监管国际化、解读FDA，助力出海临床开发通关 | 2023研发客年会

2023-11-15

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11月10日研发客临床年会花絮第七届研发客临床年会暨ChinaTrials15最后一天会议的讨论话题紧扣临床试验创新发展、监管国际化等。与会嘉宾热情洋溢的分享一扫此前低迷的行业情绪，会场上似乎已无人再提及“寒冬”。研发客联合创始人兼主编毛冬蕾作开幕致辞德勤管理咨询中国生命科学与医疗行业合伙人谢峥介绍了全球临床试验创新趋势。根据德勤对医药行业平均投资与收益（IRR）的分析，过去10年，IRR从2013年的6.5降低到2022年的1.2，全球医药行业创新充满挑战；医药产品平均销售峰值从2013年的5亿美元降至2022年不到4亿美元，而平均研发成本不断上升，大约需要20亿美元，新靶点发现越来越难。德勤管理咨询中国生命科学与医疗行业合作人谢峥与此同时，各适应症药物的试验周期变得越来越漫长。谢峥提出，应对研发挑战的机会之一是临床试验运营的突破与创新。数字化在临床试验中将扮演重要角色。无论患者招募、机构/PI遴选、数据挖掘、试验实施等环节，数字化将贯穿其中。未来还有许多不同疾病领域将运用数字化工具获取的临床终点指标，将深刻影响临床试验。包括肿瘤、神经精神领域，相应的供应商也异常活跃。临床试验领域的生态圈将建立更紧密的合作，并提供新的试验模式。监管国际化如何助力中国企业出海？纵观世界，全球药品领域正积极推进监管趋同、监管协调和监管信赖，于此同时，出海已成为中国企业的常态，这一看似企业个体行为，与国家药监局的国际化进程有何内在驱动与联系？中国药品监督管理研究会常务理事薛斌说，国家药监局正全面推进国际化进程包括加强与WHO、ICH、ICMRA、PIC/S等与国际组织交流与合作。薛斌主持了“中国药监的监管国际化也能为出海助力”讨论何晔冯岚张连山孙志刚朱俊（右）请左右滑动浏览国家药监局科技和国际合作司双边合作处负责人何晔女士介绍了国家药监局在推进药品监管国际化里程碑的事件和意义。她说，随着国际交流合作的不断深化，中国药品监管国际化水平得到显著提升，为企业出海奠定了重要基础。中国医药创新促进会秘书长冯岚女士说，国际化有两大方向，一是企业到主流监管国家欧美日开展MRCT；另一种是越来越多企业到“一带一路”国家和东盟市场。恒瑞医药全球研发总裁张连山博士说，如果没有中国药监局加入ICH，深化国际化进程和监管能力的提升，中国企业的创新和出海举步维艰。“作为A股上市公司，恒瑞医药要保证有足够的销售与利润增长。如果研发费用不断增长，我们将无法跟股东交代。因此，在海外，恒瑞更多会以良好的临床研究数据寻找找合作伙伴共同开发。”张连山说。绿叶制药集团国际研发高级副总裁孙志刚博士分享了绿叶制药在创新转型和国际化布局的心得体会。成立于1964年的山东绿叶制药集团早在2009年开始提出国际化战略，一路走来步履艰难。绿叶花费了10年时间开发高端制剂，直到2023年1月17日，绿叶自主研发的利培酮缓释微球注射制剂获得FDA批准上市。复宏汉霖总裁、首席执行官和首席财务官朱俊认为，公司出海第一步要明确市场需求，满足当地医疗实践，其次要熟悉当地注册法规。复宏汉霖的单抗生物类似药在41个国家的注册事务都由自己团队实施。只要选取满足当地临床需求的适应症，积极与该国监管机构沟通，建立自己的核心临床能力、注册能力，出海是一件“轻轻松松”的事。此外，与会嘉宾还提出了对中国药监的期待。冯岚认为，中国药品监管部门应在国际舞台尽量展现自己，建立自信，赢得他信。薛斌总结说，只有强大的监管作为后盾，方能推动发展强大的制药产业，助力企业出海和高质量发展。中国企业的出海取决于自身实力和国际化战略布局，而监管机构加快与国际接轨，必将助力中国企业高质量发展、加快国际化步伐。中国Biotech公司出海的关键路径在基石药业首席执行官兼执行董事杨建新博士主持的小组讨论中，讨论了出海的目的国、时间阶段选择及MRCT中1期、2期和3期临床战略，还把开展MRCT形象比喻成“做红烧肉”。“中国临床开发高层的头脑风暴”讨论杨建新王俊张晓静石明朱永红发言请左右滑动浏览来凯医药临床开发副总裁王俊认为，出海产品要有创新性和临床价值。尤其对于肿瘤药开发，FDA最近出台很多新政策和project，他建议中国企业尽早将IND计划与FDA沟通，了解FDA对肿瘤药剂量的选择、人群要求、适应症选择，进而制定全面的出海计划。就在研发客临床年会期间的11月9日，和黄医药的呋喹替尼获得FDA批准用于治疗经治转移性结直肠癌。和记黄埔医药执行副总裁、研发负责人兼首席医学官石明也参加了研发客临床年会。石明认为中国公司应及在早海外开展临床试验，因为欧美监管机构和医生在创新药早期试验上积累的经验更多，有助于后期试验的开展和全球注册，同时也可以欧美数据作为CDE递交时的有力证据。岸迈生物首席医学官朱永红谈到中国生物技术公司到澳洲开展试验。他说，去澳州开展试验是普遍做法，已形成了一定“竞争”态势。新西兰也是理想的开展临床试验的国家，该国政策与澳洲类似，鼓励创新药早期研发，人种丰富。中国公司可以根据自己的预算和实力，量力而行考虑出海国家和市场布局。德琪医药首席医学官张晓静认为，不管是1期、2期还是3期，在哪个国家开展，都要以终为始，作为整体package递交到各国药监局，回答他们在试验各个阶段提出关于试验目的的问题。更多时候，新药研发是全球一体化的。德琪的抗CD24单克隆抗体ATG-031的1期临床获FDA批准在美国开展临床试验。该药的早期发现是在美国团队里开展的，1期试验也很自然在美国开展。随后德琪医药会将中国纳入共同研发。当下资本市场、风险投资和并购交易去年以来，行业关于资本寒冬的讨论不绝于耳。到了2023年11月，行业有否逆转？资本有否回暖？来自中外制药企业、国际资本和咨询公司的专家围绕合作、交易、风险投资和并购展开讨论。“当前环境下的资本市场、风险投资和并购交易”讨论陈玮吴英捷周泽剑韩涛（左）苏晓迪请左右滑动浏览L.E.K.咨询主管合伙人陈玮认为，由于一级二级市场低迷不振，企业之间开展合作和交易会越发频繁。阿斯利康全球肿瘤研发业务拓展执行总监吴英捷认为，跨国公司看重本土企业产品蕴藏的技术和靶点是否处在国际前沿，是否基于科学数据，是否具有临床潜力，是否具有该领域的IP保护。同时，中国公司的产品是否与跨国公司匹配也非常重要。科伦博泰从2012年开始布局ADC，2022年底与默沙东达成ADC合作，总交易额创下了中国创新药“出海”纪录。科伦博泰首席财务官兼董事会秘书周泽剑认为，企业只有沉下心来做好自己研发和临床份内的事，搭建好团队，找到一条有临床需求的研发赛道并持之以恒，就能获得合作伙伴的青睐，并值得长远投资。会议期间，毛冬蕾为周泽剑（左）颁发研发客的“年度IPO”奖。科伦博泰2022年赴港IPO募资超过12亿港元，是港股医药领域近两年IPO规模之最。海普瑞首席商务官韩涛介绍了海普瑞依诺肝素钠出海的例子。该产品已在40多个国家获批，具有较强的生产管理和质量监控体系，保证产品出海被各国认可。她建议使用代理模式或企业与CSO合作，用最小代价完成出海。礼来亚洲基金执行董事苏晓迪表示，当下许多基金并不是没有资金，而是投资变得更加谨慎，一些过于前沿的赛道投资人会愈发收紧，而有一定变现能力和产品处于晚期临床试验阶段的企业更受投资人的欢迎。向百年老店FDA学习什么精神？创建于19世纪的美国FDA，已成为美国乃至全球最负盛名、最具权威的公共卫生机构。近年由于法规逐步完善，FDA陆续以技术指南和“Project”为主要形式，继续科学引导行业。在此环节中，各嘉宾在美国FDA担任的职务不同，他们认为，FDA是一个以科学、数据、证据和风险获益比为决策依据的权威监管机构。在看重申请人递交方案和数据背后逻辑的同时，其决策也可以兼具灵活性。“中国药监与生物医药行业向百年老店FDA借鉴什么”讨论孙志刚陆金华发言杨永胜李长青王亚平请左右滑动浏览绿叶制药国际研发高级副总裁孙志刚，之前是FDA药品质量办公室（OPQ）以及工艺设施办公室（OPF）工艺审评II处的代理主任，他分享了绿叶制药在接受美国FDA检查时零缺陷的经验。孙志刚提出，未来FDA的审评与检查人员会更融合，同时开展检查。中国企业过往对IND和临床研究与FDA的沟通交流较熟悉，需要花更多时间和精力在NDA和Inspection上。星尘生物联合创始人兼首席科学家陆金华，之前是FDA先进治疗医药产品办公室生物制品研究和审评中心的临床前资深审评员。他介绍了FDA去年发布的《CAR-T细胞治疗的研发考量》指南草案对行业的影响。他建议国内企业主动与FDA沟通。眼下，核酸药物迎来快速发展期。最近，Alnylam的RNAi疗法patisiran用于心肌病（ATTR-CM）的上市申请被FDA拒批。这一事件引起国内的关注。前FDA资深药理学家、海昶生物资深副总裁兼核酸创新研究院院长杨永胜认为，FDA希望新药比已有药物疗效更优，因此明确表示patisiran对ATTR-CM没有明显的临床治疗效果。但这并不意味FDA对小核酸药物的审批收紧。杨永胜说，虽然在小核酸药物领域FDA尚未出台任何指南，但FDA一直处在科技前沿，注重提早与工业界、学术界开展合作交流、全面制定系统的指南与长期规划。FDA不久前出台了征求意见稿，用较大篇幅介绍了AI在临床研发中的使用场景，并把精简和高效推进临床研究作为最重要的AI应用部门的监管职责。前FDA资深审评员、深圳埃格林医药联合创始人兼首席医学官李长青认为，AI走过了探讨是否能影响医药研发的阶段，眼下已进入如何深度参与的阶段，FDA的指南值得国内审评和产业借鉴。尤其是当国内AI技术仍停留在早期发现时，FDA前瞻性制定了AI在临床试验发挥种种可能性的计划。蓝鹊生物医药临床战略规划和临床开发副总裁、前FDA生物统计部门资深审评员的王亚平，分享了自己加入FDA的有趣经历，并强调生物统计部门与临床部门、定量药理部门是新药审评的 “三驾马车”要通力合作。FDA在制定统计指南非常看重前瞻性和计划性，并需要企业能阐述各试验方案设计、样本量分布背后的逻辑考虑。关键研究如何选择主要和次要终点？轶诺药业首席医学官彭彬博士带领大家讨论如何选择正确的临床终点以及试验设计以支持审批和市场差异化。“为关键研究选择正确的终点及设计”讨论彭彬主持讨论张鹤飞刘熠侯青松请左右滑动浏览亿一生物医学研究副总裁侯青松、默沙东早期临床研究资深医学总监张鹤飞、济民可信临床药物研究中心总经理刘熠，用三个例子讨论了如何选择重要临床终点和次要临床终点：一种侵袭性关节肿瘤的新药临床研究，一种化疗药物引起的中性粒细胞减少可能导致感染并增加死亡率，以及pembrolizumab用于治疗晚期实体瘤的试验设计。关于主要终点指标和次要终点指标的选择和设置，讨论嘉宾认为，主要终点指标尽量选择灵敏度高、特异性强以及明确的终点事件如ORR、PS；而次要终点可以有多个，但需要分清轻重缓急，把最重要的指标高度归纳和凝练，让CDE更容易区分。彭彬说，只要明确研究主要解决的问题，主要终点和次要终点的选择就不再是难事。以患者为中心的抗肿瘤创新药开发在最后一个环节，泰格医药政策法规事务副总裁常建青与业内注册及医学人员讨论了“以患者为中心的抗肿瘤创新药高质量开发”。“以患者为中心的抗肿瘤创新药高质量开发”讨论常建青主持讨论顾薇罗毅发言左珺付洁鹰请左右滑动浏览前CDE资深审评员、博安生物首席医学官周明在线上演讲中介绍了当下新技术对肿瘤药研发的推动作用，梳理了从化疗、靶向治疗、基因细胞治疗等重大临床试验进展和最新疗法监管机构的技术指导要求。随着CDE出台一系列以患者为中心的技术指导原则，患者主动参与临床试验的讨论和呼声越来愈高。患者如能及早在试验设计阶段积极参与，提供建议，这对一项试验的顺利开展十分重要。其次，对照药一定要提供最佳治疗或基础治疗；在试验开展过程中，申办方和研究人员要以减轻患者负担为己任；最后，在临床结果评估时，研究者人员也要主动聆听患者的想法。讨论环节中，映恩生物首席医学官顾薇介绍说，FDA在2022年推出鼓励肿瘤早期治疗药物加速审批的新计划Project Front Runner，鼓励用随机对照试验的代替终点进行上市申请。以往药企做肿瘤药，先开发三、四线药物，患者耐受剂量较高。但这个Project出来后，FDA建议药企先开发一线药物，不要再从三四线做起。这一理念逐渐影响了中国肿瘤药临床开发者。不过，她强调，在CDE各项指导原则中强调，患者一定要在前线经历了最充分治疗以后，如果还有未满足的临床需求，才尝试使用新的研究药物。罗氏血液疾病领域负责人罗毅介绍了罗氏一个重大愿景，那就是2030年其治疗药物的获益要提高3~5倍。在临床用药过程中，罗氏把不少已上市的静脉注射药物开发成皮下注射，缩短患者治疗时间，同时把单独注射药物改良成合并剂型药物，整体降低医院和患者负担。元羿生物科技药政事务部执行副总裁左珺认为，抗肿瘤药企业在开发产品时，要把握CDE最近有关单臂试验、附条件批准的技术细节，综合评估产品的临床优势和研发速度，了解CDE各项政策中的“关门”节点，及早制定开发策略。天境生物注册事务负责人付洁鹰认为，近年来，CDE各项技术指导原则对指引行业回归理性科学研发起到了重要作用，几项指南如附条件批准、单臂试验等引发热烈讨论。他期待CDE主动与医疗机构、企业探讨，进行更前瞻性的规划，令法规和技术指南领先一步于科技进步。至此，2023年第七届研发客临床高峰论坛和ChinaTrials15圆满结束。进入新时代的中国生物医药，未来之路越行越宽广光明。我们衷心感谢所有讲者和与会专家，期待明年再相聚！总第1997期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com