全球药企的核药梦
抗体药物偶联物并购放射疗法上市批准
关注并星标CPHI制药在线 近日，诺华宣布将在中国投资设立一家全新的放射性药物生产基地，以加快将创新型放射配体疗法引入中国的步伐，该生产基地建成后，将成为诺华在国内的第二个创新药生产基地。 无独有偶，今年10月初，礼来宣布将以14亿美元、溢价68%，收购生物制药公司Point Biopharma Global，这是一家美国临床阶段靶向放射治疗（核素偶连药物）公司。该交易标志着在代谢领域曾赚得盆满钵满的礼来，正式进军靶向放射治疗市场的角逐。 另据动脉橙数据，今年上半年核药企业的全球融资总额为30.47亿元。今年第三季度，核药企业在一级市场的融资表现持续亮眼，全球融资总额达到44.48亿元。 可见，在资本寒冬下，核药似乎并没有受到影响，在创新药一片低迷市场环境中，核药领域依然生机勃勃。 核药赛道概况 核药通常又称放射性药品，按照临床核医学的用途，核药分为诊断用核药与治疗用核药。诊断用核药是指用于获得体内靶器官或病变组织的影像或功能参数，进行诊断的一类体内放射性药物；治疗用核药是将具有细胞毒性水平的放射性核素选择性地输送到病变部位，利用放射性同位素辐射的射线产生局部电离辐射生物效应，对病变组织或细胞产生杀伤作用。 从1951年首款核药碘[131I]化钠获FDA批准上市（用于甲状腺疾病的诊断和治疗），至今全球已有100多种放射性药物上市，其中诊断用核药占主导地位，在其平稳增长的同时，治疗用核药强势增长，这主要得益于RDC（核素偶联药物，即靶向放射性疗法）的研发。 与ADC（抗体偶联药物）类似，RDC通常由靶向分子、连接子、螯合物和放射性核素四部分组成，通过连接不同的核素，分别实现诊断或治疗目的。比如连接氟[18F]、镓[68Ga]等构成诊断产品；连接α或β粒子（镥[177Lu]、锕[225Ac]、碘[I-131]、镭[Ra-223]等）构成治疗产品。 如今随着放射性化学、核医学、分子生物学技术的发展和多学科交叉融合，核药已经成为全球药品研发的热门领域，RDC赛道更是吸引了国内外药企布局。 MNC豪掷重金布局 ►诺华 2017年10月，诺华以39亿美元收购了法国创新药上市公司Advanced Accelerator Applications（AAA），这是一家专注于放射性药物研发、生产的企业。通过收购AAA，诺华获得了放射性配体疗法 Lutathera和相关技术平台。2018年，诺华以21亿美元收购Endocyte公司，进而获得更多放射性配体疗法，如治疗前列腺癌的177Lu-PSMA-617和255Ac-PSMA-617等。 这两次收购进一步奠定了诺华在核药领域的领先地位。如今诺华拥有两款经FDA批准上市的RDC产品Lutathera和Pluvicto，以及177Lu-FAP-2286FAP-2286、177Lu-NeoBOMB1、225Ac-PSMA-617等产品在研。 其中Lutathera（177Lu-DOTATATE）是一种放射性标记的生长抑素类似物，其通过分子内的奥曲肽与肿瘤细胞表面的生长抑素受体相结合，将放射性同位素Lu-177运送到细胞内部，通过发射β射线损伤肿瘤细胞。 Lutathera于2018年1月获FDA批准，用于治疗生长抑素受体（SSTR）阳性的胃肠道胰腺神经内分泌瘤（GEP-NETs）。值得一提的是，Lutathera是FDA批准的首个肽受体放射性核素疗法（PRRT）。自上市以来，Lutathera放量迅速，2018年销售额为1.67亿美元，2019年销售额达到4.41亿美元，同比增长167%。 Pluvicto（177Lu-PSMA-617）于2022年3月获FDA批准，用于治疗既往接受过雄激素受体通路抑制剂（ARPI）和紫杉烷类化疗且前列腺特异性性膜抗原（PSMA）阳性的去势抵抗性转移前列腺癌（mCRPC）患者。III期试验结果表明，与单用最 佳标准治疗相比，接受Pluvicto联合最 佳标准治疗的男性患者的死亡风险降低38%（中位总生存期获益4个月），其影像学进展或死亡风险降低60%（中位放射学无进展生存期获益5个月）。基于良好的临床疗效，Pluvicto被诺华寄予厚望。 受Lutathera和Pluvicto的影响，业界不仅掀起了RDC的研发热潮，也极大推动了核药的发展。 国际市场中，除了诺华以及前文刚刚提到的礼来外，拜耳、默沙东、阿斯利康等在核药领域均有涉足。 ►拜耳 在核药领域，能够与诺华一较高下的只有拜耳。2009年，拜耳就与Algeta ASA联合开发Xofigo（氯化镭223）。2013年，Xofigo获批上市，用于治疗晚期骨转移型去势抵抗性前列腺癌。2014年，拜耳以26亿美元完成收购Algeta ASA，并获得了Xofigo的完全控制权。2021年，拜耳继续加码RDC赛道，分别收购Noria Therapeutics和PSMA Therapeutics，进一步拓展RDC领域。今年5月，拜耳又与Bicycle达成协议，双方将利用Bicycle的合成肽技术，在肿瘤学领域合作开发、制造和商业化RDC。目前拜耳共有7个处于临床前阶段和2个处于早期临床阶段（BAY 3546828、BAY 3563254）的RDC在研。 ►默沙东 2021年，默沙东与加拿大生物制药公司Fusion Pharmaceuticals达成合作，共同开展一项临床试验，评估Fusion的靶向射疗法FPI-1434和默沙东的Keytruda联合治疗表达胰岛素样 生长因子 1 受体的实体瘤患者的效果。 今年3月，默沙东又与Ratio Therapeuticsd达成协议，默沙东将为Ratio提供多种候选药物，并支持其用于PET 成像应用的Granzyme B靶向药物的临床前和CMC数据。 与Fusion合作的除了默沙东，还有阿斯利康等。2020年11月，阿斯利康与Fusion达成开发和商业化下一代α发射放射性药物和治疗癌症联合疗法的合作。 今年4月，Fusion宣布，其新药 [225Ac]-FPI-2068 (FPI-2068) 和配套的分子成像[111In]-FPI-2107 (FPI-2107)药物IND申报或受理，将携手阿斯利康共同开发FPI-2068。 与这些MNC相比，国内核药研发开始较晚，目前尚处于起步阶段。不过国内市场的热度正在持续走高。 政策落地，按下国内核药发展加速键 由于核药的特殊性，核原料一般由国家经营，获取核原料需要较高的生产水平和管理水平，所以一直以来，核药领域具有进入壁垒高、行业集中度高的特点。 好消息是，2021年，国家原子能机构、科技部、公安部、国家卫生健康委等八部委出台了重磅文件《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》。文件明确指出了大力支持发展医用同位素产业的目标。同年，为推动和规范我国放射性体内诊断药物的研发，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》。 政策的出台，为国内核药发展按下了加速键。目前，国内除了核药领域双寡头中国同辐和东诚药业外，还有瑞迪奥、先通医药、远大医药、恒瑞医药、智核生物、核欣医药、健元医药等均有布局。公开数据显示，当前国内有75条在研管线，海外近7000条管线进入临床，创新核药研发开始进入高产期。 不过目前的核药市场存在着靶点同质化（主要集中在PSMA、SSTR）、适应症集中（多为前列腺癌、神经内分泌肿瘤）等问题，同质化现象初步显现。后来者若想快速在核药市场有所突破，需要在靶点、适应症、核素方面进行差异化创新。目前核药领域尚处于高壁垒阶段，国内志在于此的药企应该抓住这个窗口期。 参考来源： 1. 诺华官微：《诺华宣布在中国投资设立全新生产基地，加快创新型放射配体疗法引入》 2.礼来官网、POINT官网 3.医药观澜：《诺华、拜耳等投资布局，恒瑞医药、远大医药等也在研发，核药的开发前景有多大？》 智药研习会12月线上课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~
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