用AI指导大肠癌治疗，大型临床研究再添新证

2024-02-26

02月26日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：机器学习，大肠癌，预后，癌症筛查，药物研发，治疗靶点，肺腺癌，模拟禁食饮食，迈威生物，JUZTLAB草本未来，Leucine Rich Bio，北极星药业，赛诺菲。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 AI提升结肠癌化疗用药准确性 Journal of Clinical Oncology——[45.3] ① 匹兹堡大学鲁兴华和孙旻教授与团队训练了一个名为COLOXIS的AI模型，用来预测结肠癌患者对奥沙利铂的反应；② 在1065名患者中，有526名被预测为COLOXIS+（奥沙利铂响应者），而539名被预测为COLOXIS-（非响应者），COLOXIS+组的病人显著受益于奥沙利铂，而COLOXIS-组的病人则不受益；③ 建议在结直肠癌辅助治疗中仅对COLOXIS+患者使用奥沙利铂，但需要进一步验证；④ COLOXIS可以让约半数接受辅助治疗的结肠癌患者避免不必要的奥沙利铂诱发的毒副作用，并大幅度提高总体获益风险比；⑤ COLOXIS是目前唯一用逾一千病人的大规模的临床试验数据证明化疗药物疗效可以用AI的方法来推算的模型，证实了用AI指导化疗药物的可行性。【原文信息】 Machine Learning Predicts Oxaliplatin Benefit in Early Colon Cancer 2024-02-05 , doi: 10.1200/JCO.23.01080 Lancet子刊：多靶点粪便免疫化学检测改善结直肠癌筛查效果 The Lancet Oncology——[51.1] ① 这项研究显示相较于传统粪便免疫化学试验（FIT），多靶点粪便免疫化学试验（mtFIT）在检测高级别前癌病变方面具有更高的灵敏度；② 在结直肠癌筛查项目中，15283人提交了同一次排便收集的FIT和mtFIT样本，FIT的阳性率和高级别腺癌检出率分别是4.08%和1.21%，而mtFIT分别是9.11%和2.27%；③ mtFIT和FIT对结直肠癌、高危腺瘤、晚期锯齿状息肉的检出率分别0.20% vs 0.17%、1.64% vs 0.86%、0.43% vs 0.17%；④ 建模显示，基于mtFIT的筛查可将结直肠癌发病率降低21%，并将相关死亡率降低18%，与当前的荷兰结直肠癌筛查计划相比，成本可行；⑤ 在相同的阳性率下，mtFIT在诊断产出方面优于FIT；⑥ 在同样低的阳性率下，基于mtFIT的筛查将使结直肠癌发病率进一步降低5%，相关死亡率降低4%。【原文信息】 The multitarget faecal immunochemical test for improving stool-based colorectal cancer screening programmes: a Dutch population-based, paired-design, intervention study 2024-02-09 , doi: 10.1016/S1470-2045(23)00651-4 Lancet子刊：CD8+细胞和FoxP3+细胞预测结直肠癌患者预后 The Lancet Oncology——[51.1] ① 本研究通过对SCOT和QUASAR 2临床试验中II-III期结直肠癌患者肿瘤样本进行多重免疫荧光染色分析，发现综合评估上皮内CD8（CD8IE）和基质内FoxP3（FoxP3IS）细胞的密度能更精准地进行风险分层；② 在SCOT试验中，CD8IE和FoxP3IS作为连续变量显示出强烈的预后价值，而且与单独标记相比，CD8IE-FoxP3IS复合标记在作为连续变量和分为低、中、高密度组时表现更优越；③ 在QUASAR 2试验中，CD8IE-FoxP3IS的预后价值得到验证，尤其是在将其作为连续变量以及作为低密度与高密度的分类变量；④ CD8IE和FoxP3IS的联合评估有助于在结直肠癌中进行更精细的风险分层，同时也提示了将FoxP3IS细胞作为免疫治疗靶点的可能性。【原文信息】 Multiplex analysis of intratumoural immune infiltrate and prognosis in patients with stage II-III colorectal cancer from the SCOT and QUASAR 2 trials: a retrospective analysis 2024-02-01 , doi: 10.1016/S1470-2045(23)00560-0 Nature子刊：基于通路进行结直肠癌分型，揭示出缓慢增殖的生物学表型与较差的临床预后相关 Nature Genetics——[30.8] ① 本研究基于基因本体（GO分析）和生物激活状态信息对结直肠癌（CRC）进行分类，揭示了结直肠癌中与较差临床结果相关的缓慢增殖的生物表型；② 定义出三种亚型（PDS），PDS1肿瘤——经典/LGR5+干细胞丰富、高增殖并显示良好预后，PDS2肿瘤——再生/ANXA1+干细胞丰富，具有升高的基质和免疫肿瘤微环境谱系和PDS3肿瘤——CMS2中先前被忽视的缓慢增殖的肿瘤亚组，其干细胞数量减少，分化谱系增加，特别是肠细胞和肠内分泌细胞，然而在局部晚期疾病中显示出最差的预后；③ PDS3的表型特征在多个批量和单细胞数据集中均有体现，标志着一系列在临床前模型中尚未充分代表的生物状态，且不能使用现有的亚型分类器进行识别；④ 这些发现强调了使用通路级别信息进行分子分型的重要性，为结直肠癌的个性化治疗提供了新的视角。【原文信息】 Pathway level subtyping identifies a slow-cycling biological phenotype associated with poor clinical outcomes in colorectal cancer 2024-02-13 , doi: 10.1038/s41588-024-01654-5 Nature子刊：多巴胺转运体拮抗剂vanoxerine或可治疗结肠肿瘤 Nature Cancer——[22.7] ① 本研究发现多巴胺转运体（DAT）拮抗剂vanoxerine通过抑制G9a表达，有效阻断结肠癌干细胞（CSCs）的功能，为治疗结肠肿瘤提供了新策略；② 通过基于干细胞的表型药物筛选，确定vanoxerine能特异性降低G9a表达；③ 基因沉默和化学拮抗DAT通过抑制G9a表达以阻碍结肠CSC的功能；④ 拮抗DAT还通过激活内源性转座元件和I型干扰素反应，增强肿瘤淋巴细胞浸润，从而改善抗肿瘤免疫应答；⑤ 本研究揭示了DAT-G9a轴直接参与CSCs的维持，并提出了一种改善结肠肿瘤抗肿瘤免疫应答的新策略。【原文信息】 The dopamine transporter antagonist vanoxerine inhibits G9a and suppresses cancer stem cell functions in colon tumors 2024-02-13 , doi: 10.1038/s43018-024-00727-y 国内团队：脂质纳米粒子传递IFNβ编码质粒，增强结肠癌抗肿瘤免疫 ACS Nano——[17.1] ① 天津大学吕春婉团队发现通过阳离子脂质纳米粒子传递干扰素β（IFNβ）编码质粒，能有效恢复结肠癌中IFNβ的表达，增强抗肿瘤免疫；② IFN-I通过激活Cxcl9和Cxcl10的表达，增强T细胞对肿瘤的浸润；③ 在结肠肿瘤组织中，通过强制表达IFNα13和IFNβ可提高MHC I的表达并抑制肿瘤生长；④ IFNβ表达与患者HLA的表达、与患者对PD-1阻断免疫疗法反应相关的IFN-I信号激活正相关；⑤ 通过1,2-二油酰基-3-三甲基铵丙烷（DOTAP）-胆固醇包裹的IFNβ编码质粒（IFNBCOL01）治疗，可激活MHC I和颗粒酶B的表达，抑制小鼠中的结肠肿瘤生长。【原文信息】 Delivery of Interferon β-Encoding Plasmid via Lipid Nanoparticle Restores Interferon β Expression to Enhance Antitumor Immunity in Colon Cancer 2024-02-06 , doi: 10.1021/acsnano.3c10972 Nature子刊：卡博替尼与杜瓦伦单抗联用或可治疗化疗难治性结直肠癌 Nature Communications——[16.6] ① CAMILLA CRC队列的II期试验结果显示，卡博替尼与杜瓦伦单抗联合治疗化疗耐药的结直肠癌（CRC）患者表现出了抗肿瘤活性和可管理的毒性；② 29名可评估患者中，100%的患者确诊为pMMR/MSS型肿瘤，客观缓解率（ORR）为27.6%，4个月无进展生存率（PFS）为44.83%，中位总生存期（OS）为9.1个月，39%的患者发生≥3级治疗相关副作用；③ 对于RAS野生型肿瘤 RAS野生型肿瘤患者，客观缓解率提高到50%，中位PFS和OS分别为6.3个月和21.5个月；④ 治疗前进行肿瘤空间转录组分析，发现在反应者与非反应者中，VEGF和MET信号通路上调、细胞外基质活性增加以及抗肿瘤免疫反应与免疫抑制特征（如T细胞迁移障碍）共存；⑤ 此项临床试验的结果支持STELLAR-303三期试验的启动。【原文信息】 Clinical and biomarker results from a phase II trial of combined cabozantinib and durvalumab in patients with chemotherapy-refractory colorectal cancer (CRC): CAMILLA CRC cohort 2024-02-20 , doi: 10.1038/s41467-024-45960-2 浙大Cell子刊：巨噬细胞导向模块可作为大肠癌潜在治疗靶点 Cell Reports Medicine——[14.3] ① 浙江大学的赵鹏、阮健、盛剑鹏及包暄文作为共同通讯在Cell Reports Medicine发表最新研究，通过多组学分析辅以深度学习模型，在结直肠癌（CRC）中鉴定出一个以巨噬细胞为中心的模块；② 该CRC免疫模块（CCIM）包括FOLR2+巨噬细胞、耗竭的CD8+ T细胞、耐受的CD8+ T细胞、耗竭的CD4+ T细胞和调节性T细胞等；③ 通过多重免疫组化技术描绘了CCIM，并利用深度学习技术建立了空间交互图以预测化疗反应；④ CCIM-Net展示出良好的化疗反应预测性能，并且通过靶向FOLR2+巨噬细胞的治疗手段在体内打破了免疫抑制的CCIM，增强了化疗反应。【原文信息】 A multiomics analysis-assisted deep learning model identifies a macrophage-oriented module as a potential therapeutic target in colorectal cancer 2024-01-30 , doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101399 郑心+黄适等：肠道菌群可介导肺腺癌治疗疗效 Experimental Hematology and Oncology——[10.9] ① 哈佛医学院Zheng Sun、青岛市中医特色卫生院郑心、香港大学黄适与团队发表研究，对携带PC-9肿瘤 PC-9肿瘤的小鼠进行不同治疗的肠道菌群变化纵向研究；② 与吉非替尼单独治疗相比，联合使用益生菌或中药的治疗方案能更有效地减小肿瘤体积、改善体重和肿瘤标志物测试结果，而使用抗生素可抑制吉非替尼的抗肿瘤效果；③ 肠道菌群的时间变化与不同治疗强相关；④ 无论何种治疗，13种介质（扩增子序列变体，ASVs）调节吉非替尼的抗肿瘤效果，即肠道菌群与吉非替尼治疗效果之间存在因果关系；⑤ 本研究揭示了肠道菌群在提高肺腺癌靶向治疗（吉非替尼治疗）效果中的重要作用，为抗肿瘤药物开发提供了新策略。【原文信息】 Revealing the role of the gut microbiota in enhancing targeted therapy efficacy for lung adenocarcinoma 2024-02-09 , doi: 10.1186/s40164-024-00478-7 模拟禁食饮食辅助治疗慢性淋巴细胞白血病 Cancer Research——[11.2] ① 周期性模拟禁食饮食（FMD）是一种在实体恶性肿瘤模型中具有强大抗肿瘤活性的实验性营养干预措，这项研究发现FMD联合蛋白酶体抑制剂和抗CD20抗体对慢性淋巴细胞白血病（CLL）具有显著的治疗效果，延缓CLL的进展并显著延长小鼠的生存期；② 2名CLL患者接受FMD，可逆地减少外周血淋巴细胞的数量；③ 小鼠CLL模型中，禁食模拟条件显示轻微的细胞毒性作用，导致胰岛素和IGF-1降低介导的凋亡激活；④ CLL细胞中，禁食促进蛋白酶体活性的增加，添加蛋白酶体抑制剂硼替佐米（BTZ）可显著增强饥饿条件的促凋亡效果；⑤ CLL模型中，FMD/BTZ/利妥昔单抗（RTX，anti-CD20）联用延缓CLL的进展，并显著延长小鼠的存活时间；⑥ 蛋白酶体抑制剂与FMD相结合促进CLL死亡，这为以饥饿逃逸途径为靶点的治疗策略提供新的思路。【原文信息】 Cyclic fasting-mimicking diet plus bortezomib and rituximab is an effective treatment for chronic lymphocytic leukemia 2024-01-19 , doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-0295 迈威生物 Nectin-4 ADC Nectin-4 ADC新药获FDA快速通道认定 ① 2月25日，迈威生物宣布其自主研发的靶向Nectin-4 ADC创新药（9MW2821）获FDA快速通道认定，用于治疗晚期、复发或转移性食管鳞癌（ESCC）；② 9MW2821为靶向Nectin-4的定点偶联ADC新药，是国内企业同靶点药物中首个开展临床试验的品种；③ 截至2024年2月20日，在2期临床试验1.25mg/kg剂量组下中，9MW2821单药治疗并完成至少一次肿评的30例晚期食管癌患者的ORR和DCR分别为30%和73.3%；④ 9MW2821是全球首款针对食管癌适应症披露临床有效性数据的靶向Nectin-4治疗药物。【原文信息】迈威生物 Nectin-4 ADC Nectin-4 ADC新药获FDA快速通道认定 2024-02-25 , 医药魔方Info 药食同源品牌JUZTLAB获若羽臣千万级融资 ① 近日，JUZTLAB草本未来获得若羽臣千万元天使轮融资；② 资金将主要用于供应链布局及团队建设；③ JUZTLAB草本未来是基于中医药食同源的高附加值健康养生品牌，以中医草本为核⼼，针对25-34岁年轻人群的生活场景提供养生产品解决方案；④ 品牌由康奈尔大学团队成立于2021年末，携手浙江大学茶叶研究所和浙江中医药大学，致力于发扬中国传统古方；⑤ JUZTLAB草本未来种子轮由小一创投独家投资，当前已建立起多元销售网络，在上线不到一年时间内，销售额突破千万。【原文信息】加码大健康赛道，“新中式”养生品牌JUZTLAB获若羽臣千万级融资 2024-02-23 , FoodTalks Leucine Rich Bio公司公布旗下个性化营养试剂盒BugSpeaks临床积极数据 ① 2月23日，Leucine Rich Bio公司宣布，其微生物组分析试剂盒BugSpeaks在临床试验中取得显著成效，能够有效改善糖尿病患者的血糖、炎症标志物和血压参数；② BugSpeaks是一种肠道微生物组分析试剂盒，可根据个体肠道微生物组提供营养建议；③ 该临床试验招募了42-65岁、患有高血糖和高胆固醇的印度成年男女；④ 受试者被随机分为两组，一组接受基于BugSpeaks的个性化饮食，另一组接受常规饮食，为期3个月；⑤ 结果显示，接受BugSpeaks个性化饮食的患者在研究的第90天显示出优异的结果，受试者的HbA1c水平从8.30降至6.67，收缩压降低了14%，炎症标志物CRP降低了20%。【原文信息】 Leucine Rich Bio announces clinical trial results of microbiome profiling kit on diabetes patients 2024-02-23 , Pharmabiz 强攻减肥药，北极星药业斥资6.7亿元扩厂 ① 2月25日，北极星药业-KY宣布，通过子公司北极星生医以6.7亿元购得约8000平方米的中国台湾竹南厂房，计划改建为GLP-1多肽药物生产基地；② 该厂房预计今年第4季投产，未来可建设三条生产线，年产5亿剂GLP-1多肽药物；③ GLP-1多肽药物主要用于调节2型糖尿病患者血糖，同时具有减重效果；④ 北极星药业锁定的市场包括东南亚、俄罗斯、中东及非洲等国家；⑤ 此外，北极星药业计划在大陆再投资近10亿元扩产，加强其在癌症代谢疗法新药和多肽药物领域的发展。【原文信息】强攻减肥药！北极星药业扩厂 2024-02-25 , GLP减重宝典赛诺菲消费者保健业务或被收购，金额高达200亿美元 ① 近日，据彭博社报道，安宏资本和黑石集团考虑以高达200亿美元收购赛诺菲消费者保健业务；② 贝恩资本、CVC Capital Partners、殷拓和KKR & Co也对收购感兴趣；③ 赛诺菲自2019年12月起，计划分拆消费者保健业务，以专注于原研药和疫苗开发；④ 2023年，赛诺菲消费者保健业务收入增长至51.8亿欧元；⑤ 大型制药公司近年来趋向于剥离消费者保健业务，聚焦创新药物开发。【原文信息】赛诺菲消费者保健业务或被收购，金额高达200亿美元 2024-02-21 , 医药魔方感谢本期日报的审核者：RZN，章台柳，圆圈儿，九卿臣，617 点击阅读过去10天的日报： 0225 | 65分综述详解：超加工食品和食品添加剂如何影响肠道健康？ 0224 | 陈思凡等Cell子刊新发现：促血栓的新型肠菌代谢物 0223 | 膳食纤维怎样影响代谢健康？18页综述一文讲透 0222 | 65分综述详解跨越菌群-肠-脑轴的"通讯之门" 0221 | Cell子刊新发现：肠菌藏身"安全屋"躲避抗生素 0220 | 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