放弃TIGIT单抗，转投TIGIT双抗！BMS的取舍，国内企业早已筹谋

2023-09-26

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临床1期免疫疗法临床终止引进/卖出临床结果

👇长按扫码，技术交流！近期百时美施贵宝（“BMS”））举办了2023年研发日活动，系统介绍了研发管线进展和技术平台布局情况。公司宣布终止多款新药的研发，包CD200CD477双抗RIPK11抑制剂GSPT11分子胶等……然而BMSS虽宣布终止TIGITT抗体，却选择进一步开发靶TIGITTCD966双抗BMS-986442（AGEN1777）。共抑制或免疫检查点受体，PD-11CTLA-44，在免疫细胞上表达以限制免疫应答和阻止免疫病理进程，已成功开发了治疗多肿瘤瘤的药物；然而许肿瘤瘤患者对这些疗法并没有反应，研究者希望能靶向新的共抑制受体TIGITT(T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域) 作为共抑制受体，高表达肿瘤瘤患者的免疫细胞表面，通过抑制免疫细胞功能参与免疫抑制并造肿瘤瘤免疫逃逸，肿瘤瘤免疫疗法中展示出广阔的应用前景。PD-11 抗体单独治疗就可以实现临床获益不同，既往研究提TIGITT 本身缺乏单独成药性，需要联PD-11PD-L11 单抗。早在2020 罗氏氏公布TIGITT 抗体tiragolumab单药治NSCLCC 时就已经存在失败案例，1a 期临床中有24 例患者ORR（客观缓解率）为0；Annals of Oncology 杂志中，Niu 等人首次发表了一种TIGITT 人源化IgG1单克隆抗体（vibostolimab）单药或帕博利珠单抗抗联合治疗的I 期临床研究结果，A 部分研究共有76例患者(15 例NSCLCC)vibostolimabb 单药治疗组的客观缓解率(ORR)为0%，这几乎决定TIGITT 在单药治疗前景渺茫，在临床突破点只能是通过协同用药来增强免疫治疗的效果。具体来看TIGITT 是一个可能PD-11通路协同效应的靶点，由于它可以同时阻断多个免疫抑制通路，增强肿瘤瘤免疫力；临床前研究表明PD-(L)11TIGITT 双重阻断可能会在多癌症症的治疗中引发肿瘤排斥反应，特别是对免疫检查点抑制剂有抗药性肿瘤瘤PD-11 PD-L11 抑制剂+新TIGITT 抑制剂（tiragolumabb）可进一步放PD-L11PD-11 信号通路的抑制作用。科学家认为它或许可以PD-11 药物产生协同效果，联用发挥出1+1 大于2 的效果。而本BMSS选择重点开TIGITTCD966双抗，根据此前的研究显示TIGITTCD966能够竞争性地结PVRR；这种结合有望进一步拓TIGITT抗体疗效。TIGITT的发展及作用机TIGITT 由基因泰克发现，于2009年首次在《Nature Immunology》上亮相，文章证TIGITT具有免疫球蛋白样（IgV）结构域和免疫受体蛋白酪氨酸抑制基序（ITIM），因此科学家们将其命名TIGITT（T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）。直PD-11 的大火TIGITT才慢慢走入大众视野TIGITT 是一种在淋巴细胞上表达的抑制性免疫受体，可高亲和力与其配PVRR 结合，并通过三种机制抑制T 细胞活化：通过直接抑制T 细胞、在抗原呈递细胞上诱PVRR 信号传导，以及抑制刺激性CD226 信号传导。它具备以下特点：1）是第一个非小细胞肺癌癌中联PD-1/L11产生阳性随机数据的检查点抑制剂；2）是Tscm细胞表达的除PD-11外的唯一负向调节因子，而Tscm细胞是aPD-1/L1的关键靶点；3）有望PD-11介导CD2266CD288共刺激调节发挥互补作用；4）靶TIGITT的抗体可能调控树突状细胞、NK细胞和Treg细胞的激活。用TIGITT 抗体阻断负调节可以恢复肿瘤瘤免疫反应。然而，由TIGITT本身通路复杂，关TIGITT阻断究竟如何促进肿瘤瘤免疫仍没有明确的答案。一些研究者强TIGITT信号传导通过限制细胞毒性T细胞和NK细胞的效应功能，降低先天性和适应性免疫反应。一些人则指TIGITT的免疫抑制作用是增强调节性T细胞的活性，或者抑DCC细胞释放促炎细胞因子。目前临床TIGITT单抗的显著差异在于其Fc功能。然而在2023年8月，SKYSCRAPER-01第二次中期分析中提示Tiragolumabb阿替利珠单抗抗联合用药在OS方面呈现积极信号，让市场重新审TIGITT靶点。TIGITT双抗的管线及市场预测据不完全统计，目前在研TIGITT药物约80余种，其中近一半药物处于临床前的研究阶段。在这些研究药物中，有20种研究药物为双特异性抗体，其中TIGITT结合的双抗作用靶点PDL11PD11CD112RRCTLA44CCR88LAG33CD966等。在上述20条管线中，共有16条由国内企业参与研发，其中包华博生物物复宏汉霖霖普米斯斯步长制药药信达达恒瑞瑞圣和和先声声泽璟璟等，且上述布局企业药物皆进入临床阶段。普遍的观点认为TIGITT单抗PD-11单抗PD-L11单抗联用；可以增PD-11单抗PD-L11单抗的效果。2022 年，全PD-(L)11市场规模约387.64 亿美元，同比增长19%。这也PD-(L)11 市场持续扩张的第8 个年头，据推测TIGITT有望成为下一个百亿美元级的重磅炸弹。三部分重点药物介绍1、rilvegostomigRilvegostomig （AZD2936）是一款靶PD-11TIGITT双特异性抗体，基Compugenn在研TIGITT抗体COM902开发而来。COM9022一样rilvegostomigg被设计用于降低Fc效应器功能，具有增强肿瘤瘤活性的潜力。2018年Compugen Compugenn阿斯利康康达成了一项经修订的协议，根据该协议Compugen Compugenn阿斯利康康提供了独家许可，允阿斯利康康使CompugennTIGITT结合的单特异性抗体（包COM9022）开发双特异性和多特异性抗体产品；迄今为止Compugen Compugenn已收到1000万美元的预付款，额外的1550万美元的里程碑付款，并有权获得总计2亿美元的开发，监管和商业里程碑，以及未来产品销售的分级特许权使用费。根据2023 ASCO公布的数据，在1/2 期 ARTEMIDE-01 试验中rilvegostomigg在接受至少一种既往检查点抑制剂治疗后进展晚期或转移性PD-L1阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)PD-L11阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中显示出耐受性和有效性，包括：750 mgrilvegostomigg 的总缓解率 (ORR) 为 4.0%（95% CI，0.5%-13.7%），完全由部分缓解 (PR) 组成；此外，44.0% 的患者病情稳定。在第 9 周和第 27 周，疾病控制率(DCR) 分别为 48.0% 和 12.0%。在安全性上rilvegostomigg 的耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性，也未发生 4 级或 5 级治疗相关不良事件 (TRAE)。2、BMS-986442（AGEN1777AGEN17777是一种靶TIGITTCD966的双抗，可以特异性靶TIGITT，同时还具有增强的Fc区域，旨在通过靶向T细胞和NK细胞上表达的主要抑制性受体，以提高肿瘤瘤活性。2021年5月BMSS与Agenuss达成协议百时美施贵宝宝获得AGEN-17777的全球独家许可。根BMSS公布的2023年研发日活动BMS-9864422正在开发用非小细胞肺癌癌胃癌癌， I期单药试验已完成；1/2期剂量递增的联用(例如PD-11±化疗)试验，预计将于明年公布数据。3、HB0036HB0036华奥泰生物物开发的一款靶PD-L11TIGITT的双特异性抗体，能同时高特异性结PD-L11TIGITT这两个关键免疫检查点，阻PD-11PD-L11TIGITTCD1555这两条信号通路的信号传导，从而解除其介导的免疫抑制作用，重新激活细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞肿瘤瘤细胞的杀伤作用。此外HB00366保留PD-L11TIGITT所介导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）作用，可进一步通过ADCC作用杀肿瘤瘤细胞和Treg细胞，增强肿瘤瘤效果。临床前研究显示HB00366的肿瘤瘤效果优PD-L11抑制剂TIGITT抑制剂单药组，且与这两单药联用组相当。在非人灵长类动物中HB00366呈线性药代特征，具有较长的半衰期和较好的药代动力学特性；此外HB00366安全性和耐受性良好。4、HLX301HLX301 复宏汉霖霖自主研发的创新PD-L1TIGITT 双特异性抗体，拟用于多晚期实体瘤瘤治疗。其中TIGITT 结合域来源于公司人源化羊驼重链可变区单域抗体 (VHH) 噬菌体展示库筛选出的对TIGITT 具有高亲和力、高特异性的 VHH 片段。2022年12月复宏汉霖霖宣HLX533晚期/转移性实体瘤瘤淋巴瘤瘤患者中开展的I期临床试验（NCT05394168）完成首例受试者给药。5、PM1022PM1022普米斯斯开发抗PD-L1 PD-L11TIGITT双特异性抗体，临床前研究显示PM10222可高亲和力结合人和恒河猴PD-L11TIGITT，同时高效阻PD-11PD-L11以TIGITTCD1555CD1122免疫抑制信号通路。在小鼠模型中PM10222可剂量依赖性地抑肿瘤瘤生长，且肿瘤瘤活性显著优Keytrudaa治疗组。6、ZG005ZG005 泽璟制药药开发的一种人源化PD-11TIGITT 双特异性抗体，可通过有效阻PD-11 TIGITT 在免疫细胞上的结合，并阻断其特异性配PD-L11 PVRR 肿瘤瘤上的结合，达PD-11TIGITT 免疫检查点的双重阻断。临床前动物试验显示ZG0055 具有有效的肿瘤瘤有效性和良好的耐受性。在20-180mg/kg 的剂量范围内，没有明显的毒性或不良反应。目前ZG0055 的IND 申请已获得FDA和NMPA 的批准，正处晚期实体瘤瘤的I 期临床试验中。参考资料1、公司官网2、东北证券、华创证券、天风证券、太平洋证券封面图来源：123rf这么多年研发投入无果，这家公司终于有了大动作……DRUGTIMES点击在看共济新药研发浪潮