PM-1022

👇长按扫码，技术交流！近期，百时美施贵宝（“BMS”）举办了2023年研发日活动，系统介绍了研发管线进展和技术平台布局情况。公司宣布终止多款新药的研发，包括CD20/CD47双抗、RIPK1抑制剂、GSPT1分子胶等……然而，BMS虽宣布终止了TIGIT抗体，却选择进一步开发靶向TIGIT/CD96双抗BMS-986442（AGEN1777）。共抑制或免疫检查点受体，如PD-1和CTLA-4，在免疫细胞上表达以限制免疫应答和阻止免疫病理进程，已成功开发了治疗多种肿瘤的药物；然而许多肿瘤患者对这些疗法并没有反应，研究者希望能靶向新的共抑制受体。TIGIT(T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域) 作为共抑制受体，高表达于肿瘤患者的免疫细胞表面，通过抑制免疫细胞功能参与免疫抑制并造成肿瘤免疫逃逸，在肿瘤免疫疗法中展示出广阔的应用前景。与PD-1 抗体单独治疗就可以实现临床获益不同，既往研究提示TIGIT 本身缺乏单独成药性，需要联合PD-1/PD-L1 单抗。早在2020 年罗氏公布的TIGIT 抗体tiragolumab单药治疗NSCLC 时就已经存在失败案例，1a 期临床中有24 例患者ORR（客观缓解率）为0；Annals of Oncology 杂志中，Niu 等人首次发表了一种抗TIGIT 人源化IgG1单克隆抗体（vibostolimab）单药或与帕博利珠单抗联合治疗的I 期临床研究结果，A 部分研究共有76例患者(15 例为NSCLC)，vibostolimab 单药治疗组的客观缓解率(ORR)为0%，这几乎决定了TIGIT 在单药治疗前景渺茫，在临床突破点只能是通过协同用药来增强免疫治疗的效果。具体来看，TIGIT 是一个可能与PD-1通路协同效应的靶点，由于它可以同时阻断多个免疫抑制通路，增强抗肿瘤免疫力；临床前研究表明，PD-(L)1和TIGIT 双重阻断可能会在多种癌症的治疗中引发肿瘤排斥反应，特别是对免疫检查点抑制剂有抗药性的肿瘤。PD-1 或PD-L1 抑制剂+新型TIGIT 抑制剂（如tiragolumab）可进一步放大PD-L1/PD-1 信号通路的抑制作用。科学家认为它或许可以与PD-1 药物产生协同效果，联用发挥出1+1 大于2 的效果。而本次BMS选择重点开发TIGIT/CD96双抗，根据此前的研究显示，TIGIT与CD96能够竞争性地结合PVR；这种结合有望进一步拓展TIGIT抗体疗效。一TIGIT的发展及作用机理TIGIT 由基因泰克发现，于2009年首次在《Nature Immunology》上亮相，文章证实TIGIT具有免疫球蛋白样（IgV）结构域和免疫受体蛋白酪氨酸抑制基序（ITIM），因此科学家们将其命名为TIGIT（T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）。直到PD-1 的大火，TIGIT才慢慢走入大众视野。TIGIT 是一种在淋巴细胞上表达的抑制性免疫受体，可高亲和力与其配体PVR 结合，并通过三种机制抑制T 细胞活化：通过直接抑制T 细胞、在抗原呈递细胞上诱导PVR 信号传导，以及抑制刺激性CD226 信号传导。它具备以下特点：1）是第一个在非小细胞肺癌中联合PD-1/L1产生阳性随机数据的检查点抑制剂；2）是Tscm细胞表达的除了PD-1外的唯一负向调节因子，而Tscm细胞是aPD-1/L1的关键靶点；3）有望与PD-1介导的CD226和CD28共刺激调节发挥互补作用；4）靶向TIGIT的抗体可能调控树突状细胞、NK细胞和Treg细胞的激活。用抗TIGIT 抗体阻断负调节可以恢复抗肿瘤免疫反应。然而，由于TIGIT本身通路复杂，关于TIGIT阻断究竟如何促进抗肿瘤免疫仍没有明确的答案。一些研究者强调TIGIT信号传导通过限制细胞毒性T细胞和NK细胞的效应功能，降低先天性和适应性免疫反应。一些人则指出TIGIT的免疫抑制作用是增强调节性T细胞的活性，或者抑制DC细胞释放促炎细胞因子。目前临床上TIGIT单抗的显著差异在于其Fc功能。然而在2023年8月，SKYSCRAPER-01第二次中期分析中提示，Tiragolumab+阿替利珠单抗联合用药在OS方面呈现积极信号，让市场重新审视TIGIT靶点。二TIGIT双抗的管线及市场预测据不完全统计，目前在研的TIGIT药物约80余种，其中近一半药物处于临床前的研究阶段。在这些研究药物中，有20种研究药物为双特异性抗体，其中与TIGIT结合的双抗作用靶点有PDL1/PD1、CD112R、CTLA4、CCR8、LAG3、CD96等。在上述20条管线中，共有16条由国内企业参与研发，其中包括华博生物、复宏汉霖、普米斯、步长制药、信达、恒瑞、圣和、先声、泽璟等，且上述布局企业药物皆进入临床阶段。普遍的观点认为，TIGIT单抗与PD-1单抗、PD-L1单抗联用；可以增强PD-1单抗、PD-L1单抗的效果。2022 年，全球PD-(L)1市场规模约387.64 亿美元，同比增长19%。这也是PD-(L)1 市场持续扩张的第8 个年头，据推测，TIGIT有望成为下一个百亿美元级的重磅炸弹。三部分重点药物介绍1、rilvegostomigRilvegostomig （AZD2936）是一款靶向PD-1/TIGIT双特异性抗体，基于Compugen在研抗TIGIT抗体COM902开发而来。与COM902一样，rilvegostomig被设计用于降低Fc效应器功能，具有增强抗肿瘤活性的潜力。2018年，Compugen和阿斯利康达成了一项经修订的协议，根据该协议，Compugen向阿斯利康提供了独家许可，允许阿斯利康使用Compugen与TIGIT结合的单特异性抗体（包括COM902）开发双特异性和多特异性抗体产品；迄今为止，Compugen已收到1000万美元的预付款，额外的1550万美元的里程碑付款，并有权获得总计2亿美元的开发，监管和商业里程碑，以及未来产品销售的分级特许权使用费。根据2023 ASCO公布的数据， 在1/2 期 ARTEMIDE-01 试验中，rilvegostomig在接受至少一种既往检查点抑制剂治疗后进展的晚期或转移性PD-L1阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中显示出耐受性和有效性，包括：750 mg rilvegostomig 的总缓解率 (ORR) 为 4.0%（95% CI，0.5%-13.7%），完全由部分缓解 (PR) 组成；此外，44.0% 的患者病情稳定。在第 9 周和第 27 周，疾病控制率(DCR) 分别为 48.0% 和 12.0%。在安全性上，rilvegostomig 的耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性，也未发生 4 级或 5 级治疗相关不良事件 (TRAE)。2、BMS-986442（AGEN1777）AGEN1777是一种靶向TIGIT/CD96的双抗，可以特异性靶向TIGIT，同时还具有增强的Fc区域，旨在通过靶向T细胞和NK细胞上表达的主要抑制性受体，以提高抗肿瘤活性。2021年5月，BMS与与Agenus达成协议，百时美施贵宝获得了AGEN-1777的全球独家许可。根据BMS公布的2023年研发日活动，BMS-986442正在开发用于非小细胞肺癌和胃癌， I期单药试验已完成；1/2期剂量递增的联用(例如，PD-1±化疗)试验，预计将于明年公布数据。3、HB0036HB0036是华奥泰生物开发的一款靶向PD-L1和TIGIT的双特异性抗体，能同时高特异性结合PD-L1和TIGIT这两个关键免疫检查点，阻断PD-1/PD-L1和TIGIT/CD155这两条信号通路的信号传导，从而解除其介导的免疫抑制作用，重新激活细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。此外，HB0036保留了PD-L1和TIGIT所介导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）作用，可进一步通过ADCC作用杀伤肿瘤细胞和Treg细胞，增强抗肿瘤效果。临床前研究显示，HB0036的抗肿瘤效果优于PD-L1抑制剂和TIGIT抑制剂单药组，且与这两单药联用组相当。在非人灵长类动物中，HB0036呈线性药代特征，具有较长的半衰期和较好的药代动力学特性；此外，HB0036安全性和耐受性良好。4、HLX301HLX301 是复宏汉霖自主研发的创新PD-L1/TIGIT 双特异性抗体，拟用于多种晚期实体瘤治疗。其中 TIGIT 结合域来源于公司人源化羊驼重链可变区单域抗体 (VHH) 噬菌体展示库筛选出的对 TIGIT 具有高亲和力、高特异性的 VHH 片段。2022年12月，复宏汉霖宣布HLX53在晚期/转移性实体瘤及淋巴瘤患者中开展的I期临床试验（NCT05394168）完成首例受试者给药。5、PM1022PM1022是普米斯开发的抗PD-L1/TIGIT双特异性抗体，临床前研究显示，PM1022可高亲和力结合人和恒河猴的PD-L1和TIGIT，同时高效阻断PD-1/PD-L1以及TIGIT/CD155/CD112免疫抑制信号通路。在小鼠模型中，PM1022可剂量依赖性地抑制肿瘤生长，且抗肿瘤活性显著优于Keytruda治疗组。6、ZG005ZG005 是泽璟制药开发的一种人源化抗PD-1/TIGIT 双特异性抗体，可通过有效阻断PD-1 和TIGIT 在免疫细胞上的结合，并阻断其特异性配体PD-L1 和PVR 在肿瘤上的结合，达成PD-1/TIGIT 免疫检查点的双重阻断。临床前动物试验显示，ZG005 具有有效的抗肿瘤有效性和良好的耐受性。在20-180mg/kg 的剂量范围内，没有明显的毒性或不良反应。目前，ZG005 的IND 申请已获得FDA和NMPA 的批准，正处于晚期实体瘤的I 期临床试验中。参考资料1、公司官网2、东北证券、华创证券、天风证券、太平洋证券封面图来源：123rf这么多年研发投入无果，这家公司终于有了大动作……DRUGTIMES点击在看 共济新药研发浪潮