ZG-005

继PD-1/VEGF双抗后，又有一种双抗头对头K药。 近期，阿斯利康启动了Rilvegostomig（PD-1/TIGIT双抗）头对头帕博利珠单抗（K药）治疗非鳞状非小细胞肺癌的III期研究。 值得一提的是，TIGIT这个被誉为“下一个PD-1”的明星靶点，研发之路却充满坎坷，至今未能成药。 Rilvegostomig能否打破魔咒，为TIGIT正名？又能否复制依沃西单抗头对头击败K药的成功传奇，掀起新的BD交易热潮？ 1 阿斯利康放手一搏 K药身为“全球药王”，必然成为众矢之的。 当前，开展头对头K药的临床试验非常多，而Rilvegostomig之所以备受关注，在于PD-1/TIGIT双抗主要靶向PD-1和TIGIT两种免疫检查点分子，其中TIGIT在多种实体瘤中广泛表达，被称为“下一个PD-1”。 然而，TIGIT靶向药的研发接连遭遇失败，MNC巨头陆续退出。作为仍在暴雨中坚守的阿斯利康，无疑肩负着“为TIGIT正名”的重任。 Rilvegostomig是PD-1/TIGIT双抗领域中进展最快的：针对胆道癌和非小细胞肺癌已处于III期阶段，针对胃癌、头颈部鳞状细胞癌分别处于临床II期、I期。 近日，阿斯利康还启动了Rilvegostomig联合ADC“神药”德曲妥珠单抗（Enhertu，DS-8201）治疗晚期HER2表达胆道癌患者的III期研究。这一适应症的看点在于，目前全球仅获批1款HER2阳性（IHC 3+）胆道癌新药，即Zymeworks的全球首款HER2双抗Zanidatamab（泽尼达妥单抗）。 而更大的看点在于，Rilvegostomig头对头K药。 目前，Rilvegostomig联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗肿瘤表达PD-L1（TC≥1%）的非鳞状非小细胞肺癌，已经处于III期临床。这项研究不仅关乎TIGIT能否打破“不可成药”魔咒，还影响着PD-1/TIGIT双抗赛道能否掀起BD交易热潮。 毕竟，在康方生物依沃西单抗头对头击败K药的临床数据公布后，PD-(L)1/VEGF双抗领域掀起了出海狂潮： Instil公司以超20亿美元引进了宜明昂科的IMM2510（PD-L1/VEGF双抗）和IMM27M（下一代CTLA-4抗体）；BioNTech以近10亿美元收购普米斯生物，拿下PM8002（PD-L1/VEGF双抗）的全球权益；默沙东以总额近33亿美元引进礼新医药的PD-1/VEGF双抗LM-299。 依沃西单抗头对头击败K药，也在一定程度上促使PD-(L)1双抗药物成为新的研发方向。而PD-1/TIGIT双抗就是其中之一。 但现实是，TIGIT靶点命运多舛，MNC巨头节节败退。其中，最意难平的是默沙东：PD-1联用TIGIT单抗Vibostolimab未能成功研发。 自2023年以来，这种联合疗法接连遭遇失败：治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效不如多西他赛，联用K药辅助治疗黑色素瘤的III期临床因免疫副作用问题而停止，联用K药一线治疗NSCLC的III期研究也失败了。 去年12月，默沙东宣布终止Vibostolimab的临床开发项目。这也意味着，TIGIT靶点失去了最大的潜在买家。毕竟，默沙东手握“全球药王”K药，为了其延长生命周期，必然要探索新的治疗方案，甚至重金押注新疗法，拓展其肿瘤免疫治疗产品线。 TIGIT靶点“不可成药”的魔咒，真的无法被打破吗？ 2 能否打破魔咒？ TIGIT之所以被称为“下一个PD-1”，在于其免疫抑制的机制与PD-1具有一定的相似性，并在多种实体瘤中广泛表达，特别是联用PD-1/PD-L1可发挥协同抗肿瘤作用，吸引了默沙东等MNC巨头入局。 然而，随着实际临床试验的推进，不仅TIGIT单抗未能成药，联合治疗策略也是接连遭遇挫折。 例如，罗氏的TIGIT单抗Tiragolumab就是节节败退：先是与T药（Tecentiq）联合化疗治疗NSCLC的III期临床失败，接着联合T药一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC的III期研究失败，之后联合T药和化疗一线治疗非鳞状非小细胞肺癌（nSq-NSCLC）对比K药联合化疗的II/III期研究也未能成功。 事实上，TIGIT最初能够成为明星靶点，就是因为罗氏在2020 ASCO年会上公布了Tiragolumab与T药联合治疗NSCLC的优异数据，吸引了百时美施贵宝（BMS）、葛兰素史克（GSK）、诺华等MNC巨头纷纷重金押注。 不料后来事与愿违，除了罗氏，默沙东的PD-1联用TIGIT单抗Vibostolimab策略也是倒在了Ⅲ期临床，相当惋惜。 随着一连串的临床试验失利，TIGIT靶点被蒙上阴影，还上演了退货潮：BMS退回Agenus的TIGIT/CD96双抗AGEN1777，2亿多美元打了水漂；诺华终止与百济神州关于TIGIT抑制剂欧司珀利单抗的选择权协议；Coherus公司也退回了君实生物TIGIT单抗JS006的权益。 不过，道路是曲折的，前途是光明的。 正如MASH（旧称NASH）领域，历经40年的坎坷，最终还是迎来了“从0到1”的历史性突破：Madrigal的THR-β抑制剂Resmetirom，成为首款获FDA批准上市的MASH新药； KRAS三十余年“不可成药”的魔咒，也被安进的全球首款KRAS抑制剂Lumakras（sotorasib）打破了，而信达生物/劲方医药的中国首个KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞，更是填补了40年中国KRAS G12C突变靶向治疗的空白。 尽管TIGIT靶向药研发充满挑战，仍不乏坚守的“选手”。 比如，近期接连启动III期研究的阿斯利康；还没有彻底放弃的罗氏，正在开展Tiragolumab联用T药+贝伐珠单抗一线治疗肝癌的III期临床，以及Tiragolumab联合疗法一线治疗食管鳞状细胞癌的III期研究。 另外，GSK以20亿美元从iTeos Therapeutics引进的TIGIT单抗Belrestotug，正在开展联用Dostarlimab（PD-1抑制剂）一线治疗PD-L1表达的晚期/转移性NSCLC的III期研究； 吉利德的TIGIT单抗Domvanalimab联用PD-1单抗Zimberelimab（DZ组合）也处于III期阶段，用于治疗PD-L1高表达的局部晚期或转移性NSCLC患者，而且该组合联合化疗一线治疗晚期胃食管癌的II期临床已取得优异数据。 如此多的III期临床，大大增加了打破TIGIT“不可成药”魔咒的可能性。 3 尚未落幕 TIGIT靶点并非毫无机会，也还未到终结的时刻。不单单海外药企，国内药企也在积极探索当中。 以PD-1/TIGIT双抗为例，还留在牌桌上的泽璟生物ZG005、信达生物IBI321，已进入临床阶段。其中，ZG005的最高研究进度已处于Ⅱ期阶段（用于治疗肝细胞癌），并在开展针对宫颈癌、神秘内分泌肿瘤、NSCLC和小细胞肺癌等适应症的Ⅰ/Ⅱ期研究。 在2024 ASCO年会上，泽璟制药公布了ZG005针对晚期实体瘤患者的I/II期研究数据，结果呈现出良好的耐受性和安全性及良好的抗肿瘤疗效，支持在多瘤种中开展进一步的临床研究，特别是在接受20 mg/kg剂量治疗的晚期宫颈癌患者中初步结果显示疗效更优，客观缓解率（ORR）达到63%。 值得一提的是，目前标准疗法（AK104、PD-1单抗等），针对末线宫颈癌的ORR不足40%，而ZG005已展现出优于标准疗法的显著疗效，且安全性良好，具有明显的临床价值。 此外，国内药企还布局了TIGIT/PVRIG双抗。 TIGIT和PVRIG被认为是继PD-1/PD-L1之后极有潜力的免疫疗法靶点，有望克服肿瘤患者中PD-L1低表达以及PD-1/L1抗体耐药等问题。从作用机制看，阻断TIGIT和PVRIG通路可有效增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤能力。 基于此，恒瑞医药研发了全球首创针对全新靶点TIGIT/PVRIG的双抗SHR-2002，正在开展联合（阿得贝利单抗+SHR-8068+贝伐珠单抗）治疗晚期实体瘤的II期研究。 普米斯生物和美国Adimab公司合作研发的PM1009，是国内第2个获批进入临床阶段的TIGIT/PVRIG双抗，目前该药联合PM8002（PD-L1/VEGF双抗）治疗肝细胞癌的Ib/II期试验正在进行中。 另外，先声药业的PVRIG/TIGIT双抗SIM0348也已进入临床阶段。据临床前研究显示，SIM0348效果优于PVRIG单抗和TIGIT单抗联用，且与抗PD-L1抗体联合显示出了显著的联用效果，优于任一单药药效且优于三药联用，而且相比罗氏TIGIT单抗Tiragolumab有更好的抗肿瘤活性，能达到1+1＞2的效果。 当然，上述新药管线都还处于临床早期阶段，最终能否成药，还有待进一步的临床验证。 — 结语 — 综上可见，TIGIT靶点未死。 尽管研发之路充满波折，但阿斯利康、罗氏等MNC巨头的坚持，为这一领域留下了点燃希望的火种，期待“不可成药”的魔咒早日被打破。 参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《头对头K药！阿斯利康PD-1/TIGIT双抗启动III期临床》，Insight数据库 3.太平洋证券、开源证券研报 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓