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GLP-1类药物在
NASH
领域杀疯了
2023-07-13
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药智网
ASH会议
临床3期
快速通道
临床结果
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
是
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)
的一种严重形式,大约有15%-25%的
NAFLD
患者会发展为
NASH
,有几千万的患病人数,但是目前为止FDA或NMPA都没有批准一款针对
NASH
疾病的药物,大量的临床治疗需求仍未得到满足,预计到2025年全球
NASH
药物市场预计将达到350-400亿美元。嗅到巨大的市场商机,大量的药企布局开发
NASH
药物,包括国际大药企
礼来
、
诺和诺德
、
默沙东
和
阿斯利康
等,国内也有很多药企加速追赶中,包括
歌礼制药
、
拓臻生物
和
雅创医药
等。根据不同靶点
NASH
药物可以分为
FXR
激动剂、
THR-β
激动剂、
GLP-1R
激动剂和
PPAR
激动剂等。其中
FXR
激动剂、GLP-1类似物在研发热度上远超其他靶点,但是近期
Intercept
的
FXR激动剂奥贝胆酸
FXR
激动剂奥贝胆酸的上市申请被FDA拒绝。
GLP-1
类药物因其优秀的降糖减重效果备受关注,尤其是
司美格鲁肽
,成为网红产品,因发现GLP-1与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性等而拓展GLP-1类药物在治疗
NASH
中的应用。
司美格鲁肽
是在
NASH
领域进展最快的GLP-1类药物,目前处于临床3期,但是近期公布的
Retatrutide
和
Efinopegdutide
都有赶超
司美格鲁肽
的倾向。尤其是
礼来
的
Retatrutide
在
NASH
治疗中的数据对许多
NASH
治疗药物构成重大威胁,其中包括
Madrigal
的
THR-β
口服激动剂Resmetirom。受这一数据影响,几家研发
NASH
药物企业股价遭遇了大幅下滑,包括
Madrigal
、
Viking
和
Terns
等,未来
GLP-1
类药物能否在
NASH
领域再创辉煌值得期待。01NASH定义及市场规模
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)
是一种病变主体在肝小叶,以脂肪在肝细胞内过度沉积、肝细胞脂肪变性为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
是
NAFLD
的一种严重形式,大约有15%-25%的
NAFLD
患者会发展为
NASH
(图1)[1]。
NASH
被定义为5%以上的肝脏脂肪变性,合并
炎症
、肝细胞损伤,伴或不伴
肝纤维化
。如果不及时治疗,
NASH
会发展为
肝硬化
,在某些情况下甚至会发展为
肝癌
。图1
非酒精性脂肪性肝炎
形成全球普通成人
NAFLD
患病率为15%至30%,其中15%至25%的病例进展为
NASH
。十年内,
NASH
患者有15%至20%的机会发展为
肝硬化
,而30%至40%的
NASH
患者在诊断后3-4年内出现
肝纤维化
。在患有
肥胖症
、
2型糖尿病
和
高脂血症
等疾病的个体中,
NAFLD
的患病率可高达60%至70%。
NAFLD
/
NASH
现在已经超过
病毒性肝炎
,成为全球
肝硬化
、
肝癌
发病率和死亡率的主要驱动因素。从市场前景来看,
NASH
拥有庞大的患者基础,但大量的临床治疗需求仍未得到满足。流行病学数据显示,美国约有1500-3000万
NASH
患者,而中国约有5000万。根据Evaluate Pharm和
Frost&Sullivan
的评估,到2025年,全球
NASH
药物市场预计将达到350-400亿美元。02
NASH
多种药物类型由于发病机制复杂,
NASH
药物研发道路曲折漫长,多款药物折戟于临床,如
Genfit
公司研发的双
PPARα/δ
激动剂elafibranor和
吉利德
的
ASK1
抑制剂selonsertib等。目前除印度曾批准一款
NASH
药物外,FDA、
EMA
或NMPA都没有批准过一款针对
NASH
适应症的药物上市,但是人们对于
NASH
研究的热情不减。如6月30日,
Madrigal
向FDA滚动提交
THR-β
激动剂Resmetirom治疗伴有
肝纤维化
的
NASH
患者的新药申请(NDA),预计7月全部提交完成。2023年4月,FDA已授予其突破性疗法资格认定。
NASH
治疗药物作用机制可以分为四类:改善糖脂代谢异常、缓解肝脏炎症、降低脂肪毒性减少肝细胞死亡以及抑制或改善肝纤维化,对应
NASH
的病理状态。根据靶点主要可以分为以下几类:
FXR
激动剂、
THR-β
激动剂、
GLP-1R
激动剂、
PPAR
激动剂、
ACC
抑制剂、
FGF19
和FGRF21类似物、
CCR2
和
CCR5
拮抗剂等。巨大的市场前景使得很多药企纷纷加入布局,争夺这一块蛋糕,如国外
Madrigal
、
礼来
、
诺和诺德
和
阿斯利康
等药企(图2)。图2 部分临床在研的治疗
NASH
药物国内也有很多药企开发这一领域,包括
歌礼制药
、
拓臻生物
、
雅创医药
和
微芯生物
等(图3)。图3 部分国内药企在研的治疗
NASH
药物针对
NASH
开展的临床试验大多集中在临床1期和2期,临床3期的开展数量相对较少。靶点布局方面
FXR
激动剂、GLP-1类似物在研发热度上远超其他靶点。但是近期,FDA拒绝批准
Intercept
的
FXR激动剂奥贝胆酸(Ocaliva,OCA)
FXR
激动剂奥贝胆酸(Ocaliva,OCA)上市申请,受挫后,
Intercept
决定停止所有与
NASH
相关的投资,重组公司业务以加强其对罕见和严重肝脏疾病的关注。
GLP-1受体激动剂
最初因优秀的降糖效果而受到关注,后又因显著的减肥效果而火出圈,研究发现GLP-1类药物不仅可以降糖减重,还能保护肝细胞、减少脂肪和保护心血管等,所以人们开拓它们新的适应症,如
NASH
等。随着研究者对GLP-1靶点研究的深入,发现GLP-1与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和葡萄糖输出,在
NASH
中能减低肝细胞炎性反应和
纤维化
。下面主要介绍GLP-1类药物在
NASH
领域进展。1、
诺和诺德
:
司美格鲁肽司美格鲁肽
是GLP-1类药物在
NASH
药物治疗中进展最快的,被FDA授予突破性疗法认定,在中国被纳入突破性治疗品种。它在治疗
NASH
的2期临床中获得积极结果,在接受最高剂量
司美格鲁肽
治疗组的患者中,66.7%患者的
NASH
症状得到消除;在改善患者肝纤维化方面,在接受最高剂量
司美格鲁肽
治疗的患者中,仅有5.8%患者肝纤维化出现进展(安慰剂组为21.4%)。
司美格鲁肽
还在另一项为期24周的2期概念验证试验中达到主要终点。此项试验是在108名
NASH
患者中评估了
司美格鲁肽
与
吉利德科学
在研的
FXR
激动剂cilofexor及ACC抑制剂firsocostat的联合应用。结果显示,
司美格鲁肽
联合用药在伴有轻至中
度纤维化
的
NASH
患者中,所有治疗均耐受性良好。基于2期积极临床结果,2021年7月,
诺和诺德
已在中国启动
司美格鲁肽
用于非肝硬化性NASH的3期国际多中心临床试验。近期,Daniel Weghuber博士分享了STEP TEENS试验的子研究结果(NCT04102189),揭示了通过使用
司美格鲁肽
可显着降低青少年的肝酶水平。这一发现有望治疗
非酒精性脂肪肝
。在推测患有
非酒精性脂肪肝
的参与者中,
司美格鲁肽
的ALT水平估计变化为-15.5%,安慰剂为+10.6%。The Lancet Gastroenterology&Hepatology最近的一项研究检查了
司美格鲁肽
在
NASH
和
代偿性肝硬化
患者中的有效性。研究结果显示,与安慰剂相比,
司美格鲁肽
并未显着改善
纤维化
或实现
NASH
缓解。然而,研究显示
司美格鲁肽
确实对肝酶、肝脂肪变性、体重、
糖尿病
和血脂指标如三酯和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)显示出了积极影响(图4)[2]。图4
司美格鲁肽
治疗
NASH
效果2、
礼来
:RetatrutideRetatrutide(
RETA)
是一种葡萄糖依赖性胰岛素性多肽(GIP)、GLP-1和胰高血糖素(GCG)受体三重激动剂。近期,
礼来
公布了
Retatrutide
在
NAFLD
治疗中的有效性和安全性最新临床试验数据。在入组的338例患者中,有98例为
NAFLD
患者,其平均BMI相对较高。
NAFLD
亚组研究结果显示,与安慰剂相比,所有剂量的
Retatrutide
治疗均显示出更强大的肝脏脂肪减少效果,
NASH
相关的生物标志物(
K-18
和Pro-C3)也明显改善。在8mg和12mg治疗剂量下,肝脏脂肪平均相对减少率超过80%。此外,超过80%的患者的肝脏脂肪变性减少率达到70%或更高,超过85%的患者肝脏脂肪变性在48周内得到解决。
礼来
公司的
Retatrutide
数据对许多
NASH
治疗药物构成重大威胁,其中包括
Madrigal
的
THR-β
口服激动剂,该药物于6月30日向FDA提交NDA。治疗52周后,高剂量组患者的肝脏脂肪水平平均降低了51%。目前的试点数据以及主要2期试验的减重效果均支持进一步评估
Retatrutide
在
NASH
患者中的作用。3、
默沙东
:
Efinopegdutide
近期,
默沙东
宣布其
GLP-1R
/
GCGR
双重激动剂efinopegdutide(
MK-6024)
被FDA授予快速通道资格,用于治疗
NASH
。今年EASL大会上,西班牙塞维利亚大学Gomez MR在口头报告中介绍
efinopegdutide
的2a期研究结果。在改善肝脏脂肪含量方面:治疗24周后,
efinopegdutide
组的肝脏脂肪含量(LFC)相对于基线的LS均值减少率为72.7%,显著高于
司美格鲁肽
组的42.3%(图5)[3]。图5 治疗24周后LFC变化在这项针对
NAFLD
患者的研究中,每周使用10 mg
efinopegdutide
治疗后LFC的减少幅度要显著高于每周使用1mg
司美格鲁肽
的治疗,且在不良反应方面无显著差异(图6)。图6 减少不同比例体重中LFC的相对变化
Efinopegdutide
是由
韩美(Hanmi Pharmaceutical)
研发的一款每周一次
GLP-1R/GCGR
双重激动剂。2020年08月,
默沙东
与韩美签订了独家许可协议。根据协议,
默沙东
将获得
Efinopegdutide
在美国和全球范围内开发、制造和商业化的独家许可。
Hanmi
将获得1000万美元的预付款,并有资格获得与
efinopegdutide
开发、监管审批及商业化有关的最高8.6亿美元的里程碑付款,以及基于产品销售额的两位数版税。
Hanmi
保留
efinopegdutide
在韩国商业化的选择权。
默沙东
6月7日在Clinicaltrials更新了
Efinopegdutide
在
NASH
适应症上的2b期临床试验设计方案。根据方案,2b期将入组300人。值得注意的是,
默沙东
为
Efinopegdutide
选择了两个对照组,一组是常规的安慰剂,另一组则是
司美格鲁肽
。相比2a期针对
司美格鲁肽
的临床,2b期将
司美格鲁肽
用量进一步增加,从最高1毫克增加到最高1.7毫克,且用药时间进一步增长,从24周延长至36周。
默沙东
将
司美格鲁肽
作为对照,一方面表示
默沙东
认为在
NASH
适应症上
司美格鲁肽
有望全球率先撞线获批,另一方面也说明,
默沙东
对自己的双靶点药物信心更足,能够在头对头中击败
司美格鲁肽
,拿到潜在best in class产品。4、
勃林格殷格翰
:
Survodutide
(
BI 456906
)
Survodutide
是由
勃林格殷格翰
和
Zealand Pharma
共同开发的一种
GCGR/GLP-1R
双重激动剂,可同时激活GLP-1和
胰高血糖素受体
。早在2021年,
勃林格殷格翰
启动
Survodutide
在
NASH
和
肝纤维化(F1/F2/F3期)
F2
/
F3
期)成人患者中的2期研究,评估
Survodutide
的疗效,试验预计在2023年第4季度完成。
Survodutide
已获得美国FDA针对其成人
NASH
适应症的快速通道资格认定。5、
阿斯利康
:
AZD9550
GLP-1类药物在
NASH
领域的竞争也是非常激烈的,尤其有
司美格鲁肽
和
Retatrutide
强效药物在,后面的药物需要做到更优才有竞争力,基于此,很多公司对自己的管线进行优化,如今年4月份
阿斯利康
终止了其每日一次GLP-1R/
GCGR
激动剂cotadutide的2b/3期用于
NASH
的临床开发,他们表示将集中资源开发一款同机制药物
AZD9550
,可每周一次给药,目前处于临床1期。小结
NASH
药物由于巨大的市场前景而备受关注,很多药企纷纷加入布局,如
Madrigal
、
礼来
、
诺和诺德
、
默沙东
和
阿斯利康
等,国内也有很多药企开发
NASH
药物,但是大多数处于临床早期,如
拓臻生物
TERN-101
和
TERN-501
、
东阳光药业
HEC-96719
、
雅创医药
的
HPG1860
、
微芯生物
的
西格列他钠
和君圣泰医药的
HTD1801
等已进入临床2期。6月30日,
Madrigal
向FDA滚动提交
THRβ
激动剂Resmetirom治疗伴有
肝纤维化
的
NASH
患者的新药申请(NDA),预计7月全部提交完成。2023年4月,FDA已授予其突破性疗法资格认定。随着研究者对GLP-1靶点研究的深入,发现GLP-1与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和葡萄糖输出,在
NASH
中能减低肝细胞炎性反应和
纤维化
。GLP-1类药物治疗
NASH
引起人们关注,其中
司美格鲁肽
是进展最快的,目前在临床三期,但是
礼来
的
Retatrutide
和
默沙东
的
Efinopegdutide
紧追其后,在治疗
NASH
疾病表现优秀的效果,尤其是
礼来
公司的
Retatrutide
数据对许多
NASH
治疗药物构成重大威胁,其中包括
Madrigal
的
THR
-β口服激动剂Resmetirom,
Resmetirom
预计7月完成NDA申请,能否成为首款被FDA批准的
NASH
药物敬请期待。来源 | 同写意Biotech(药智网获取授权转载)撰稿 | 十七责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
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机构
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Gilead Sciences, Inc.
Boehringer Ingelheim GmbH
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适应症
MASH
代谢相关脂肪性肝病
炎症
[+9]
靶点
FXR
THR-β
GLP-1R
[+12]
药物
重组GLP-1受体激动剂(北京乐普)
HPG-1860
小檗碱熊去氧胆酸盐
[+13]
标准版
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