CD96

继PD-1/VEGF双抗后，又有一种双抗头对头K药。 近期，阿斯利康启动了Rilvegostomig（PD-1/TIGIT双抗）头对头帕博利珠单抗（K药）治疗非鳞状非小细胞肺癌的III期研究。 值得一提的是，TIGIT这个被誉为“下一个PD-1”的明星靶点，研发之路却充满坎坷，至今未能成药。 Rilvegostomig能否打破魔咒，为TIGIT正名？又能否复制依沃西单抗头对头击败K药的成功传奇，掀起新的BD交易热潮？ 1 阿斯利康放手一搏 K药身为“全球药王”，必然成为众矢之的。 当前，开展头对头K药的临床试验非常多，而Rilvegostomig之所以备受关注，在于PD-1/TIGIT双抗主要靶向PD-1和TIGIT两种免疫检查点分子，其中TIGIT在多种实体瘤中广泛表达，被称为“下一个PD-1”。 然而，TIGIT靶向药的研发接连遭遇失败，MNC巨头陆续退出。作为仍在暴雨中坚守的阿斯利康，无疑肩负着“为TIGIT正名”的重任。 Rilvegostomig是PD-1/TIGIT双抗领域中进展最快的：针对胆道癌和非小细胞肺癌已处于III期阶段，针对胃癌、头颈部鳞状细胞癌分别处于临床II期、I期。 近日，阿斯利康还启动了Rilvegostomig联合ADC“神药”德曲妥珠单抗（Enhertu，DS-8201）治疗晚期HER2表达胆道癌患者的III期研究。这一适应症的看点在于，目前全球仅获批1款HER2阳性（IHC 3+）胆道癌新药，即Zymeworks的全球首款HER2双抗Zanidatamab（泽尼达妥单抗）。 而更大的看点在于，Rilvegostomig头对头K药。 目前，Rilvegostomig联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗肿瘤表达PD-L1（TC≥1%）的非鳞状非小细胞肺癌，已经处于III期临床。这项研究不仅关乎TIGIT能否打破“不可成药”魔咒，还影响着PD-1/TIGIT双抗赛道能否掀起BD交易热潮。 毕竟，在康方生物依沃西单抗头对头击败K药的临床数据公布后，PD-(L)1/VEGF双抗领域掀起了出海狂潮： Instil公司以超20亿美元引进了宜明昂科的IMM2510（PD-L1/VEGF双抗）和IMM27M（下一代CTLA-4抗体）；BioNTech以近10亿美元收购普米斯生物，拿下PM8002（PD-L1/VEGF双抗）的全球权益；默沙东以总额近33亿美元引进礼新医药的PD-1/VEGF双抗LM-299。 依沃西单抗头对头击败K药，也在一定程度上促使PD-(L)1双抗药物成为新的研发方向。而PD-1/TIGIT双抗就是其中之一。 但现实是，TIGIT靶点命运多舛，MNC巨头节节败退。其中，最意难平的是默沙东：PD-1联用TIGIT单抗Vibostolimab未能成功研发。 自2023年以来，这种联合疗法接连遭遇失败：治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效不如多西他赛，联用K药辅助治疗黑色素瘤的III期临床因免疫副作用问题而停止，联用K药一线治疗NSCLC的III期研究也失败了。 去年12月，默沙东宣布终止Vibostolimab的临床开发项目。这也意味着，TIGIT靶点失去了最大的潜在买家。毕竟，默沙东手握“全球药王”K药，为了其延长生命周期，必然要探索新的治疗方案，甚至重金押注新疗法，拓展其肿瘤免疫治疗产品线。 TIGIT靶点“不可成药”的魔咒，真的无法被打破吗？ 2 能否打破魔咒？ TIGIT之所以被称为“下一个PD-1”，在于其免疫抑制的机制与PD-1具有一定的相似性，并在多种实体瘤中广泛表达，特别是联用PD-1/PD-L1可发挥协同抗肿瘤作用，吸引了默沙东等MNC巨头入局。 然而，随着实际临床试验的推进，不仅TIGIT单抗未能成药，联合治疗策略也是接连遭遇挫折。 例如，罗氏的TIGIT单抗Tiragolumab就是节节败退：先是与T药（Tecentiq）联合化疗治疗NSCLC的III期临床失败，接着联合T药一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC的III期研究失败，之后联合T药和化疗一线治疗非鳞状非小细胞肺癌（nSq-NSCLC）对比K药联合化疗的II/III期研究也未能成功。 事实上，TIGIT最初能够成为明星靶点，就是因为罗氏在2020 ASCO年会上公布了Tiragolumab与T药联合治疗NSCLC的优异数据，吸引了百时美施贵宝（BMS）、葛兰素史克（GSK）、诺华等MNC巨头纷纷重金押注。 不料后来事与愿违，除了罗氏，默沙东的PD-1联用TIGIT单抗Vibostolimab策略也是倒在了Ⅲ期临床，相当惋惜。 随着一连串的临床试验失利，TIGIT靶点被蒙上阴影，还上演了退货潮：BMS退回Agenus的TIGIT/CD96双抗AGEN1777，2亿多美元打了水漂；诺华终止与百济神州关于TIGIT抑制剂欧司珀利单抗的选择权协议；Coherus公司也退回了君实生物TIGIT单抗JS006的权益。 不过，道路是曲折的，前途是光明的。 正如MASH（旧称NASH）领域，历经40年的坎坷，最终还是迎来了“从0到1”的历史性突破：Madrigal的THR-β抑制剂Resmetirom，成为首款获FDA批准上市的MASH新药； KRAS三十余年“不可成药”的魔咒，也被安进的全球首款KRAS抑制剂Lumakras（sotorasib）打破了，而信达生物/劲方医药的中国首个KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞，更是填补了40年中国KRAS G12C突变靶向治疗的空白。 尽管TIGIT靶向药研发充满挑战，仍不乏坚守的“选手”。 比如，近期接连启动III期研究的阿斯利康；还没有彻底放弃的罗氏，正在开展Tiragolumab联用T药+贝伐珠单抗一线治疗肝癌的III期临床，以及Tiragolumab联合疗法一线治疗食管鳞状细胞癌的III期研究。 另外，GSK以20亿美元从iTeos Therapeutics引进的TIGIT单抗Belrestotug，正在开展联用Dostarlimab（PD-1抑制剂）一线治疗PD-L1表达的晚期/转移性NSCLC的III期研究； 吉利德的TIGIT单抗Domvanalimab联用PD-1单抗Zimberelimab（DZ组合）也处于III期阶段，用于治疗PD-L1高表达的局部晚期或转移性NSCLC患者，而且该组合联合化疗一线治疗晚期胃食管癌的II期临床已取得优异数据。 如此多的III期临床，大大增加了打破TIGIT“不可成药”魔咒的可能性。 3 尚未落幕 TIGIT靶点并非毫无机会，也还未到终结的时刻。不单单海外药企，国内药企也在积极探索当中。 以PD-1/TIGIT双抗为例，还留在牌桌上的泽璟生物ZG005、信达生物IBI321，已进入临床阶段。其中，ZG005的最高研究进度已处于Ⅱ期阶段（用于治疗肝细胞癌），并在开展针对宫颈癌、神秘内分泌肿瘤、NSCLC和小细胞肺癌等适应症的Ⅰ/Ⅱ期研究。 在2024 ASCO年会上，泽璟制药公布了ZG005针对晚期实体瘤患者的I/II期研究数据，结果呈现出良好的耐受性和安全性及良好的抗肿瘤疗效，支持在多瘤种中开展进一步的临床研究，特别是在接受20 mg/kg剂量治疗的晚期宫颈癌患者中初步结果显示疗效更优，客观缓解率（ORR）达到63%。 值得一提的是，目前标准疗法（AK104、PD-1单抗等），针对末线宫颈癌的ORR不足40%，而ZG005已展现出优于标准疗法的显著疗效，且安全性良好，具有明显的临床价值。 此外，国内药企还布局了TIGIT/PVRIG双抗。 TIGIT和PVRIG被认为是继PD-1/PD-L1之后极有潜力的免疫疗法靶点，有望克服肿瘤患者中PD-L1低表达以及PD-1/L1抗体耐药等问题。从作用机制看，阻断TIGIT和PVRIG通路可有效增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤能力。 基于此，恒瑞医药研发了全球首创针对全新靶点TIGIT/PVRIG的双抗SHR-2002，正在开展联合（阿得贝利单抗+SHR-8068+贝伐珠单抗）治疗晚期实体瘤的II期研究。 普米斯生物和美国Adimab公司合作研发的PM1009，是国内第2个获批进入临床阶段的TIGIT/PVRIG双抗，目前该药联合PM8002（PD-L1/VEGF双抗）治疗肝细胞癌的Ib/II期试验正在进行中。 另外，先声药业的PVRIG/TIGIT双抗SIM0348也已进入临床阶段。据临床前研究显示，SIM0348效果优于PVRIG单抗和TIGIT单抗联用，且与抗PD-L1抗体联合显示出了显著的联用效果，优于任一单药药效且优于三药联用，而且相比罗氏TIGIT单抗Tiragolumab有更好的抗肿瘤活性，能达到1+1＞2的效果。 当然，上述新药管线都还处于临床早期阶段，最终能否成药，还有待进一步的临床验证。 — 结语 — 综上可见，TIGIT靶点未死。 尽管研发之路充满波折，但阿斯利康、罗氏等MNC巨头的坚持，为这一领域留下了点燃希望的火种，期待“不可成药”的魔咒早日被打破。 参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《头对头K药！阿斯利康PD-1/TIGIT双抗启动III期临床》，Insight数据库 3.太平洋证券、开源证券研报 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

随着默沙东的退出，TIGIT靶点迎来了至暗时刻。 12月16日，默沙东在其官网宣布，正式终止TIGIT单抗 Vibostolimab的临床开发项目。早在今年8月8日，该药物的III期 KeyVibe-008临床试验遭遇失败并被叫停，此次则是彻底终止其开发计划。 TIGIT靶点曾是近年来最受业界关注的热门靶点之一，尤其是具备与放化疗、分子靶向药联用对抗癌症潜力，一度被视为是下一个“PD-1”。诱人的市场前景吸引了诸多药厂入局，罗氏、默沙东、BMS、诺华等MNC皆竞相投身其中。 理想很丰满，现实很骨感。大量的临床投入并没有换来相应的产出，罗氏、默沙东等巨头的TIGIT管线先后折戟，这也让TIGIT靶点成药前景开始变得扑朔迷离。 1 曾经的荣光 TIGIT靶点并没有特别源远的历史，它最初是由罗氏旗下基因泰克研究团队所发现，并于2009年首次在《Nature Immunology》期刊证实：该基因具有免疫球蛋白样（IgV）结构域和免疫受体蛋白酪氨酸抑制基序（ITIM）。 TIGIT是Ig超家族的一个受体分子，由224个氨基酸组成，I型跨膜蛋白，主要表达在活化的CD8+/CD4+T、NK、Treg、滤泡辅助T细胞上，在调节固有和适应性免疫方面具有重要作用。多项研究显示，在乳腺癌、肺腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胃癌以及血液肿瘤等多种癌症的细胞微环境中，均发现了TIGIT的过表达情况，并且还伴随着PD-1、TIM3、LAG3等免疫检查点的高水平表达，这意味着在联合用药方面存在潜在的可行性与探索空间。 TIGIT的配体包括CD112和CD155，在单核细胞、树突状细胞（DC）和许多非造血细胞（包括不同组织学类型的肿瘤细胞）上表达。此外，TIGIT还与CD226和CD96竞争配体，相比之下其对CD155具有最高的亲和力。 图：TIGIT作用机制，来源：华金证券 临床前研究表明，用单抗阻断TIGIT可以逆转多种肿瘤模型中抗肿瘤NK细胞的衰竭，同时以NK细胞依赖的方式阻断TIGIT还可导致强大的肿瘤特异性T细胞免疫，进而提高荷瘤动物的整体生存率。 基于这些研究成果，TIGIT自然而然地成了癌症治疗领域中备受瞩目的热门靶点，吸引着众多科研力量与药企投身相关研究与开发工作。相关数据显示，目前全球有超80个TIGIT项目在研，进展最快的已进入III期临床，罗氏、默沙东、AZ、GSK、吉利德等多家制药巨头争相布局。 其中，罗氏是TIGIT领域的领导者。自从2002年发现TIGIT靶点后，便围绕TIGIT靶点开展了数十项临床试验。在2020年时，罗氏开始尝试TIGIT单抗Tiragolumab与PD-L1单抗Tecentriq的联用组合，在关于非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床CITYSCAPE中，取得了显著成效，引发行业轰动。 也正是基于这一次的成功，促使TIGIT成为继PD-1之后业界最关注的抗癌靶点，MNC开始集中布局，疯抢全球TIGIT在研临床管线。BMS、GSK、诺华、Coherus均出手引进TIGIT管线，其中GSK出手最为大方，仅首付款就高达6.25亿美元。 图：全球TIGIT管线BD一览，来源：锦缎研究院 MNC巨头的重磅加入将TIGIT 靶点推至史无前例的热度，并且在规模与推进速度上，显示出市场对创新免疫疗法的急切渴望，以及对TIGIT这一新兴靶点重塑免疫治疗市场格局寄予的厚望。 2 MNC接连败退 故事的发展并没有如业界想象的那样顺利。 随着临床试验的深入，TIGIT靶点药物实际疗效和安全性都需要接受更为严苛、全面且细致的审视与检验，失败也接二连三地到来。 罗氏的Tiragolumab是TIGIT单抗领域的标志性药物，在2021年获得了美国FDA授予的突破性药物资格。然而，2022年3月Tiragolumab就遭遇失败，罗氏宣布Tiragolumab单抗与Atezolizumab（PD-L1单抗）+化疗联合治疗小细胞肺癌（SCLC）的III期临床SHYSCRAPER-02研究未达到PFS和OS的共同主要终点，成为全球首个TIGIT III期临床失败案例。 同年5月，罗氏再次宣布Tiragolumab单抗与Atezolizumab联用一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC III期SKYSCRAPER-01研究，未达到其PFS的主要终点。2024年7月，Tiragolumab+Atezolizumab+化疗用于一线治疗NSCLC的III期临床研究SKYSCRAPER-06没有达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的主要终点，被罗氏宣布终止。 肺癌是最重要的赛道之一。PD-1抑制剂正是因为拿下肺癌适应症，才逐渐有了如今的地位，而Tiragolumab在肺癌领域的接连失败，对TIGIT靶点而言几乎是毁灭性的。 罗氏并非唯一的失败者，其他MNC的TIGIT药物同样命途多舛。 一众MNC中，诺华是最明智的。在从百济神州引进Ociperlimab后，诺华并没有急于去验证，而是对其进行持续全面评估。2023年7月，诺华基于多方面综合评估，最终决定终止这项合作，并将全球开发权益归还给百济神州。与此同时，百济神州也终止了III期临床研究AdvanTIG-301，仅保留AdvanTIG-302研究，只不过市场已经很少能听到这条管线的消息了。 无独有偶，BMS也在近两年选择放弃TIGIT靶点。BMS先是由于药物的毒性安全问题，在2023年宣布终止其抗TIGIT药物BMS-986207的II期临床试验，又在今年8月，宣布退出与Agenus的TIGIT合作项目，并“退货”了已经支付了2亿美元预付款的TIGIT双特异性抗体AGEN1777。 与它们相比，默沙东显然在TIGIT靶点投入了更多精力，毕竟其拥有K药这个大单品，如果能够将TIGIT靶点与PD-1联用打通，那么无疑将大幅提升K药的市场竞争力。基于此，默沙东对TIGIT单克隆抗体Vibostolimab寄予厚望，将其与PD-1联用，用于多种肿瘤适应症的治疗。其中黑素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌的临床研究均已进入III期。 但十分可惜的是，默沙东还是遭遇了连续的失败。2023年3月，Vibostolimab与PD-1联用在治疗NSCLC的II期KeyVibe-002研究中遭遇挫折，其治疗效果不如多西他赛；2024年5月，因为免疫副作用，默沙东停止了Vibostolimab联用K药辅助治疗黑色素瘤的III期临床；8月，默沙东再次终止了Vibostolimab联用K药用于一线治疗小细胞肺癌的III期临床；12月，正式宣告终止Vibostolimab的临床开发项目。 默沙东的退出，对于TIGIT靶点而言无疑是最坏的消息。当这个靶点失去了最大的潜在买家，它的价值亦将显著降低。一众MNC退出后，TIGIT靶点的关注度已经大幅下降，但仍有不少管线在持续推进中。 罗氏的Tiragolumab虽然在肺癌屡屡受挫，但其联合疗法用于一线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的SKYSCRAPER-08临床III期试验的积极结果，其治疗肝癌的联合疗法III期临床试验也在推进中。 此外，阿斯利康的TIGIT和PD-1的双抗药物Rilvegostomig正在进行多项临床研究，包括HNSCC，胆道癌，NSCLC，及其他晚期肿瘤；GSK的Belrestotug与PD-1单抗Dostarlimab联用一线治疗晚期NSCLC于今年9月正式推进至临床III期；吉利德的TIGIT抗体Domvanalimab与PD-1单抗Zimberelimab联用治疗NSCLC III期临床试验也在进行中，并取得积极效果。 败局之下，TIGIT靶点虽然已经陷入绝境，但也并不是毫无机会。 3 夕阳之下 回溯过往，TIGIT靶点之所以能成为研发热点，很大一部分原因与PD-1有关。 一方面，PD-1市场竞争十分激烈，在国内，除已有16款PD-(L)1产品获批上市外，临床试验登记数量累计超650条，涉及企业超150家，其中超180条处于III期临床阶段。与此同时，随着O药、K药的核心专利将在2027年及2018年到期，同类药物数量激增必将导致市场高度同质化，PD-1市场规模增长也将逐渐放缓。 另一方面，PD-1单抗存在仅在少数癌种应答率较高的缺陷。在临床实践中，PD-(L)1抗体单药治疗肿瘤的响应率仍相对偏低（20%～30%），只有少部分患者能够有较好的应答，导致其单药治疗存在临床局限性。因此，市场迫切需要寻找新的免疫检查点靶标及药物。 TIGIT和PD-(L)1在免疫抑制的机制上有一定的相似性，但作用的细胞类型和具体环节存在差异，二者联用有可能产生协同的免疫激活效果，这就是默沙东、BMS等免疫疗法巨头愿意花重金投入TIGIT靶点的原因。 然而，尽管理论上TIGIT靶点药物与PD-(L)1抑制剂联合有协同增效的潜力，但在实际临床试验中，这种联合治疗的优势并没有充分体现，而单药治疗效果与PD-(L)1单药治疗相比也相去甚远。同时，TIGIT靶点药物在调节免疫系统时，可能会引发免疫相关不良反应，影响了药物的有效评估和进一步开发。 TIGIT至今未能成药，可能是TIGIT靶点在肿瘤免疫调节中的作用从一开始就被高估了，也可能是由于联合用药的剂量、用药顺序、治疗周期等因素尚未优化。但让巨头们果断放弃TIGIT的另一大原因，在于双抗的崛起令TIGIT的临床意义逐渐弱化。 今年9月，康方的依沃西（PD-1/VEGF双抗）数据公布后，双抗迅速成为各大药企关注的新热点。默沙东斥资33亿美元拿下礼新医药PD-1/VEGF的双特异性抗体LM-299，BioNTech以9.5亿美元的高价收购成立仅6年的双抗研发公司普米斯。与此同时，针对更广泛的PD-(L)1双抗药物，如PD-(L)1+41BB（CD137）、CD47、TIGIT、LAG3、HER2、CTLA4等双抗靶点正在成为各大药企新的研发方向。 更重要的是，随着时间推移，PD-(L)1市场逐渐饱和，新的免疫治疗靶点和技术如双抗、ADC等药物不断涌现，使得PD-(L)1在肿瘤治疗领域的优势不再像过去那般突出。而TIGIT靶点作为主要与PD-(L)1联用的方案，在PD-(L)1时代流逝的大背景下，也面临着失去依托的困境。 但我们也应该认识到，尽管TIGIT临床试验多次失败，可并不意味着TIGIT靶点的终结。由于TIGIT参与的免疫调节机制十分复杂，与其他免疫检查点以及免疫细胞之间存在着错综复杂的相互作用，未来可能需要持续研究探索，设计不同的联用方案，优化临床试验方案才能真正发挥TIGIT药物的疗效。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 郑晓 2023年4月26日，一纸出人意料的公告将百时美施贵宝推至聚光灯下。 公告揭示了百时美施贵宝领导权的交替： 其首席执行官Giovanni Caforio博士，在执掌公司八年后，宣布将卸任，并将领导权的接力棒传递给首席商业化官Chris Boerner。 这标志着Giovanni Caforio谢幕，同时，也为Chris Boerner带来了前所未有的挑战。对于百时美施贵宝来说，专利悬崖的严峻考验正悬于头顶。 为了确保平稳过渡，Caforio的辞职并非立即生效。经过精心安排的过渡期，直至2023年11月1日，Caforio才正式交出权杖，百时美施贵宝的新篇章随之开启。 此次领导权的更迭，不仅对百时美施贵宝自身意义重大，也牵动着众多与其紧密合作的生物技术公司的命运。 日前，百时美施贵宝宣布，终止了与两家生物技术公司Century Therapeutics和Immatics的细胞疗法合作协议。 这不是Chris Boerner上任后首次挥剑斩断旧约，也不会是最后一次。 / 01 / 王权更替背后 对于Giovanni Caforio而言，虽非完美无瑕，但其领导仍算有成就。 在百时美施贵宝的官方声明中，Giovanni Caforio被高度赞扬：在八年任期内主导了与Celgene的划时代合并，推出了12款新药，涵盖5个治疗领域的5款创新疗法。公司的收入在他的领导下实现了近两倍的增长。 他的领导还体现在微观层面，比如培育了高绩效的企业文化和一支敬业的员工队伍。 然而，Giovanni Caforio的成绩，对继任者Chris Boerner而言，既是激励也是压力。在创新药物领域，专利悬崖是一个不可避免的挑战，百时美施贵宝同样面临这一考验。 公司的三大收入支柱——Revlimid、Eliquis、Opdivo，在2023年为公司带来了260亿美元的销售额，占公司总收入的近60%。 但，这三款药物的专利将分别在2025年、2027年和2028年到期，这无疑给公司带来了紧迫感。 因此，2023年，百时美施贵宝成为了并购市场上最活跃的参与者之一。公司以140亿美元收购Karuna，48亿美元收购Mirati，以及41亿美元收购RayzeBio…… 同时，百时美施贵宝在引进创新药物方面的力度也不容小觑。例如，去年12月12日，百利天恒研发的双抗ADC药物BL-B01D1，以83亿美元的总交易额授权给百时美施贵宝。 对于新任领导者Chris Boerner来说，这些大规模的并购和引进无疑是一项巨大的挑战，需要时间来整合和消化。 / 02 / 转型成功的关键 2024年2月2日的财报会议上，Chris Boerner首次亮相，向市场展示了他对公司未来的深思熟虑。 在他看来，百时美施贵宝的发展路线图是清晰明确的。尽管面临专利悬崖和IRA（美国通胀削减法案）等一系列挑战，公司的核心产品Revlimid、Eliquis、Opdivo这三大营收支柱将继续创造现金流，为公司的创新研发管线提供支持。 当然，管线新老交替的过程并非一蹴而就。Chris Boerner认为，2026年将是公司面临最大挑战的时期，他将其视为“风险敞口最为严重”的关键节点。这一判断的核心原因在于，IRA的影响将在2026年开始显现。 在Chris Boerner的战略规划中，当前阶段的首要任务是“尽可能缩短过渡期”。为实现这一目标，公司需要加快研发步伐，同时保持严格的成本控制。 他的核心战略是集中资源，加速推进并提升生产力。简而言之，这意味着要对研发管线进行细致的审查，优先投资于那些具有更高回报潜力的项目，同时搁置那些优先级较低的项目。 以收购Karuna为例，Chris Boerner认为这不仅是对资产的并购，也意味着对其运营支出的整合。公司需要集中管理运营支出，提高效率和生产力，为这些新资产的整合和发展腾出空间。 实际上，在上任之初，Chris Boerner就已经明确表示，对于表现不佳的产品如Abecma和Zeporia，百时美施贵宝正在“重新定位”并确保它们获得“正确的资源”，以专注于“成功推出这些产品”。 在2月份的电话会议上，Chris Boerner宣布，相关的执行措施已经开始，并将在接下来的几个季度中逐步显现效果。 目前看来，百时美施贵宝正启动一场针对研发管线的大规模优化计划。 / 03 / 合作管线的持续动荡 “意外”，开始在百时美施贵宝的合作伙伴中频繁出现。 2024年7月1日，卫材就是这样的一个例子。当日，卫材宣布，其FRα ADC药物MORAb-202被百时美施贵宝退回，此前双方达成的价值31亿美元的BD合作，突然终止。 确实，对于卫材来说，这很意外。 一方面，百时美施贵宝在该项目上的投入不菲。卫材与BMS关于MORAb-202的合作始于2021年6月。根据当时的协议，BMS向卫材支付了6.5亿美元，其中2亿美元作为卫材的研发费用。 另一方面，MORAb-202在热门领域中表现出色。自2022年下半年以来，FRα ADC领域的好消息接踵而至，也让该市场成为焦点。卫材也一直认为，MORAb-202并不存在FIC药物的缺点。一方面，MORAb-202对FRα表达低于50%的患者也有效，另一方面也没有眼毒性的问题。 也正因此，在退货发生后，卫材表示，仍将以高优先级推进研发。 不过，对于百时美施贵宝来说，或许也情有可原。从ASCO公布的数据来看，间质性肺病/肺炎仍是MORAb-202最常见的治疗相关不良事件，后续即便上市，仍有可能竞争力有限，或许得不偿失。 在“保持损益纪律”的方针下，MORAb-202成为了可以及时止损的资产。 紧接着，百时美施贵宝在8月份，又退货了Agenus的TIGIT/CD96双抗等管线，2亿美元打了水漂。 最新的退货，百时美施贵宝仍然损失不小，例如其与细胞疗法企业Immatics的合作，一开始虽然只投入了7500万美元的首付款，但后续多轮追加总投入已经达到3亿美元。 对于百时美施贵宝来说，在面对“尽可能缩短转型过渡期”的诉求下，核心看中未来：对于管线的要求以及后续的投入考虑，也会越来越多，止损反而可能变得没那么重要，毕竟都是过去式了。 那么，下一个被退货的，会是谁呢？ PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。