蒙难的一年后，Sotyktu获批上市。 BMS抢滩成功，刺激了相关竞品的交易。同年12月，武田与Nimbus达成40亿美元预付款、20亿美元里程碑款的合作，引进后者的TYK2抑制剂NDI-034858（TAK-279）。5月，武田已启动TAK-279治疗中重度斑块状银屑病的两项国际多中心III期临床研究。 武田的心思，其实与Alumis等Biotech那句“best-in-class TYK2抑制剂”的口号类似。BMS开发Sotyktu过程用到氘代技术，可一些科学家认为，这种变构的挪腾空间不大。换言之，Sotyktu尚有改进空间。 临床前研究中，TAK-279表现出比Sotyktu更强的选择性。根据IIb期临床结果，该候选药物治疗组达到主要终点——PASI 75（银屑病面积和严重程度指数改善75%）的患者比例显著高于对照组。 另一种优化方案的代表是Brepocitinib，一款来自辉瑞的TYK2/JAK1抑制剂。2022年，辉瑞与Roivant成立合资公司Priovant，该资产也转到后者名下。 理论上，同时靶向两个目标，能更大程度抑制与自身免疫相关的关键细胞因子。4月，Priovant透露，Brepocitinib在治疗非感染性葡萄膜炎的II期临床中，达到主要终点和多个关键性次要终点。目前，Brepocitinib已在7项II期临床中获得积极数据。 但回过头来看，Alumis这家准IPO的初创公司有什么？ 03 Biotech的生意 上周，美国投行Oppenheimer的一份报告，将昔日“TYK2概念股”Ventyx目标价从12美元下调至10美元。在二级市场，它的现状更差，市值缩水80%左右，仅剩约2亿美元。 某种意义上已沦为明日黄花的Ventyx，自然有不受待见的理由。但对于准备登陆二级市场的Alumis，却不能全然抛开它曾经的同路者。或者说，今天的Alumis，就是那个尚未受挫的Ventyx。 凭借VTX958，当BMS成功、武田入局，Ventyx的股价都出现过大涨。按早期数据，从选择性比较，这款在研TYK2抑制剂优于Sotyktu；免疫活性方面，VTX958同样好过Sotyktu。此外，VTX958的安全性也表现得更好，给药频率更低。 这些差异化足以让外界充满想象：如果Sotyktu是一款销售峰值在40亿美元的大药，为什么VTX958不是？很遗憾，2023年11月II期临床结果公布，这个故事再无下文。 VTX958的遭遇，无疑敲响了TYK2抑制剂开发的警钟。由于JAK家族各成员的激酶结构域非常接近，这类靶点的成药空间狭窄。 通过构象优化，VTX958的选择性比Sotyktu高得多，却未能通过II期临床的检验。假如问题出在试验设计，那么，采取变构策略的ESK-001回旋余地更大。反之，若VTX958的破产指向变构方式的有效性，Alumis就得考虑下更大的功夫摘取胜利果实。 目前，ESK-001的开发进度落后于武田的TAK-279。Alumis希望首先从银屑病关节炎——Sotyktu尚未获批的适应症——为ESK-001打开市场。获得II期数据不久，它计划在今年晚些时候，启动该这方面的III期临床。 从公开信息分析，ESK-001首发适应症的大规模临床开发资金，一方面来自前不久的C轮融资，另外还有此次上市筹集的资金支持。IPO款项，还会用于推进ESK-001在覆盖狼疮和葡萄膜炎上的II期研究。 TYK2抑制剂在系统性红斑狼疮治疗中的作用好坏参半。去年11月，Roivant宣布Brepocitinib的一项相关II期研究失败。不过BMS认为，Sotyktu有足够的前景来启动关键项目。 尚不清楚ESK-001突破的可能性多大。Alumis对其项目的具体情况讳莫如深，偏向利用一些资金动作来为自己造势。例如，在数据保密的情况下获得2.59亿美元C轮融资，似乎让市场反推ESK-001的乐观预期。 值得注意的是，此次IPO的资金，当前唯一明确披露的额度——2300万美元将用于向FronThera支付里程碑付款。根据协议，付款节点取决于对ESK-001在III期临床中完成首例患者给药。 以此来说，Alumis的IPO更像是一场击鼓传花的资本游戏。 把最有希望成为第二款TYK2抑制剂卖给武田的Nimbus，它的CEO Jeb Keiper回应道，他们在这个赛道尚未被追捧时就已开始涉足，累计研究了十余年。而包括Ventyx、Alumis在内的许多其他Biotech，都是从2018年BMS公布IIb期临床数据后才开始布局的。 历史沿革上，ESK-001是Alumis在2021年从海思科下属子公司FronThera获得的。海思科对标Sotyktu的立项工作，则发生在2018年。根据招股书，支付2300万美元后，Alumis仍欠授权方6000万美元的潜在里程碑付款。 虽然并非针对Alumis的最新动作，但Keiper的评价，还是为看待Biotech的上市提供了更多切面。Keiper进一步解释，IPO是一个融资事件，“我们应该上市吗？”的答案是，“我们需要来自公开市场的资本吗？”。有些时候，保持私营公司的状态，他们会拥有更大的研发灵活性。 在2016年与吉利德达成12亿美元的MASH相关项目授权、2022年与武田达成TYK2抑制剂总计60美元的转让协议后，如今，Nimbus正在就抗肿瘤资产进行第三次合作准备。 Alumis明显不愿沿袭Nimbus的道路。当它决定走向IPO，股价波动的命运就已然注定。至于这家年仅三岁的Biotech能否打破Ventyx的“滑铁卢”魔咒，想必很快就能得到验证。 注：以上图片来源同写意 来源 | 同写意（药智网获取授权转载） 撰稿 | 写意君 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦