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O药
终止两项临床,
GSK
与
默克
分道扬镳,
吉利德
50亿美元合作太失败?
MNC
数十亿美元合作背后的逻辑是什么?
2022-03-16
·
E药经理人
合作
免疫疗法
抗体
并购
突破性疗法
从
BMS
到
默沙东
与
阿斯利康
,全球制药巨头们近来似乎陷入了从甜蜜合作到分道扬镳的“临床研发失败”怪圈。
01、1+1未必大于2
与
BMS
达成36亿美元合作的
Nektar
公司,近来遭遇两项临床研究失败。
3月14日,
BMS
和
Nektar
共同宣布了III期临床试验PIVOT IO-001研究的首次分析结果。该项研究评估了偏向性
IL-2
IL-2 bempegaldesleukin
联合
PD-1
PD-1单抗纳武利尤单抗(Opdivo)
一线治疗
不可切除或转移性黑色素瘤
的疗效,独立数据监测委员会(DMC)的分析结果显示,双药治疗组未能显示出相较于单药组的临床获益。据悉,基于该研究未能达到无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)主要终点,且第3个主要终点总生存期(OS)在第一次中期分析中也没有统计学意义上的改善,两家公司决定揭盲并不对研究终点进行额外分析。
同时,
BMS
和
Nektar
还将终止招募并揭盲正在进行中的联合疗法用于
黑色素瘤
辅助治疗的PIVOT-12研究,这两项研究中的患者将被告知他们在试验中所接受的治疗方式,并和医师商议后决定后续治疗方案的调整。
自2018年官宣总额高达36亿美元的全球开发战略以来,
BMS
与
Nektar
在开发联合
癌症
疗法的合作不断深入,尤其是
Nektar
的长效
IL-2
免疫刺激疗法
bempegaldesleukin
(
NKTR-214)
与
Opdivo
的联合应用,曾被FDA授予突破性疗法认定,治疗初治无法切除或转移性
黑色素瘤
患者。此外,
NKTR-214
还获得FDA授予的孤儿药资格,用于治疗
IIb至IV期黑色素瘤
。
虽然两项针对治疗
黑色素瘤
的临床相继终止,但
bempegaldesleukin
与
Opdivo
的联合治疗仍有针对
肌层浸润性膀胱癌
、
肾细胞癌
、
头颈部鳞状细胞癌
等另外四项研究正在展开,其中关于
肾细胞癌
和
尿路上皮癌
的两项临床试验的初步研究结果定于今年上半年公布。
作为免疫疗法的两大“扛把子”,
BMS
宣布
O药
联合疗法遭遇临床试验失败的次日,
默沙东
宣布终止
K药
一项联合疗法的临床试验。
昨日,
默沙东
宣布其重磅炸弹
Keytruda
与
阿斯利康
的
PARP抑制剂Lynparza
PARP
抑制剂Lynparza的联合疗法在先前治疗过的
转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)
患者中并未能优于目前临床常用的抗雄激素疗法,决定终止
Keytruda
-
Lynparza
组合疗法的研发。
试验结果显示,与
强生
Zytiga
或
辉瑞
Xtandi
相比,
Keytruda
-
Lynparza
联合疗法未能进一步延长
mCRPC
患者的生命,也没能阻止
肿瘤
进展。值得注意的是,作为全球最畅销的
PD-1
与最畅销的
PARP
抑制剂,
K药
与
Lynparza
均是各自治疗领域内的佼佼者。但两个重磅炸弹产品的联用,却未能取得1+1>2的效果。
甚至,更糟糕的情况是,
Keytruda-Lynparza
联合疗法还导致了
mCRPC
患者3-5级药物相关严重副作用的发生率增长。在此次III期Keylynk-010试验的中期分析结果遭遇了惨败后,
默沙东
决定遵循独立数据监测委员会的建议,尽早停止组合疗法的研发试验。
02、九死一生而不悔
如果梳理全球制药巨头如今的研发管线不难发现,通过收购、投资、授权合作等模式,实现对自身新药研发管线的拓宽,是大药企加速药物研发脚步过程中普遍会选择的战略。
一方面,对已上市药物而言,通过联用寻求扩大适应证范围、提高单药治疗效果的机会;另一方面,大药企也在积极寻找那些尚处于临床阶段但展示出优于现有治疗方案的临床试验数据的药物,通过项目授权引入或收购、投资公司的方式将它们纳入自身的研发体系,培养成为下一个业绩增长点。
虽然这种外部合作能够快速补充自身管线,但大药企前期动辄数亿美元甚至数十亿美元巨额资金投入换来的项目,面临着临床试验失败、市场竞争格局变化、项目研发重心调整而终止合作与研发的“竹篮打水一场空”般的不确定性。
正如50亿美元合作却几乎全部打水漂的
吉利德
,与
Galapagos
达成的为期10年合作几乎被看作近年来最失败的交易之一。
2019年07月,
吉利德
与
Galapagos
宣布签署一项为期10年的全球研发合作协议。
吉利德
通过支付一笔39.5亿美元的预付款和一笔11亿美元的股权投资,获得Galapagos一个创新的化合物组合,包括目前正在进行临床试验的6个分子、20多个临床前项目以及一个经验证的药物发现平台。
合作的开始往往是前途光明且充满信心的。
促成
吉利德
达成这项合作的原因是多重的。早在2015年,
吉利德
就与
Galapagos
曾达成总额高达20亿美元的协议,共同开发由Galapagos发现的
Filgotinib
。
Filgotinib
是一种高度选择性
JAK1
抑制剂,用于治疗
中度至重度活动性类风湿性关节炎
成人患者。彼时
Filgotinib
表现出的优异的临床数据让
吉利德
对
Filgotinib
信心十足,甚至在2019年花费8000万美元从
Ultragenyx
公司购买了优先审评券(PRV)来加速FDA的审查。
不只是
Filgotinib
,
Galapagos
还拥有两款FIC级别的化合物——
GLPG1690
和
GLPG1972
。
GLPG1690
临床用于
特发性肺纤维化
的治疗,资料显示,在IIa期临床试验中展现出优于现有治疗方案的表现;
GLPG1972
临床开发用于
骨关节炎
的治疗,在早期的临床1b试验获得了积极的初步顶线研究数据。这也就不难解释
吉利德
为何希望与
Galapagos
达成紧密合作。
但面对九死一生的新药研发,一切都是未知的。
进入2020年,
吉利德
与
Galapagos
的合作就像进入了水逆期。先是花费8000万美元购买优先审评券以加速审批的
JAK
JAK抑制剂Filgotinib
遭美国FDA拒绝批准,虽然目前双方还在欧洲和日本市场开展
Filgotinib
的销售合作,但错失美国市场,对
吉利德
来讲,损失是巨大的。同年10月,
GLPG1972
的II期ROCCELLA试验的主要结果未能达到预期,宣告其在
骨关节炎
领域的研究失败。
临床研究的失败对双方的打击延续到了2021年。另一个合作药物
GLPG1690
在
特发性肺纤维化(IPF)
患者中的III期ISABELA试验也遭遇终止。独立数据监测委员会认为,
GLPG1690
的获利-风险状况不再值得进一步开发。同时,双方也停止了关于
GLPG1690
的所有临床试验,包括在
弥漫性皮肤系统性硬化症
中的IIa期NOVESA研究的长期拓展。这也被看作可能是出现了“安全性问题”。
双方的另一款候选药物
SIK2/3
SIK2/3抑制剂GLPG3970
在
类风湿性关节炎
/
溃疡性结肠炎
领域的临床试验的失败更是被列入Fiercebiotech发布的2021年十大临床失败案例榜单之中。虽然目前双方的合作还在进行中,但围绕合作药物的安全性隐患与市场竞争格局变化带来的压力来看,两家公司计划的长达10年的合作可能提前终止。
其实,因为临床数据不佳、市场格局变化、安全性隐患等问题造成的合作终止并不少见。
仅2021年,
罗氏
、
默沙东
、
GSK
、
强生
等众多MNC都因临床试验数据不佳而选择终止了与各自项目合作方的交易。
罗氏
与
Atea
终止关于口服新冠药物
AT-527
的合作是过去一年间首付款金额最高的终止合作的交易,2020年10月22日,
Atea
与
罗氏
达成合作,授予
罗氏
在美国境外地区研究、开发和商业化
AT-527
的权益,同时获得3.5亿美元的预付款、未来的里程碑付款和专利使用费。一年后的2021年11月17日,
Atea
宣布终止与
罗氏
联合开发新冠口服药物
AT-527
的项目,合作终止的原因可能与
AT-527
II期临床结果不佳相关。
GSK
与
默克
关于结合抗
PD-L1
和
TGF-β
抑制的双功能融合蛋白
Bintrafusp alfa
研发的失败,也让业界感到遗憾。
Bintrafusp alfa
过去优异的临床数据让这一疗法被宣传为
Keytruda
未来强有力的竞争对手,但是
Bintrafusp alfa
在过去一年内遭遇四项II/III期临床研究失败,让
GSK
与
默克
不得不终止研发。这项首付款达3亿欧元、总交易金额37亿欧元的强强联合也就此作罢。Bintrafusp alfa研发项目的终止,更让众多“跟进者”重新审视起
PD-L1
/
TGF-β
双抗临床研究的价值。
有数据显示,当前全球排名前十的跨国药企中,60%~70%的产品都是通过对外合作进入管线的。有国内药企负责人曾对E药经理人表示,虽然面临巨大的研发风险,但寻找新的重磅药物与业绩增长的新动力关乎着大药企的生存与发展。授权合作作为当前最为流行的创新模式,大药厂通过“买买买”的授权交易能够快速补充管线甚至掌握一些疾病领域、新靶点研究的先机。
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机构
Galapagos SA
Bristol Myers Squibb Co.
AstraZeneca PLC
[+11]
适应症
特发性肺纤维化
骨关节炎
头颈部鳞状细胞癌
[+9]
靶点
PD-1
PDL1
IL-2
[+5]
药物
奥拉帕利
GLPG-3970
纳武利尤单抗
[+9]
标准版
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