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编辑丨王多鱼排版丨水成文细胞死亡是一个古老而重要的研究领域。凋亡是最早被发现的调节性细胞死亡类型，其研究已经十分充分。而近年来新的细胞死亡类型在不断被发现，并且被证明在正常生理活动或者疾病中起到关键作用。研究这些非凋亡性细胞死亡过程的调节，对于人们理解细胞死亡，以及靶向细胞死亡来治疗相关疾病有重要意义。p53 是最重要的蛋白之一，具有十分强大且广泛的作用。2025 年 4 月 9 日，哥伦比亚大学顾伟教授、Brent Stockwell 教授及纪念斯隆-凯特琳癌症中心姜学军教授联合（顾伟教授为通讯作者，顾伟教授实验室刘彦卿博士为第一作者）在 Nature 期刊综述期刊 Nature Reviews Molecular Cell Biology 上发表了题为：p53-regulated non-apoptotic cell death pathways and their relevance in cancer and other diseases（p53调节的非凋亡性细胞死亡及其在癌症和其它疾病中的意义）重磅综述论文，全面总结了 p53 在非凋亡性细胞死亡中的重要调节作用。为方便阅读，《生物世界》全文主要内容进行整理介绍，以飨读者。自1979年发现以来，转录因子p53一直是生物医学研究的焦点。p53现已被认为是与健康最为相关的蛋白质之一，这主要归因于其强大的肿瘤抑制功能，同时也涉及其在正常生理学及某些癌症以外的疾病中的作用。因此，p53具有不可估量的治疗价值，这受到制药业的广泛关注。p53的这种“明星分子”地位源于其在多种生物过程中的强大能力。例如，p53响应DNA损伤以诱导细胞周期阻滞、凋亡和衰老，这些曾被认为是p53抑制肿瘤发生的主要机制。然而，过去几年发表的研究表明，这三种经典的p53功能并非总是p53介导的肿瘤抑制所必需的。此外，治疗中激活p53产生副作用的一个主要机制就是源自这几种经典功能。因此，发现p53的新功能不仅将增进我们对这一关键蛋白的理解，还将有益于基于p53的治疗方法的开发。（关于p53的详细背景知识，参见顾伟实验室于2024年在Cancer cell发表的综述论文：顾伟团队综述全面总结p53领域研究进展）在多细胞生物中，机体稳态的维持依赖于细胞增殖与细胞死亡之间的平衡。细胞死亡是一种常见且重要的生物学过程：受到准确调控的细胞死亡对于发育及其他生理过程至关重要，而细胞死亡的失调则可能导致多种疾病。凋亡是研究最为深入的一种细胞死亡类型，曾一度被认为是唯一受调控的细胞死亡（Regulated cell death，RCD）方式。然而，后续研究发现了许多新型的RCD类型，例如铁死亡（ferroptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）和细胞焦亡（pyroptosis）。这些RCD在机制和死亡细胞的形态上可能存在相似性，但每种RCD都具有独特的特征，从而在生理或病理功能上既存在重叠又具有独立性。理解这些RCD的分子机制并鉴定其关键调控因子，对于基础研究和疾病治疗具有重要意义。在过去十年中，研究发现p53能够调控多种非凋亡性细胞死亡（Non-apoptotic cell death， NACD）途径。在该综述中，作者探讨了p53如何调控多种NACD，重点关注铁死亡、坏死性凋亡和细胞焦亡；同时，他们也探讨了p53可能参与的其他NACD类型。接着，他们讨论了靶向p53介导的NACD途径在不同疾病中的治疗潜力。最后，他们探讨了p53-NACD研究中的一些重要问题。一、p53与铁死亡铁死亡由该综述论文作者之一的 Brent Stockwell 教授在2003年至2012年间发表的一系列论文中首次发现并命名，作为一种新型的受调控的非凋亡性细胞死亡，其特征是细胞膜上依赖铁离子的脂质过氧化。早期的研究已经观察到了我们现在所理解的铁死亡的特征，并阐明了其关键的遗传驱动因素。在过去十年中，铁死亡已成为研究最为深入的非凋亡性细胞死亡类型，是与细胞代谢最为相关的细胞死亡模式，并且与衰老、缺血性器官损伤、神经退行性疾病（NDD）以及特别是癌症相关联。经典的铁死亡途径围绕ACSL4-GPX4轴展开。然而，最近的研究揭示了关键的非经典铁死亡途径。p53在铁死亡的三个基本组成要素（脂质过氧化的底物，脂质过氧化的执行者，以及anti-ferroptosis system）中扮演着主要调控者的角色。p53的这一功能主要源于其强大的、调控多种生物分子（如氨基酸、脂质、铁和活性氧ROS）细胞代谢的能力（详见——一阴一阳之谓道：顾伟实验室总结p53基因在肿瘤代谢中的复杂作用）。1、p53在铁死亡中的作用第一篇报道p53调节铁死亡的论文来自于2015年顾伟实验室的一篇 Nature 论文，SLC7A11是胱氨酸/谷氨酸逆向转运体的一个亚单位，负责将胱氨酸导入细胞以合成谷胱甘肽（GSH）。在这篇论文中，研究人员发现p53能够抑制SLC7A11的转录，从而降低GSH水平并抑制GPX4活性，进而在体外和体内诱导铁死亡。重要的是，p53–SLC7A11轴的功能也可以独立于GPX4抑制。ALOX12能够催化细胞质膜上的脂质过氧化以触发铁死亡；然而，它与SLC7A11发生相互作用，从而无法接近其底物。p53下调SLC7A11将释放ALOX12以激活铁死亡。值得注意的是，ALOX12可以通过与PHLDA2相互作用，特异性地被招募到磷脂酸（PA）上。GPAT3催化PUFA-PA的生物合成，从而为ALOX12介导的铁死亡提供底物。这种PHLDA2–ALOX12–PA介导的铁死亡具有显著的病理相关性，并且可以在免疫缺陷和免疫正常的小鼠肿瘤模型中无需常见的铁死亡诱导化合物（Ferroptosis inducer，FIN）处理即可被激活。这些研究结果因此可以作为铁死亡在自然状态下抑制肿瘤的例子。除了ALOX12，p53介导的SLC7A11抑制还增强了ALOXE3和ALOX15B的脂氧合酶活性，分别在胶质母细胞瘤和膀胱癌细胞中促进铁死亡。关于脂质过氧化的底物，p53调控了多种脂质代谢途径，这些途径有助于其促进铁死亡的作用。例如，p53促进YAP1介导的ACSL4上调，从而增加细胞膜中多不饱和脂肪酸（PUFAs）的丰度，这在结肠癌细胞中诱导了铁死亡。单不饱和脂肪酸（MUFAs）可以与PUFAs竞争掺入膜磷脂（PL）。因此，MUFAs是铁死亡的有效抑制剂。p53能够抑制SCD1的表达，从而减少膜磷脂中MUFAs的组成，进而在肝细胞癌（HCC）细胞中促进铁死亡。p53诱导的细胞周期停滞通过降低MBOAT1和EMP2的表达，增加了PUFA-PL的水平，从而使多种细胞系对铁死亡敏感。脂质过氧化的执行主要依赖于活性氧（ROS）、铁，以及脂氧合酶ALOXs。线粒体活性是ROS的主要来源，其产生通过p53激活GLS2的表达而增强。铁死亡诱导剂（FINs）erastin和RSL3在HCC细胞中以p53依赖的方式上调lncRNA NEAT1的表达。NEAT1随后通过NEAT1–miR-362-3p–MIOX轴增加ROS水平并促进铁死亡。在缺血/再灌注（I/R）应激下的大鼠心脏中，USP7的水平上调，导致p53去泛素化。由此稳定的p53激活其靶基因TfR1，将铁导入细胞。铁水平的增加促进了心脏铁死亡并导致心肌损伤。p53还具有转录因子非依赖的活性来调控铁转运。在肝星状细胞中，p53定位于线粒体，与SLC25A28结合并促进铁进入线粒体。线粒体铁过载导致ROS产生和铁死亡。p53通过诱导SAT1的表达来转录调控多胺代谢。SAT1的表达通过在体外和体内激活ALOX15介导的铁死亡来抑制肿瘤生长。SAT1敲除部分减弱了p53触发的铁死亡，从而将多胺代谢与p53介导的铁死亡和肿瘤抑制联系起来。p53靶基因ALOX5已被证明在亨廷顿病和膀胱癌细胞中促进铁死亡，这表明p53也许可以在这些情况下通过转录激活ALOX5诱导铁死亡。p53还通过调控细胞的anti-ferroptosis系统来影响铁死亡。除了抑制SLC7A11外，p53还可以通过抑制黑色素瘤细胞中的PHGDH和肺癌细胞中的CBS来限制丝氨酸和半胱氨酸的合成，这最终可能导致谷胱甘肽（GSH）生物合成的减少和铁死亡的发生。还原型维生素K是一种具有抗氧化活性的代谢物，已被证明能够抑制铁死亡。p53通过转录抑制VKORC1L1的表达来促进铁死亡并抑制不同癌细胞的生长，这一过程独立于GSH系统。iPLA2β（也称为PLA2G6）从膜磷脂中去除氧化的脂肪酸链以终止脂质过氧化和铁死亡。与p53介导的铁死亡促进作用相反，低剂量doxorubicin（一种DNA损伤药物）或Nutlin（p53–MDM2相互作用的抑制剂）激活的p53可以通过转录激活iPLA2β来抑制黑色素瘤和肉瘤细胞中的铁死亡。然而，当用高剂量doxorubicin处理细胞或长时间使用Nutlin处理后，iPLA2β的激活会丧失，细胞部分地死于铁死亡。这些看似矛盾的结果似乎与p53促进铁死亡的作用相矛盾。事实上，iPLA2β的调控很好地符合p53活性的“pro-survival or pro-death”模式：p53本质上是一种stress responder和“guardian of the cell”，p53激活的结果因stress种类的不同而异。当刺激程度较弱，细胞损伤可以修复之时，p53可以采取pro-survival的模式来保护细胞；而当刺激程度强，细胞损伤难以修复，p53则激活pro-death模式来清除受损细胞，保障机体的健康。在p53–iPLA2β–铁死亡轴的情况下，iPLA2β充当一种功能开关，决定p53引发的应激反应的结果。除了上调iPLA2β外，还有一些零星的报道表明，p53在某些条件下可以抑制铁死亡。例如，在结直肠癌（CRC）细胞中，p53结合并将DPP4隔离在细胞核中，使其远离其相互作用蛋白NOX1。这一活性抑制了DPP4–NOX1诱导的铁死亡。在肝癌细胞中，p53通过诱导PLTP的表达来负调控铁死亡。PLTP刺激脂滴的形成，这些脂滴隔离了与铁死亡相关的脂质过氧化的底物。另一项研究表明，p53可以通过在纤维肉瘤细胞系中诱导p21来延迟cysteine deprivation触发的铁死亡，可能保护细胞免受营养缺乏的影响。这些反例部分源于实验中使用的不同癌症类型和铁死亡诱导方法；它们也反映了p53功能的复杂性和条件依赖性。p53诱导的铁死亡在肿瘤抑制中的重要性已通过小鼠模型和人类数据得到证实。p53-3KR（赖氨酸-精氨酸）突变蛋白保留了抑制SLC7A11和诱导铁死亡的能力，这可能解释了其为何仍能有效抑制肿瘤发生。事实上，SLC7A11的过表达消除了p53-3KR突变体的铁死亡诱导和肿瘤抑制作用。人类p53在Lys101（对应小鼠Lys98）的乙酰化对于p53介导的SLC7A11抑制至关重要。进一步将p53-3KR突变为p53-4KR（3KR+K98R）显著削弱了p53促进铁死亡和肿瘤抑制的能力。因此，与p53-3KR小鼠相比，p53-4KR小鼠的肿瘤发生率显著增加。一个非洲特异性的p53-P47S SNP被发现其抑制肿瘤发生的能力受损。随后的研究表明，与P47变体相比，S47变体在抑制SLC7A11和激活GLS2方面的效率较低。p53-S47细胞中两种重要的抗氧化剂CoA和GSH的水平较高。P47和S47之间的这些差异导致p53-S47诱导铁死亡和抑制肿瘤生长的能力下降。事实上，p53-P47S SNP与绝经前非裔美国女性乳腺癌风险增加相关。研究癌症相关的p53突变体可以从不同角度提供更多关于铁死亡如何促进p53介导的肿瘤抑制的见解。突变体p53不仅可能失去野生型（WT）p53的铁死亡诱导活性，还可能获得新的、通常是间接的抑制铁死亡的功能，这两者都有助于肿瘤发展。在肺癌中，p53突变消除了对FOXM1的抑制。增加的FOXM1赋予癌细胞对铁死亡的抗性。BACH1是SLC7A11的转录抑制因子。有趣的是，p53-R175H（一种常见的“热点”突变；相当于小鼠p53-R172H），而非WT p53和其他p53热点突变体，能够结合BACH1。这种相互作用消除了BACH1对SLC7A11的抑制，从而减少了不同癌细胞中的铁死亡。在p53R172H/+小鼠中敲除BACH1延长了这些小鼠的生存时间，表明BACH1依赖的铁死亡抑制有助于p53-R172H在小鼠中的致癌作用。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，小鼠p53-R172H和p53-R245W（相当于人类p53-R248W）通过上调两种抗氧化蛋白——MGST3和PRDX6——以NRF2依赖的方式保护癌细胞免受铁死亡。值得注意的是，在已建立的TNBC中耗尽这些p53突变体中的任何一个都会通过激活铁死亡导致肿瘤消退，这意味着消除突变体p53可能是治疗TNBC的有效方法。值得一提的是，与p53在体内促进铁死亡的，不依赖FIN处理的活性不同，单独激活p53在体外不足以触发铁死亡，可能是由于培养的细胞系中缺乏体内刺激信号。在体外有效诱导p53介导的铁死亡需要同时激活p53并使用FINs（如GPX4抑制剂或过量的ROS）进行处理，这与p53的应激反应特性一致，即p53只有在适当的应激下才能完全执行其功能。这一活性也与肿瘤发生伴随ROS水平升高的事实相符，在这种情况下，p53的激活可以更有效地根除癌细胞。与p53调控的铁死亡途径不同，GPX4调控的铁死亡主要不是应对刺激，而是以一种稳定组成型方式维持细胞稳态。GPX4相关的铁死亡依赖于使用FINs在体外和体内抑制GPX4活性而增强。因此，为了专门研究由p53调控的铁死亡而不直接操纵GPX4活性，可以使用ROS生成剂TBH，因为这种类型的铁死亡主要涉及p53而非GPX4。2、p53在铁死亡中受到的调节p53在铁死亡中的受到调控是多方面的。p53 Lys351的乙酰化稳定p53的蛋白水平。GINS4通过激活SNAI1拮抗p53 Lys351的乙酰化，从而破坏p53的稳定性，抑制铁死亡并促进肿瘤进展。同样，URI和MEX3A也可以促进p53降解，分别在肝癌和卵巢癌中抑制铁死亡并加速肿瘤生长。在肝癌中，索拉非尼治疗通过PP2A-B55β导致线粒体GPX4去磷酸化，使线粒体p53逆行进入细胞核并激活铁死亡。在肺癌中，lncRNA P53RRA与G3BP1结合，消除了p53蛋白在细胞质中的隔离。由此增加的核p53水平刺激了铁死亡和肿瘤抑制。在心脏I/R损伤中，NAT10修饰并稳定MYBBP1A的mRNA，增加其蛋白质水平。MYBBP1A随后与p53结合并增强p53诱导的铁死亡。有趣的是，p53在I/R应激下可以转录激活NAT10的表达。因此，NAT10–MYBBP1A–p53轴形成了一个正反馈环，放大了心脏I/R损伤中的铁死亡。此外，多巴胺能细胞中的铁过载、内皮细胞中的高葡萄糖水平和白细胞介素-1β处理已被报道可诱导p53依赖的铁死亡。二、p53与坏死性凋亡坏死性凋亡是第一种被发现的调控性坏死模式，于2005年被袁钧瑛教授正式命名。最初发现其由RIPK1介导，随后也发现RIPK3和MLKL独立于caspases而参与其中。与凋亡类似，坏死性凋亡也可以通过死亡受体（如TNFR1）、FAS和TNFRSF10A的激活来启动。然而，坏死性凋亡通常仅在凋亡不能发生时才启动。在这种情况下，RIPK1被激活并与RIPK3相互作用并激活RIPK3。激活的RIPK3磷酸化MLKL，促进其寡聚化并插入细胞质膜，形成孔道，导致坏死性凋亡。此外，研究人员还报道了其他形式的坏死性凋亡。坏死性凋亡主要在炎症、细菌和病毒感染、缺血性损伤以及癌症中发挥作用。1、p53在坏死性凋亡中的作用鉴于坏死性凋亡和凋亡共享许多启动因子，可以推测当凋亡途径被抑制时，p53可能会转而促进坏死性凋亡。尽管这一可能性需要更多证据来证明，但p53确实是坏死性凋亡的重要调控因子。在心肌缺血/再灌注（I/R）损伤的小鼠模型的心肌细胞中，p53转录诱导lncRNA NRF的表达。NRF作为竞争性内源RNA（ceRNA）调控miRNA miR-873，从而解除其对RIPK1和RIPK3的抑制，促进坏死性凋亡和心肌梗死。PUMA是p53诱导内源性凋亡的主要靶点；有趣的是，PUMA也通过类似机制参与坏死性凋亡：在结直肠癌（CRC）细胞中，化疗药物5-氟尿嘧啶（5-FU）处理诱导p53–PUMA轴，促进线粒体DNA释放到细胞质中，从而激活ZBP1–RIPK3介导的坏死性凋亡。重要的是，PUMA–RIPK3-坏死性凋亡轴还可以引发抗肿瘤免疫原性反应，增强5-FU的治疗效果。在肠上皮细胞中，热应激诱导p53的磷酸化和激活，增加TLR3的表达。TLR3刺激TRIF与RIPK3的结合，从而诱导坏死性凋亡。相应地，p53敲除可以阻断热应激触发的肠上皮细胞坏死性凋亡。线粒体ROS（mtROS）在p53介导的坏死性凋亡中具有重要作用。在急性胰腺炎中，p53下调sulfiredoxin和PRDX3，从而增强胰腺细胞中mtROS的产生和坏死性凋亡。此外，mtROS还驱动p53向线粒体的转运；线粒体靶向抗氧化剂Mito-TEMPO阻断p53在线粒体中的积累和坏死性凋亡，表明（1）mtROS促进坏死性凋亡的发生，（2）线粒体p53在坏死性凋亡中发挥作用。这两种可能性都得到了大量支持。与第一种可能性一致，mtROS促进坏死小体（包含MLKL和RIPK3（以及RIPK1）的复合物）的形成，并随后激活坏死性凋亡。三羧酸循环（TCA）和氧化磷酸化（OXPHOS）可以增加mtROS的产生，而RIPK3可以促进这些过程以诱导坏死性凋亡。p53促进TCA循环和OXPHOS的能力可能有助于坏死性凋亡的诱导。对于第二种可能性，mtROS刺激p53在线粒体中的积累，p53与CypD结合并打开线粒体通透性转换孔（PTP），导致多种细胞类型的坏死。这种线粒体p53–CypD诱导的坏死主要是坏死性凋亡。RIPK1–RIPK3复合物可以促进DRP1向线粒体的转运，从而增强mtROS和坏死性凋亡。p53还直接或间接促进DRP1在线粒体中的活性，这可能随后增强心肌细胞中的坏死性凋亡。有趣的是，在氧化应激下，DRP1促进p53的稳定化和线粒体定位。因此，p53和DRP1可能形成正反馈环以增强坏死性凋亡。在某些条件下，自噬机制与坏死小体结合以促进坏死性凋亡。线粒体自噬（mitophagy）是一种特殊类型的自噬，可降解受损的线粒体。理论上，线粒体自噬可以通过降低ROS水平来保护细胞免受坏死性凋亡。然而，关于线粒体自噬在坏死性凋亡中的作用，已有报道存在争议。由于p53对自噬（包括线粒体自噬）具有双向作用（促进或抑制），p53是否以及如何通过介导自噬影响坏死性凋亡需要进一步阐明。此外，p53可以被代谢应激和缺氧激活，这些条件也刺激坏死性凋亡。p53是否在代谢应激相关和缺氧相关的坏死性凋亡中发挥作用仍不明确。此外，p53是否在特定条件下抑制坏死性凋亡仍有待研究。2、p53在坏死性凋亡中受到的调节许多因素可以影响p53介导的坏死性凋亡。在复发性乳腺癌细胞中，组蛋白甲基转移酶G9a的活性是抑制促炎基因所必需的。G9a缺失激活TNF诱导的坏死性凋亡，该过程依赖于p53活性，并降低肿瘤细胞的存活率。用化疗药物放线菌素D处理肝癌细胞，部分通过CHK1激活的p53刺激坏死性凋亡，这是放线菌素D抗肿瘤作用的基础。在皮质神经元中，出生后敲除Akirin2触发p53依赖的坏死性凋亡和神经退行性病变，这可以通过降低p53蛋白水平来回复。类似地，p53诱导的坏死性凋亡通过去除视锥光感受器和双极神经元导致视网膜退行性疾病，这一过程被BMI1抑制。在神经元缺血应激期间，DAPK1与皮质神经元中的p53相互作用并磷酸化p53 Ser23。这种修饰促进了核p53激活的凋亡和线粒体p53触发的坏死性凋亡，共同导致神经元损伤。三、p53与细胞焦亡细胞焦亡最早于20世纪末被报道，并于2001年正式命名。细胞焦亡是一种由gasdermin蛋白调控的促炎性非凋亡性细胞死亡形式。它主要作为对多种病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）的先天免疫反应发挥作用，同时在器官损伤和癌症中也具有作用。典型的细胞焦亡由PAMPs或DAMPs被炎症小体传感器（如NLRP3）识别而启动。NLRP3随后招募适配蛋白ASC（也称为PYCARD）和半胱天冬酶-1前体（pro-caspase-1）形成炎症小体，在其中caspase-1被激活。此外，脂多糖（LPS）可以直接激活人类中的caspase-4和caspase-5，或小鼠中的caspase-11，而无需炎症小体的组装。激活的caspase-1、caspase-4、caspase-5或caspase-11切割gasdermin D（GSDMD）释放其活性N端（GSDMD-N），后者寡聚化并在细胞质膜上形成孔道，最终诱导细胞死亡。最新进展表明，细胞焦亡的激活存在别的途径。1、p53在细胞焦亡中的作用p53在细胞焦亡中的作用相较于其在铁死亡和坏死性凋亡中的作用尚不明确。研究发现，p53能够激活多种细胞焦亡调控因子的表达，如NLRP3、caspase-1和GSDME，这些因子在不同细胞类型中可能促进细胞焦亡。与这些数据一致，p53被报道在非小细胞肺癌中促进细胞焦亡。p53的mRNA水平与NLRP3、ASC和caspase-1的mRNA水平呈正相关，而p53的缺失消除了LPS诱导的细胞焦亡。在另一项研究中，放线菌素D和Nutlin-3a被用于协同激活p53，导致caspase-1前体和NLRP1的上调。然而，未检测到激活的caspase-1，这可能是因为激活的p53通过增加细胞焦亡因子的水平建立了细胞焦亡的预备状态；随后，细胞焦亡将在适当的触发条件下被迅速诱导。这一过程可能帮助细胞准备应对感染，因此研究p53如何响应病原体感染和炎症，以及是否可以因此激活细胞焦亡具有重要意义。有趣的是，NLRP3能够稳定并激活p53。这些结果表明，p53和NLRP3在正反馈环中相互调控，可能增强NLRP3诱导的细胞焦亡。在多形性胶质母细胞瘤中，苯并咪唑类药物的治疗通过激活p53随后同时诱导凋亡和细胞焦亡发挥肿瘤抑制作用，这可能是因为p53介导的细胞周期阻滞促进了苯并咪唑触发的细胞焦亡。然而，其潜在机制仍需进一步阐明。p53在某些条件下抑制细胞焦亡的潜力也值得研究。2、p53在细胞焦亡受到的调控已发现多种p53调控因子能够影响p53介导的细胞焦亡。在巨噬细胞中，MUFAs可以结合FABP4并限制赖氨酸去乙酰化酶sirtuin 1的活性，导致p53乙酰化和激活。激活的p53随后通过增加ASC的表达促进炎症小体组装和细胞焦亡。类似地，在LPS–D-半乳糖胺诱导的急性肝衰竭小鼠模型中，sirtuin 1通过sirtuin 1–p53–GPX4–GSDMD途径抑制p53诱导的铁死亡和细胞焦亡。该研究还揭示了p53触发的铁死亡与p53触发的细胞焦亡之间的crosstalk。lncRNA MEG3能够稳定p53。在透明细胞肾细胞癌中，MEG3下调导致p53水平降低、p53相关的细胞焦亡受抑制以及细胞增殖增加。p53聚集抑制剂ReACp53能够挽救由MEG3缺失引起的表型，表明触发细胞焦亡可能是治疗p53聚集相关肿瘤的有效方法。值得注意的是，通过激活p53，MEG3还可以促进铁死亡。在杜氏利什曼原虫感染的THP-1和J774A.1细胞系中，BLIMP-1负责抑制p53表达，减少ROS产生和NLRP3激活，并抑制细胞焦亡。这些结果解释了杜氏利什曼原虫在感染过程中如何避免先天免疫和细胞焦亡，为内脏利什曼病的治疗提供了信息。在哮喘小鼠模型中，KIF23的缺失抑制了支气管上皮细胞中的炎症和细胞焦亡，从而缓解了哮喘症状。有趣的是，p53水平随着KIF23的缺失而降低。p53水平的下降是否有助于细胞焦亡的抑制需要进一步研究。最后，KIF23是p53的转录抑制靶标。p53–KIF23负反馈环的病理相关性值得进一步研究。四、p53 调节的其它非凋亡性细胞死亡除了铁死亡、坏死性凋亡和细胞焦亡之外，p53 还参与其他 NACD，比如自噬依赖性细胞死亡（autophagy-dependent cell death）, 内吞性细胞死亡（entotic cell death），PARP-1依赖性细胞死亡（parthanatos）和副凋亡（paraptosis），另外还可能调节泛凋亡，铜死亡（cuproptosis）和双硫死亡（disulfidptosis）。1、 p53 调节的自噬依赖性细胞死亡（autophagy-dependent cell death）自噬是一种保守的分解代谢过程，通过降解细胞质物质以供再利用。自噬始于一个孤立的膜结构，逐渐扩展形成吞噬泡（phagophore），最终形成自噬体（autophagosome）。在此过程中，自噬底物被包裹并随后递送至溶酶体进行降解。通常，自噬在应激（特别是营养缺乏）条件下促进细胞存活。然而，失调或过度的自噬可能导致细胞通过自噬依赖性细胞死亡而消亡。由于p53通过多种机制调控自噬，它也参与了自噬依赖性细胞死亡。当HCT116细胞用SPHK1抑制剂处理时，p53激活自噬依赖性细胞死亡，这一过程通过敲除自噬的两个关键调控因子beclin 1和ATG5得以挽救。p53还通过激活BNIP3L触发的线粒体自噬在结肠癌细胞中诱导自噬依赖性细胞死亡。p53可能通过转录激活TP53INP1在多种细胞类型中促进自噬依赖性细胞死亡。抗肿瘤药物人参皂苷Rh4和白藜芦醇分别激活p53并在结直肠癌细胞和肺腺癌细胞中诱导自噬依赖性细胞死亡。需要强调的是，自噬介导的细胞死亡不一定是“自噬依赖性细胞死亡”：它可能涉及其他细胞死亡模式，如凋亡和铁死亡。因此，当p53调控的自噬导致细胞死亡时，区分发生的是哪种类型的细胞死亡至关重要。2、p53调控的内吞性细胞死亡（entotic cell death）Entosis是一个活细胞被非吞噬细胞吞噬形成“细胞内细胞”结构的过程。细胞骨架重排介导的细胞侵袭在entosis中起关键作用。通常（但不总是），内化的细胞将通过entotic细胞死亡而消亡。在有DNA损伤的有丝分裂上皮细胞中，p53通过激活RND3促进entotic细胞死亡。这一作用消除了非整倍体子细胞以维持基因组完整性。有趣的是，突变体p53也被报道促进entosis的形态特征——细胞内细胞结构——这可能具有促肿瘤作用，因为内化的细胞可能以某种方式逃避细胞死亡。此外，p53驱动的皮质祖细胞entotic细胞死亡与PALS1相关的小头畸形有关。3、p53调控的PARP-1依赖性细胞死亡（parthanatos）在轻度DNA损伤后，PARP1被激活以修复DNA并促进细胞存活。然而，当DNA损伤广泛存在时，PARP1被过度激活并产生过量的聚（ADP-核糖）（PAR）聚合物，这些聚合物促进线粒体中AIF的释放。在细胞质中，AIF与MIF结合，AIF–MIF复合物转运到细胞核中将基因组DNA切割成大片段，导致parthanatos。在人类结直肠癌和乳腺癌细胞以及小鼠胚胎成纤维细胞中，p53可以通过促进PARP1的酶活性来响应ROS诱导的DNA损伤，从而激活parthanatos。在CRC中，当激酶AKT被抑制时，p53还通过与PARP1直接相互作用促进PAR的聚合，从而激活parthanatos，这一过程阻碍了CRC细胞的生长。此外，p53可能通过转录激活AIF来促进parthanatos。然而，有报道显示，在存在BRAF V600E突变的情况下，p53缺失使肿瘤细胞对ETS抑制剂诱导的parthanatos更加敏感。因此，p53在parthanatos触发的肿瘤抑制中是被激活还是被抑制，可能取决于具体情况。4、p53调控的副凋亡（paraptosis）Paraptosis是一种不依赖于半胱天冬酶的NACD；它可以由许多化学化合物和各种应激（如氧化应激和内质网应激）诱导。paraptosis的分子机制细节尚不明确。paraptosis的关键形态特征包括通常与ER和/或线粒体肿胀相关的细胞质空泡化。在CRC细胞中，人参皂苷Rh2处理诱导了p53依赖的凋亡和paraptosis，共同实现了抗肿瘤效果。然而，p53诱导的空泡形成和paraptosis的确切机制仍不清楚。5、p53在调控泛凋亡、铜死亡和双硫死亡中的潜在作用泛凋亡PANoptosis是一种先天免疫炎症性细胞死亡，涉及细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡之间的crosstalk。因此，它具有这三种细胞死亡模式的特征，但不能单独用其中任何一种来解释。PANoptosis的分子机制围绕多种PANoptosome的形成，这些平台整合了细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡信号。由于p53是这三种细胞死亡模式的有效调控因子，因此可以合理推测p53也可以调控PANoptosis。铜死亡是一种依赖铜的NACD。细胞内铜水平的异常增加促进三羧酸循环（TCA）中脂酰化蛋白（特别是DLAT）的聚集，导致蛋白毒性应激并最终引发铜死亡。尽管缺乏直接证据，但p53被认为在调控铜死亡中具有重要作用。（注：复旦大学的周祥教授课题组近期在 Mol Cell发文首次证明p53的确可以激活铜死亡）双硫死亡是一种在葡萄糖饥饿条件下由过量二硫化物触发的NACD，通常发生在高表达SLC7A11的细胞中。p53可能通过抑制SLC7A11表达来增强细胞对二硫化物死亡的抵抗。在p53缺陷的癌细胞中，SLC7A11水平升高可能使细胞对二硫化物死亡更加敏感，这为治疗这些癌症提供了一个潜在的治疗弱点。五、靶向p53调控的非凋亡性细胞死亡用于疾病治疗由于p53介导的NACD与多种疾病的病理相关，大量研究致力于开发靶向p53-NACDs的治疗药物。在本节中，我们以p53调控的铁死亡、坏死性凋亡和细胞焦亡为例，展示这一方法在临床应用中具有的巨大潜力。1、靶向p53调控的铁死亡癌症是与靶向铁死亡最相关的疾病。许多药物已被发现能够通过激活p53介导的铁死亡来杀死癌细胞。例如，gambogenic acid通过激活p53在上皮-间质转化细胞中触发铁死亡，从而抑制黑色素瘤的转移。抗寄生虫药物氟苯达唑通过激活p53同时诱导铁死亡和细胞周期阻滞，有效抑制去势抵抗性前列腺癌的肿瘤生长。三萜皂苷衍生物D13通过激活p53调控的铁死亡和凋亡，表现出强大的杀伤多药耐药癌细胞的功效。p53激活的铁死亡还可以与其他药物联合用于治疗癌症。PARP抑制剂在治疗保留野生型BRCA1和BRCA2基因的卵巢癌中效果较差。有趣的是，研究发现PARP抑制剂奥拉帕尼通过激活p53在BRCA功能正常的卵巢癌中诱导铁死亡。奥拉帕尼与铁死亡诱导剂FINs联合治疗对这些癌细胞具有协同杀伤作用。双重靶向PI3K和HDAC的抑制剂BEBT-908可以通过乙酰化p53促进铁死亡。重要的是，铁死亡的诱导可能建立促炎性肿瘤微环境，从而增强免疫治疗的效果。然而，病理激活的中性粒细胞中的铁死亡可能负调控抗肿瘤免疫。因此，在临床实践中实现p53激活药物的癌细胞特异性递送至关重要。此外，铁死亡是p53在放疗中抗肿瘤作用的基础。表达突变体p53的癌细胞可能因p53诱导的铁死亡缺失而对放疗产生耐药性，因此可以将FINs与放疗联合用于治疗这些癌症。除了癌症，通过Nutlin-3激活p53调控的铁死亡有助于阻断疟原虫的肝脏阶段感染。尽管p53介导的铁死亡在上述情况下对健康有益，但其在正常细胞中的异常诱导可能导致器官损伤或神经退行性疾病（NDD）。在这些情况下，应避免铁死亡。在叶酸诱导的急性肾损伤中，补充α-硫辛酸有效抑制p53介导的铁死亡，从而减轻肾损伤。在阿尔茨海默病小鼠模型中，芍药苷通过直接结合p53并抑制铁死亡，促进认知行为的改善。需要指出的是，上述大多数通过p53介导铁死亡的药物都是通过p53抑制经典的SLC7A11–GPX4途径发挥作用。然而，正如我们所讨论的，非经典铁死亡途径在p53功能中具有重要作用。因此，也应关注p53调控的这些非经典铁死亡途径及其治疗潜力。2、靶向p53调控的坏死性凋亡坏死性凋亡既可能具有肿瘤抑制作用，也可能具有促肿瘤作用。然而，目前的研究表明，p53介导的坏死性凋亡主要具有肿瘤抑制作用。p53激活的坏死性凋亡可能与p53的其他功能协同作用以消除癌细胞。在胶质母细胞瘤中，免疫调节药物FTY720通过ROS–JNK–p53途径诱导坏死性凋亡，从而抑制肿瘤生长。在胶质瘤中，沙利霉素介导p53向线粒体的转运，p53在线粒体中与CypD相互作用并诱导线粒体通透性转换孔（PTP）相关的坏死性凋亡。在人类T细胞白血病病毒1型转化的成人T细胞白血病细胞中，DHODH抑制剂BAY2402234通过诱导多种细胞死亡模式（包括凋亡、铁死亡和坏死性凋亡）显示出治疗价值。有趣的是，BAY2402234处理也会激活p53。p53是否参与了BAY2402234触发的坏死性凋亡需要进一步研究。治疗神经母细胞瘤，激活p53可能是一种有前景的方法。此外，诱导坏死性凋亡可能对神经母细胞瘤具有新的治疗效果。因此，研究是否可以通过激活p53调控的坏死性凋亡有效根除神经母细胞瘤细胞将是一个有趣的课题。与p53激活的铁死亡类似，p53诱导的坏死性凋亡也可能对正常器官造成损伤。例如，p53促进坏死性凋亡，从而加重酒精性肝病（ALD）。姜黄素通过增加NRF2的表达来改善ALD，NRF2抑制p53的活性。CypD诱导的坏死性凋亡与多种脑疾病（如神经退行性疾病）相关。环孢素A（CsA）和其他配体可以破坏CypD–p53复合物。这些抑制线粒体CypD–p53相互作用的药物可能有助于治疗由CypD–p53–坏死性凋亡轴引起的疾病。3、靶向p53调控的细胞焦亡在结直肠癌中，人参皂苷Rh3通过STAT3–p53–NRF2途径同时激活细胞焦亡和铁死亡，从而抑制癌细胞的生长。p53激活的自噬有助于细胞焦亡，可能导致高尿酸血症肾病。自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤可以有效保护肾脏免受细胞焦亡的影响，并改善近端肾小管细胞中的高尿酸血症肾病。在大肠杆菌感染后，p53诱导的细胞周期阻滞和凋亡可能导致牛乳腺上皮细胞中的细胞焦亡。靶向p53或细胞焦亡的特异性抑制剂可能具有预防大肠杆菌诱导的牛乳腺炎的潜力。Curaxin CBL0137是一种p53激活药物。CBL0137诱导caspase-3–GSDME依赖的细胞焦亡，从而杀死卵巢癌细胞。这一效应依赖于p53靶基因BAX在线粒体膜上的积累。p53–BAX轴可能是CBL0137治疗引起的细胞焦亡的部分机制。总之，目前存在多种针对p53介导的非凋亡性细胞死亡（NACDs）的治疗方法，适用于不同的病理条件。未来，希望更多具有这种活性的药物能够造福于患有相关疾病的个体。六、结论与未来展望在过去几年中，关于p53调控的铁死亡、坏死性凋亡、细胞焦亡及其他非凋亡性细胞死亡的机制、调控和治疗意义，我们已经获得了许多见解。然而，仍有许多问题需要解决，以下是其中一些主要问题的讨论。从概念上讲，为什么p53能够调控如此多的细胞死亡途径？一种可能性是，作为细胞的守护者，p53必须有效清除受损细胞；诱导不同类型的细胞死亡可以确保这一任务的完成。p53在铁死亡中的作用已被深入研究。然而，我们对p53在其他NACDs中的功能机制及其生理或病理相关性的理解仍然较为初步。需要更多努力来阐明这些问题。一个有趣的现象是，许多受p53抑制的靶基因，如SLC7A11、VKORC1L1和PHGDH，对p53调控的NACD有重要贡献。目前研究主要集中在受p53激活的靶基因上，未来应更多关注p53在NACD中抑制的靶标。值得注意的是，p53在NACDs中影响的许多靶标并非p53的直接转录靶基因，而是p53通过间接方式来影响它们的表达。从机制上讲，一个主要研究任务是识别在特定条件下决定p53激活的特定NACD类型的因子。刺激和其他上游信号在这一过程中起着关键作用。然而，某些刺激（如DNA损伤和ROS）和信号通路（如TNF和TLR通路）可能影响不同的细胞死亡模式。一个相关的问题是，p53对NACDs的某些调控效应表现出细胞类型特异性或组织特异性。不同的应激和信号与其他细胞类型特异性或组织特异性调控因子协同作用，汇聚于p53，以context-dependent的方式促进特定的NACD。例如，在应对DNA损伤或ROS等急性应激时，p53可以同时诱导凋亡和铁死亡以清除应激细胞。在这些应激条件下，哪种细胞死亡途径占主导地位确实是一个复杂的问题，值得进一步研究。p53似乎倾向于在应对氧化应激时诱导铁死亡，如在培养的癌细胞中用TBH处理时，p53调控的铁死亡可能在时间上先于凋亡。除了相对研究较多的凋亡和铁死亡外，p53的某些翻译后修饰（PTMs）或辅因子是否特异性地影响某些类型的细胞死亡？明确p53介导的NACD的调控机制和context依赖性是开发靶向这些途径的治疗药物的前提。最近的研究表明，不同的细胞死亡途径可以相互作用。鉴于p53调控的细胞死亡途径可能共享共同的上游触发因素或重叠的分子机制，这些途径之间的crosstalk是可能的。进一步探索这一可能性在未来将具有重要意义。在治疗上，靶向p53–NACD途径不仅补充了现有的临床治疗手段，如癌症治疗中的凋亡诱导药物，还在某些特定情况下具有独特优势。值得注意的是，上述大多数治疗药物针对的是表达未突变p53的癌细胞。然而，这些癌细胞通常采用多种机制来减弱野生型p53的活性，这对实现最佳的p53激活提出了挑战。更重要的是，p53在癌症中经常发生突变或缺失。在这些情况下开发靶向p53–NACD的治疗方法具有重要价值。不幸的是，目前在这些癌细胞中恢复野生型p53活性的策略尚不完全令人满意。联合治疗为克服这些障碍提供了一个有前景的途径。此外，p53–NACD途径仅部分贡献于上述大多数靶向药物的治疗效果。这些药物还影响p53的其他功能，甚至涉及p53非依赖的机制。因此，一个关键目标仍然是特异性靶向p53–NACD轴。铁死亡、坏死性凋亡、细胞焦亡和PANoptosis通常被认为是免疫原性细胞死亡（ICD）的形式，这一过程中细胞死亡可以刺激免疫反应。近年来，调节免疫已成为p53的一项功能。确定p53调控的ICD是否有助于局部或全身免疫反应至关重要，因为这可能对癌症治疗具有重要影响，包括p53激活与免疫治疗的潜在组合。如果未来发现p53调控其他NACDs，也不会令人惊讶。要充分理解p53–NACD的联系，并利用p53在这些细胞死亡模式中的力量来治疗疾病，未来还需要大量工作与投入。顾伟教授通讯作者介绍：顾伟教授，1986年毕业于北京大学，1995年获美国哥伦比亚大学博士学位，1995-1998在洛克菲勒大学从事博士后研究（导师为真核生物RNA聚合酶发现者、拉斯克奖得主Robert Roeder教授）。1999年入职哥伦比亚大学。2007年至今在哥伦比亚大学医学中心担任正教授、哥伦比亚大学InstituteforCancerGenetics的Abraham and Mildred Goldstein教授。顾伟教授主要从事p53在肿瘤抑制中的功能研究。他在p53相关调控通路（如乙酰化和泛素化）以及铁死亡领域取得了杰出成就，在 Cell、Nature、Science、CancerCell、Nature Cell Biology、Nature Cancer、Cell Metabolism和Molecular Cell等国际权威杂志上发表论文60余篇，包括以通讯作者在Cell（7篇）、Nature（6篇）和Science（1篇）发表论文14篇，论文总被引超过62000次，H指数101，并担任Cell、Nature和Science等国际权威期刊的审稿人。原文链接：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41580-025-00842-3设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

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检测，敏感度高但易误诊。观点解读：HPV 检测能更早发现病毒感染，尤其对高危型病毒敏感，但阳性结果不一定代表癌变，可能需结合其他检查避免过度治疗。核心观点三：30 ～ 65 岁推荐联合检测，准确性高但成本高。观点解读：细胞学检查联合 HPV 检测能提高筛查准确性，适合经济条件允许的女性， 但流程复杂且费用较高，需医疗机构支持。核心观点四：异常结果需阴道镜检查，直观但操作要求高。观点解读：若细胞学或 HPV 检测异常，例如高危型 HPV16、18 型感染或者其他高危 HPV 型别持续感染超过1年，需用阴道镜直接观察宫颈，必要时取活检，但属于侵入性检查，依赖医生经验，患者可能有不适感。核心观点五：宫颈活检是确诊金标准，不用于常规筛查。观点解读：活检通过取宫颈组织明确病变程度，准确性最高，但因有创且可能出血感染，多用于阴道镜下可疑病变或肉眼可见异常赘生物的情况。问题3：宫颈癌的常见临床表现有哪些，早期和晚期症状有何区别？核心观点一：早期常见接触性出血及分泌物异常。观点解读：性生活或妇科检查后出血是早期最典型表现，白带可能带血或有异味，或呈稀薄水样、米泔样，但症状轻微易被忽视，需警惕。核心观点二：晚期出现不规则出血和疼痛。观点解读：晚期患者可能有非月经期出血、绝经后出血，伴随下腹或腰部持续性疼痛，提示肿瘤可能扩散压迫神经。核心观点三：晚期侵犯泌尿系统致排尿异常。观点解读：肿瘤扩散到膀胱或尿道时，会引发血尿、排尿困难或尿频，此时病情已较严重。核心观点四：晚期累及肠道引发便血或肠梗阻。观点解读：肿瘤压迫或侵入直肠、结肠时， 可能导致便血、排便困难甚至肠梗阻，需紧急处理。核心观点五：晚期全身消耗致消瘦贫血。观点解读：癌症晚期身体营养被大量消耗，出现体重骤降、乏力、面色苍白等，提示病情恶化。问题4：早期宫颈癌的首选治疗方法是什么，手术切除的范围如何确定？核心观点一：早期宫颈癌可选择手术或根治性放疗，具体方式依据分期、病理特征、年龄等个性化处理。观点解读：早期宫颈癌未扩散时，可选择手术或根治性放疗。手术可根据肿瘤侵犯深度、宽度及是否有脉管侵犯等，选择宫颈锥切、简单子宫切除或根治性子宫切除联合淋巴结清扫等不同手术范围。核心观点二：ⅠA1 期无脉管侵犯者可选择宫颈锥切或全子宫切除。观点解读：若肿瘤仅侵犯宫颈、浸润深度≤ 3 毫米且无脉管侵犯，属于极早期。此时仅需切除宫颈（锥切）或整个子宫即可根治，创伤小且恢复快。核心观点三：ⅠA1 期伴脉管侵犯至 ⅡA2 期可行改良根治或根治性子宫切除 + 盆腔淋巴结清扫。观点解读：当肿瘤侵犯脉管或浸润更深时，需扩大切除范围，包括子宫、部分阴道及周围韧带，同时清扫盆腔淋巴结，防止癌细胞通过淋巴结转移。核心观点四：年轻患者符合条件可保留生育功能，如广泛宫颈切除术。观点解读：对 ⅠA1、ⅠA2、ⅠB1 或部分 ⅠB2 期的年轻患者，若肿瘤未累及宫颈上段，可仅切除宫颈及周围组织，保留子宫体，术后仍有机会怀孕生育。若为特殊病例类型，需谨慎对待。核心观点五：手术方案需综合年龄、生育需求及肿瘤特征制订。观点解读：医生需评估患者是否绝经、是否想生孩子、配偶生育力，结合肿瘤类型、病灶大小、浸润深度和脉管状态，淋巴结状态、选择既能彻底切除病灶，又尽可能保留功能的手术方式。问题5：晚期宫颈癌的综合治疗方案有哪些，如何提高患者的生存率？核心观点一：放射治疗是局部晚期宫颈癌的主要治疗手段。观点解读：对于肿瘤较大或位置特殊的患者，采用外照射缩小肿瘤范围，再通过近距离放疗（如腔内照射）精准消灭残留癌细胞。两种放疗方式配合能有效控制局部病灶，降低复发风险。核心观点二：同步放化疗可显著提升疗效。观点解读：在放疗期间同步使用顺铂等化疗药物，能增强放疗对癌细胞的杀伤力，还能 消灭潜在转移病灶。这种“1+1 ＞ 2”的模式可使肿瘤缩小更快，生存率提高约 20%。核心观点三：精准筛选患者实施手术切除。观点解读：手术不是晚期宫颈癌的常规治疗，仅适用于放化疗后残留、复发且无远处转移者，以及出现肠瘘等并发症。对符合条件的患者，手术切除病灶后存在复发危险因素的患者，有指征选择辅助放化疗，能达到更彻底的治疗效果。核心观点四：靶向药物阻断肿瘤生长信号。观点解读：针对血管生成等特定靶点，使用贝伐珠单抗等药物，能切断肿瘤营养供给。尤其适用于复发或转移患者，临床试验显示联合化疗应用可使生存期延长。核心观点五：免疫治疗激活自身抗癌能力。观点解读：通过 PD-1 抑制剂等药物解除癌细胞对免疫细胞的“迷惑”，让患者自身免疫系统重新识别并攻击肿瘤。对 PD-L1 阳性患者效果更明显，部分患者可实现长期带瘤生存。核心观点六：多学科协作制订个体化方案。观点解读：由妇瘤科、放疗科、病理及分子病理科、肿瘤内科、外科等专家共同会诊，根据患者年龄、肿瘤特点、基因检测结果等，组合多种治疗手段。治疗中动态调整方案，并定期复查监测疗效，及时处理副作用，这是提高生存率的关键。问题6：定期体检在卵巢癌预防中很关键，应包含哪些针对性检查项目？核心观点一：妇科检查是卵巢癌筛查的基础项目。观点解读：通过盆腔触诊，医生能初步判断卵巢是否有异常增大、形态改变或质地变硬等情况。虽然不能单独确诊，但能提示进一步检查的必要性，适合作为常规体检的必查项目。核心观点二：CA125 检测需结合其他检查综合判断。观点解读：血液中 CA125 升高可能与卵巢癌相关，但怀孕、子宫内膜异位症、盆腹腔炎性疾病、宫颈腺癌等疾病也会导致数值异常。单独检测易误判，需结合影像学检查，且更适用于已绝经女性。核心观点三：经阴道超声是筛查卵巢结构的首选影像学手段。观点解读：通过将探头置入阴道近距离观察卵巢，能清晰显示囊肿、肿块等异常结构，无辐射且敏感性高。尤其适用于发现早期体积较小的病变，但对肿块的良恶性鉴别仍需结合其他检查。核心观点四：联合检查可提升早期诊断准确性。观点解读：妇科检查、CA125 和超声三者结合，能弥补单一检查的局限性。例如超声发现肿块后，CA125 持续升高可增加恶性风险提示。但需注意检查间隔和频率，避免过度医疗。目前仍缺乏有循证医学依据的普通人群适用方案。核心观点五：个性化筛查需评估家族史等风险因素。观点解读：有卵巢癌家族史、携带 BRCA 基因突变等高危人群，建议从 30 ～ 35 岁开始每年筛查，增加检查频率，符合相应指征的高危人群可在完成生育后行预防 性双侧输卵管卵巢切除术。普通人群可每 1 ～ 3 年检查一次，绝经后女性需持续关注卵巢状态，避免漏诊。问题7：肿瘤标志物 CA125 在卵巢癌筛查中的作用如何，有哪些局限性？核心观点一：CA125 是常用卵巢癌标志物，晚期升高更明显。观点解读：CA125 在血液检测中常用，尤其晚期卵巢癌患者数值常明显升高，但早期患者可能不敏感，非上皮来源等特殊类型肿瘤 CA125 可能无异常，需配合其他检查。核心观点二：特异性不足，多种疾病可致假阳性。观点解读：子宫内膜异位症、盆腔炎、肝病等良性疾病，或肺癌、乳腺癌等其他癌症， 也可能导致 CA125 升高，易误判为卵巢癌。核心观点三：早期敏感性低，易漏诊早期患者。观点解读：约一半早期患者（尤其 Ⅰ - Ⅱ期）CA125 不升高，单独检测可能漏掉病灶， 延误治疗时机。核心观点四：部分患者 CA125 始终正常，无法单独诊断。观点解读：约 20% 卵巢癌患者即使病情进展，CA125 仍正常，需结合影像学、HE4 等其他指标综合判断。核心观点五：筛查需结合影像学和其他标志物。观点解读：联合超声检查、临床评估及 HE4 等标志物，减少误诊和漏诊风险，提高准确性。问题8：卵巢癌的初始治疗原则是什么，手术和化疗如何配合？核心观点一：初始治疗以手术为主，化疗为辅。观点解读：手术是卵巢癌治疗的第一步，目的是切除肿瘤并进行病情评估。术后化疗用于消灭残余的癌细胞，降低复发风险，两者配合能显著提高治疗效果。核心观点二：早期患者做全面分期手术，晚期患者做减瘤手术。观点解读：早期患者需彻底检查盆腹腔并切除可能转移的组织，行规范的分期手术指导后续治疗；晚期患者则尽可能切除肉眼可见的肿瘤，残留病灶越小越好，为后续化疗创造有利条件。核心观点三：术后化疗常规采用 TC 方案，6 ～ 8 个周期。观点解读：上皮性卵巢癌术后化疗多使用紫杉醇联合卡铂（TC 方案）方案（但仍需根据不同的病理类型咨询医生后决定），通过静脉注射，持续半年左右。晚期患者可能加用腹腔化疗，药物直接作用于腹腔内的癌细胞。核心观点四：新辅助化疗用于肿瘤范围广或身体不耐受手术者。观点解读：若肿瘤范围过大或患者体质差，可先通过化疗缩小肿瘤，再手术切除。通常化疗 2 ～ 3 次后评估有效，可选择手术，术后继续完成剩余化疗，确保疗效。核心观点五：个体化方案需结合分期、体质及病理类型。观点解读：医生会根据患者肿瘤分期（早 / 晚期）、身体状况（能否耐受手术）和癌细胞类型（如对化疗的敏感性），灵活调整手术范围和化疗方案，实现精准治疗。问题9：对于无法手术的卵巢癌患者，有哪些替代治疗方案？核心观点一：化疗为首选替代治疗方案。观点解读：无法手术的患者优先采用化疗。化疗药物通过全身作用杀死癌细胞，控制肿瘤进展，延长生存期。医生会根据患者体质调整药物剂量和疗程。核心观点二：基因突变患者可选用靶向治疗。观点解读：存在 BRCA 等特定基因突变的患者，可使用 PARP 抑制剂（如奥拉帕利）。 这类药物能精准阻断癌细胞修复能力，导致癌细胞死亡，且副作用较传统化疗更小，需通过基因检测筛选适用人群。贝伐珠单抗等靶向抗血管生成药物在晚期、复发卵巢癌患者中也有重要应用。核心观点三：放疗用于局部病灶控制。观点解读：对局部复发或转移灶引发疼痛、出血等症状时，可采用放疗缓解症状。虽不是主要治疗手段，但精准的放射线照射可缩小特定部位的肿瘤，改善生活质量。核心观点四：激素治疗适合特殊类型患者。观点解读：仅对激素受体阳性的卵巢癌（如低级别浆液性癌）有效。通过调节雌激素水平抑制肿瘤生长，常用药物包括来曲唑、芳香化酶抑制剂、他莫昔芬等，治疗副作用较小，但适用人群较窄。核心观点五：基因检测指导精准用药。观点解读：治疗前需检测 BRCA 等基因状态，若发现突变，靶向药可有效显著提高。 检测还能排除对靶向治疗无效的患者，避免不必要的药物副作用和经济负担。核心观点六：治疗方案需多学科综合制订。观点解读：根据肿瘤分期、基因特征、身体状况等，由妇科肿瘤、放疗科、病理科等专家共同制订方案。例如，体弱患者可能采用低剂量化疗联合靶向治疗，确保疗效与安全性平衡。问题10：子宫内膜癌的筛查手段有哪些，什么情况下需要进一步检查？核心观点一：经阴道超声是筛查子宫内膜厚度首选方法。观点解读：经阴道超声（TVS）通过测量子宫内膜厚度，能快速判断是否异常。绝经后女性正常内膜通常≤ 4 毫米，若厚度超标或伴阴道出血、异常分泌物等，需警惕癌变。这种检查无创、便捷，常作为初步筛查手段。核心观点二：高危人群需子宫内膜活检或宫腔镜确诊。观点解读：对于肥胖、糖尿病、长期使用雌激素等高危人群，若超声发现异常，需通过子宫内膜活检或宫腔镜取组织化验。宫腔镜能直接观察子宫内病变并精准取样，准确性更高，组织病理学依据是诊断金标准。核心观点三：绝经后出血或围绝经期月经紊乱必须深入检查。观点解读：绝经后出血（尤其 60 岁以上）或更年期月经量突然增多、周期混乱，可能是子宫内膜癌的信号。这类症状需立即做超声或活检，排除恶性病变，避免延误治疗。核心观点四：遗传风险（如林奇综合征）需定期监测。观点解读：家族中有林奇综合征等遗传性癌症综合征的人群，患子宫内膜癌风险显著增高。建议这类人群定期筛查，必要时做基因检测，早发现病变可提高治愈率。核心观点五：内膜厚度＞ 4 毫米且出血需进一步排查。观点解读：绝经后女性若超声显示内膜厚度大于 4 毫米，并伴有阴道出血，即使量少也要重视。这种情况约 10% 可能为癌症，需结合活检或宫腔镜检查明确诊断。问题11：病理检查在子宫内膜癌诊断中的地位如何，有哪些特殊的病理类型？核心观点一：病理检查是确诊子宫内膜癌的“金标准”。观点解读：通过显微镜观察病变组织，能 100% 确认是否癌变，明确癌症具体类型（如腺癌、肉瘤等），还能判断恶性程度高低，是诊断和治疗方案的核心依据。核心观点二：病理结果决定癌症分期和治疗方向。观点解读：检查肿瘤侵犯子宫肌层的深度、是否转移淋巴结、有无特殊基因突变等信息，医生据此判断病情严重程度，选择手术范围或匹配靶向药物，直接影响治疗效果。核心观点三：子宫内膜样腺癌最常见且预后较好。观点解读：约 90% 患者属于此类，高分化型癌细胞接近正常组织，手术易清除；低分化型恶性度较高，需警惕转移风险，术后可能需配合放化疗。核心观点四：浆液性癌和透明细胞癌恶性度较高。观点解读：这两种类型癌细胞生长迅猛，容易早期转移，即使肿瘤很小也可能扩散，需要扩大手术范围并联合术后辅助治疗，常规放化疗敏感性下降，复发风险显著高于普通类型。核心观点五：癌肉瘤兼具两种恶性成分，侵袭性强。观点解读：这类肿瘤同时含有癌细胞和肉瘤细胞，恶性程度极高，手术切除后仍易转移，常需化疗、放疗、靶向治疗等多管齐下，5 年生存率不足 50%。问题12：子宫内膜癌的靶向治疗和免疫治疗效果如何，适用于哪些患者？核心观点一：靶向治疗针对存在特定基因突变的晚期 / 复发患者。观点解读：对于晚期或复发的子宫内膜癌患者，若检测出 PIK3CA、HER2 扩增等特定基因突变，可使用对应的靶向药物（如 PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂）。这类药物通过阻断癌细胞内的异常信号通路，抑制肿瘤生长，延长生存期。核心观点二：免疫治疗对 MSI-H/dMMR 患者效果显著。观点解读：若患者存在微卫星不稳定高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR），免 疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 抑制剂）能激活免疫系统精准攻击癌细胞。这类患者对免疫治疗反应率较高，部分可长期控制病情。核心观点三：推荐晚期 / 复发患者进行分子检测筛选。观点解读：靶向和免疫治疗需基于分子特征选择适用人群。晚期或复发患者应通过组织学和基因检测确认突变类型或 MSI-H/dMMR 状态，从而匹配最有效的治疗方案，避免盲目用药。核心观点四：适用患者需经病理及分子检测明确特征。观点解读：只有经病理确诊为子宫内膜癌，且通过基因检测明确存在靶向治疗相关突变（如 PIK3CA）或免疫治疗相关标志物（如 MSI-H/dMMR）的患者，才能从相应治疗中获益。未检测者不推荐使用。问题13：外阴癌的发病与哪些因素相关，怎样进行针对性预防？核心观点一：HPV 感染是主要致病因素，接种疫苗可有效预防。观点解读：高危型 HPV 长期感染会破坏外阴正常细胞，导致癌变风险升高。接种 HPV 疫苗能预防 90% 以上的相关感染，最佳接种时间为首次性生活前，但即使已有性生活仍可获益。核心观点二：免疫功能低下人群需加强定期筛查。观点解读：HIV 感染者或器官移植患者免疫力弱，难以清除 HPV 病毒。建议每 6 ～ 12 个月做外阴专科检查，通过醋酸试验、病理活检等手段早期发现癌前病变。核心观点三：慢性炎症刺激增加癌变风险，保持卫生是关键。观点解读：外阴白斑、反复溃疡等炎症长期刺激会加速细胞变异。日常应选择棉质透气内衣，避免抓挠瘙痒部位，出现异常分泌物及时就医，降低慢性病变风险。核心观点四：吸烟直接损伤外阴组织，戒烟降低致癌风险。观点解读：烟草中的焦油等致癌物会通过血液到达外阴，破坏细胞 DNA。戒烟后局部组织修复能力提升，5 年内外阴癌风险可降低 30% ～ 50%。问题14：外阴癌的早期症状不明显，有哪些有效的筛查方式？核心观点一：高危人群定期妇科检查，视诊触诊结合。观点解读：有 HPV 感染、免疫力低下等高危人群，建议每年做妇科检查。医生通过肉眼观察外阴颜色变化、皮肤增厚等异常，同时用手触摸检查是否有肿块或硬结，能发现肉眼不易察觉的早期病变。核心观点二：醋酸白试验快速初筛可疑病变。观点解读：用棉签蘸取稀释白醋涂抹外阴， 2 ～ 5 分钟后观察是否变白。变白区域可能提示癌前病变，但该方法存在假阳性可能，需结合其他检查进一步确认。核心观点三：细胞学检查辅助判断异常细胞。观点解读：用刮片或刷子采集病变表面细胞，显微镜下观察形态。若发现细胞核增大、形态不规则等癌变特征，需进一步做活检确诊，但该检查可能遗漏深层病变。核心观点四：组织活检是确诊的金标准。观点解读：对持续存在的溃疡、肿块或白斑，用活检钳取病灶组织（直径＞ 2 厘米） 或完整切除病灶（直径≤ 2 厘米）送检。病理分析能明确是否癌变及癌变类型，创口小且愈合快，是确诊的最终依据。核心观点五：HPV 检测评估病毒感染风险。观点解读：约 40% 外阴癌与 HPV 病毒相关。通过宫颈或外阴分泌物检测 HPV 分型，尤其关注 16、18 等高危型。阳性者需加强随访，但阴性者仍不能完全排除风险。问题15：阴道癌的发病风险与哪些因素有关，如何针对性预防？核心观点一：高危型 HPV 感染是主因，接种疫苗可有效预防。观点解读：约 70% 的阴道癌与高危型 HPV（如 HPV-16/18）感染相关。疫苗能预防感染，降低癌变风险，尤其建议青少年和未感染女性尽早接种。核心观点二：免疫功能低下人群需加强监测。观点解读：HIV 感染者或长期使用免疫抑制剂的人，免疫力弱更易癌变。这类人群应定期妇科检查，必要时缩短筛查间隔，早发现病变。核心观点三：有宫颈病变史者应定期筛查。观点解读：曾患宫颈癌或癌前病变的女性，阴道癌风险较高。建议每年做阴道镜和细胞学检查（如 TCT），及时发现异常。核心观点四：戒烟和健康生活可降低风险。观点解读：吸烟会损伤细胞 DNA，增加癌变概率。戒烟限酒、均衡饮食、规律运动能增强免疫力，帮助身体抵御病毒和癌细胞。核心观点五：安全性行为减少 HPV 传播。观点解读：HPV 主要通过性接触传播。使用安全套、固定性伴侣可减少感染风险，同时避免多个性伴侣造成交叉感染。核心观点六：高龄人群需警惕。观点解读：60 岁以上女性发病率较高，可能与免疫力下降相关。问题16：子宫肉瘤虽发病原因不明，但已知的相关因素有哪些，据此有哪些预防思路？核心观点一：年龄和激素水平是主要风险因素。观点解读：子宫肉瘤常见于围绝经期和绝经后女性，可能与雌激素长期刺激有关。年轻女性若长期使用含雌激素的药物或补品，也可能增加风险。因此，减少不必要的雌激素暴露，如避免自行服用激素类保健品，更年期女性需在医生指导下进行激素替代治疗。核心观点二：健康生活方式可降低发病风险。观点解读：控制体重、均衡饮食（少吃高脂肪高热量食物）、坚持适度运动，能改善代谢水平，减少肥胖和高血压等潜在危险因素。研究表明，肥胖会导致体内雌激素水平异常，从而可能诱发疾病。核心观点三：高危人群需定期筛查和遗传咨询。观点解读：有家族肿瘤史（如 Li-Fraumeni 综合征）的女性，建议通过基因检测评估遗传风险，并定期做妇科超声检查。普通女性在绝经前后也应每年体检，以便早期发现子宫异常肿块，及时干预。核心观点四：严格避免不必要的盆腔放疗。观点解读： 因其他疾病（如宫颈癌）接受过盆腔放疗的患者，后续需密切随访。放疗可能损伤正常细胞，增加肉瘤发生风险。医生应在治疗前充分评估放疗的必要性，治疗后定期复查，警惕异常症状。核心观点五：激素替代治疗需个体化评估。观点解读：更年期女性若需用雌激素缓解症状，必须由医生根据其具体健康状况制订方案，优先选择最低有效剂量和最短疗程，避免长期使用。同时可配合非激素疗法（如钙补充、运动）改善不适。问题17：子宫肉瘤的诊断难点是什么，如何提高诊断的准确性？核心观点一：症状不典型易误诊，需警惕高危人群。观点解读：子宫肉瘤早期症状如月经紊乱、腹痛等与良性妇科病相似，容易被忽视。 尤其是绝经后女性出现异常出血时，应及时就医排查恶性肿瘤可能，避免延误治疗。对于子宫肌瘤短期内迅速增大，或绝经后继续增大的患者要警惕肌瘤肉瘤恶变的风险。核心观点二：影像检查难区分，需联合多种手段。观点解读：单独的超声或 MRI 检查难以明确肿瘤性质，联合使用肿瘤标志物、CT 和 / 或 PET-CT 等多种手段，可互相补充信息，提高诊断准确率。核心观点三：病理取材不足易误判，需规范多点活检。观点解读：术前活检可能因取样不足或位置偏差导致误诊。根据病情选择合适的手术路径，对于存在恶变征象的子宫肿瘤，需避免术中旋切或粉碎造成医源性肿瘤播散。术中应多点采集可疑组织，术后全面病理评估，尤其注意肿瘤不同区域差异，降低漏诊风险。核心观点四：医生认识不足，多学科协作制订方案。观点解读：子宫肉瘤罕见，医生经验有限。通过妇科、影像科、病理科等多学科专家协作，综合各方意见，制订个性化诊断策略，减少漏诊误诊。本文摘录自《中国肿瘤防治核心科普知识（2025）》推荐阅读●   《中国肿瘤防治核心科普知识（2025）》合集声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。来源：中国抗癌协会科普平台官微编辑：lagertha审核：南星