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AKT
抑制剂,下一个国产重磅炸弹?!
2024-05-31
·
精准药物
临床3期
申请上市
小分子药物历久弥新。分别以美国男性和女性发病率第一的
癌症前列腺癌
和
乳腺癌
为例,
乳腺癌
中占比近70%的
HR
+/
HER2
-分型一线治疗药物CDK4/6抑制剂“独霸江湖”,三款同类药物创造了百亿美元市场,市场规模稳步增长;
前列腺癌
更是如此,抗雄激素治疗的
AR
拮抗剂、
CYP17
抑制剂牢牢把握一线治疗市场,孕育出
恩杂鲁胺
、
阿比特龙
等重磅炸弹,市场规模同样超百亿美元。如今,无论是CDK4/6抑制剂还是
AR
拮抗剂都仍然活跃在当今舞台上,其中最畅销药物
哌柏西利
、
恩杂鲁胺
上市分别超过9年、12年。何尝不可以说“得
前列腺癌
、
乳腺癌
两大适应症者,得天下?”目前已商业化的药物中,极少数能够横跨这两大适应症,即便有也是极为广谱性的重磅炸弹。而在新晋的小分子新药中,有那么一个横跨
前列腺癌
、
乳腺癌
两大适应症“宝藏分子”,那便是
AKT
抑制剂。从全球研发格局审视,
AKT
抑制剂研发是极具潜力而不拥挤的蓝海赛道,目前只有
阿斯利康
的
Capivasertib
获批上市,而
来凯医药
的LAE002(Afuresertib)进度全球第二,中美两地已进入临床三期,两大领军企业进度远远甩开其他公司,中短期内是“绝代双骄”的竞争格局。科睿唯安预测,
阿斯利康
的AKT抑制剂Capivasertib到2031年将在七国集团市场获得至少10亿美元的销售额;也有海外分析师预测,
Capivasertib
将在未来达到38亿美元销售峰值,这无不彰显了
AKT
抑制剂广阔的市场前景。01
AKT
抑制剂十八般武艺与
来凯医药
“Me better”
AKT
是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,为
PI3K
/
AKT
/mTOR信号级联的关键节点。
AKT
可以激活下游的效应分子(主要是mTOR蛋白),进而刺激
肿瘤
细胞的代谢生长和增殖、免疫逃逸和血管生成。其中
AKT
的激活过程可以被
PTEN
抑制,
PTEN
功能的缺失将导致
AKT
的过度激活,引起
肿瘤
的发生。由此,通过抑制
AKT
的激活,可达到治疗
癌症
的效果。
AKT
靶点的广谱性和“十八般武艺”源于
PI3K
/
AKT
/
mTOR
通路,该通路是人类
癌症
中最常改变的信号通路,38%的
癌症
患者中发现了
PI3K
/
AKT
/
mTOR
通路的改变;同时,该通路的过度活化广泛存在于各类癌种,包括
乳腺癌
、
肺癌
、
头颈部肿瘤
、
子宫内膜癌
、
前列腺癌
、
结直肠癌
等。值得注意的是,
AKT
在
PI3K
/
AKT
/mTOR信号通路中处于核心位置,这个位置让AKTi对
PIK3CA
、
AKT
、
PTEN
改变的患者都能获益,而PI3Ki只对
PIK3CA
突变患者有效。一方面对
AKT
抑制可以起到抑制
肿瘤
细胞增长的作用,另一方面,
PI3K
/
AKT
信号通路的活化可能导致多种小分子抑制剂的耐药和多类
癌症
的病情恶化,
AKT
抑制剂有望解决多类小分子抗癌药物的耐药问题。目前,
阿斯利康
的
AKT
抑制剂Capivasertib已经获批了二线
HR
+/
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌,同时还有
去势抵抗性前列腺癌
、
三阴乳腺癌
、
非霍奇金淋巴瘤
、
子宫内膜癌
、
脑膜瘤
等
癌症
处于中后期临床。在已经获批的二线
HR+/HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌适应症中,
Capivasertib
凭借着三期CAPItello-291研究碾压性数据优势获得成功。在既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的
HR
+/
HER2-晚期乳腺癌
HER2
-晚期乳腺癌患者中,并伴有
PIK3CA
/
AKT1
/
PTEN
通路改变的人群,“
Capivasertib
+
氟维司群
”治疗组与“安慰剂+
氟维司群
”对照组对比为7.3个月vs 3.1个月(
HR
=0.50)。基于CDK4/6抑制剂耐药后巨大的未满足临床需求,
FDA
授予了
capivasertib
该适应症的优先审评,并于2023年11月批准其在美国上市。尽管
Capivasertib
疗效优异,但其安全性信号也备受市场关注,CAPItello-291研究中,治疗组的不良反应率高达96.6%(对照组82.3%),严重不良反应率为16.1%(对照组仅有8.0%),因不良事件中止治疗的比例13.0%(对照组2.3%),这也给后来者留下了绝佳的机会。紧随
Capivasertib
其后的
来凯医药
LAE002
是潜在“同类最佳”
AKT
抑制剂,其优势体现在几个大的方面:1)临床前数据支持:对比同类竞品,
LAE002
对
AKT
的抑制效力更强,脱靶效应更低,这意味着该分子的有效性、安全性潜力更强;2)给药频次:
Capivasertib
给药方式为连续给药四天,停药三天,可能是由于药物的耐受性原因无法连续给药;而
来凯医药
LAE002
可维持每天给药,不存在间隔给药限制;3)已有临床数据:在非头对头数据比较下,
LAE002
在效力、
肿瘤
抑制暴露和毒性方面具有优势,安全性更好。
来凯医药
LAE002
作为潜在有效性&安全性更佳、治疗窗口更宽的
AKT
抑制剂,无疑能够放大
AKT
抑制剂
癌症
治疗市场的价值。
来凯医药
正推动
LAE002
在两大癌种
前列腺癌
、
乳腺癌
临床探索上高歌猛进。(图源:来凯医药官网)02
晚期乳腺癌
耐药大市场5月30日,
来凯医药
宣布国内
LAE002
治疗
HR
+/
HER2-局部晚期或转移性乳腺癌
HER2
-局部晚期或转移性乳腺癌临床三期AFFIRM-205研究首个患者入组,据悉公司在国内合作了47个临床中心,首个患者入组意味着公司三期临床加速启动。本次
LAE002
瞄准的
乳腺癌
适应症,背后蕴藏的市场潜力巨大。WHO国际癌症研究机构(IARC)数据显示:2022年全球
乳腺癌
新发病例数预估达229万人,约有66.6万患者因此死亡,而中国新发病例预估35.7万;在美国所有类型
乳腺癌
患者中,大约69%属于
HR
+/
HER2
-,中国
乳腺癌
患者中这一类亚型比例为62%。
HR
+/
HER2-晚期乳腺癌
HER2
-晚期乳腺癌,目前一线疗法是内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂,15%-20%的患者对治疗产生原发性耐药,30-40%的患者会随时间对治疗产生耐药性;二线标准疗法基础药物
ER降解剂氟维司群
虽然疗效有限,但仍然在过去二十年独占SERD靶向药市场,销售额峰值高达10.28亿美元。
HR
+/
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌患者CDK4/6耐药问题一直是二线治疗的一大痛点,不过其耐药的机制多种多样,主要包括
ESR1
基因突变(
ESR1
m)、
PI3K
/
AKT
/
mTOR
信号通路表达上调、
BRCA2
基因突变(
BRCA2
m),数据显示上述分型占患者比重分别为30%、50%、12%。
PI3K
/
AKT
/
mTOR
信号通路表达上调人群占据了CDK4/6耐药
乳腺癌
后线患者的半壁江山,对照
氟维司群
在2018年达到的10.28亿美元销售峰值,该领域
AKT
抑制剂及组合疗法市场至少在20-30亿美金以上。在前文提到,
AKT
抑制剂先驱
Capivasertib
在三期临床中以亮眼的获益数据取得成功,在
HR
+/
HER2-晚期乳腺癌
HER2
-晚期乳腺癌取得双倍PFS获益,其中有69.1%的患者经过CDK4/6抑制剂治疗。
来凯医药
LAE002
,则是在早期的临床数据中看到了优于
Capivasertib
的积极讯号。2023 SABCS大会上,
来凯医药
公布了
LAE002
联合
氟维司群
治疗
HR
+/
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌二线治疗1b期临床数据:在20位受试者中,全人群治疗组ORR为30%、DCR为80%、mPFS为7.3个月;在11 例
PIK3CA
/
AKT1
/
PTEN
突变患者中,ORR为45.4%、DCR为82%、mPFS为7.3 个月。非头对头的数据比较上,
LAE002
小样本临床数据对比
Capivasertib
三期数据取得了更好的ORR,尤其在
PIK3CA
/
AKT1
/
PTEN
突变患者中,ORR的获益更加突出,这也符合
LAE002
临床前对
AKT
的抑制效力更强的数据。值得注意的是,两个临床CDK4/6经治耐药患者比例相差无几,基本验证了
AKT
抑制剂作为CDK4/6耐药后线治疗标准的潜力。(图源:来凯医药官微)更惊艳的可能是
LAE002
表现出的安全性,亮点包括未出现因不良反应停用药物事件(
Capivasertib
有13.0%)、观察到的大多数不良事件为1级(未出现4级及以上安全事件)、临床中未进行剂量调整(
Capivasertib
有约20%患者调整)。安全性大概率将成为
LAE002
后发制人的一把利剑,
乳腺癌
后线治疗患者经历多重治疗后普遍免疫力较弱,
LAE002
凭借安全性优势不仅有望扩大不同适应症的受益人群,同时提升临床医生的用药接受度,为该药物在未来商业化竞争层面打下坚实基础。03
掘金转移性去势抵抗型前列腺癌
蓝海也就是上周的5月23日,
来凯医药
宣布
LAE002
联合
LAE001
治疗
转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)
患者的III期临床试验方案获得
FDA
批准。经此批准,意味着
LAE002
在
mCRPC
适应症的差异化布局上领先
阿斯利康
的
Capivasertib
(局限
性前列腺癌
三期)。显然,
LAE002
选择了一条更难的道路,但一旦成功,回报丰厚。
前列腺癌
的进展路径一般是“局限
性前列腺癌
→对雄激素剥夺治疗(ADT治疗)
敏感的转移性前列腺癌
→对ADT治疗耐药的
非转移性前列腺癌(nmCRPC)
→mCRPC”。
mCRPC
是一种恶性程度较高的
癌症
,患者生存时间较短,5年生存率不到30%。同时,
前列腺癌
人群基数和新发率较高,形成了潜力巨大的治疗药物市场。2020年数据显示,每年
前列腺癌
有141万新发
癌症
病例和37.5万例死亡。(图源:
来凯医药
DJSeedin大会材料)目前,mCRPC一线治疗手段为化疗、
CYP17A1
或
AR
抑制剂、ADT治疗还有
PARP
与
CYP17A1
抑制剂组合疗法等;再看二线mCRPC治疗,可以分为
PSMA
表达、HRRm基因突变等患者分别进行
诺华
核药
Pluvicto
、
PARP
抑制剂进行个性化治疗,普遍来看,该类基线患者患者中位生存期不足两年,且极其容易耐药,这代表着二线
mCRPC
治疗存在极大的未满足临床需求。研究人员发现,约50%-70%的mCRPC存在
PTEN
功能丧失导致
PI3K
/
AKT
/
mTOR
通路过度激活,导致了
前列腺癌
患者较高的不良预后和耐药性。所以,
AKT
抑制剂联合
CYP17A1
抑制剂的组合疗法被市场视为有望解决耐药问题的二线
mCRPC
治疗手段。
来凯医药
此次海外大三期临床的获批,来源于药物早期疗效数据的底气,不仅基于
LAE002
,更包括组合疗法的另一个分子
LAE001
。
LAE001
是全球首款CYP17A1/CYP11B2双靶点抑制剂,相比前一代药物
阿比特龙
,增加靶向
CYP11B2
能够降低盐皮质激素过量效应,同时该药物对CYP酶具有高选择性,进一步提升了药物的有效性和安全性。在
LAE001
已披露的治疗
mCRPC
一期临床数据显示,在20名可评估的患者中,80%患者PSA应答下降超过50%、60%患者PSA应答下降超过 90%,其初步数据远胜于阿比特龙与地塞米松或泼尼松龙的组合疗法。(来源:来凯招股书)
LAE002
+
LAE001
组合疗法数据则是更为惊艳,截至2023年11月21日,其二期临床数据显示:在40名中位数为二线的
mCRPC
患者(
阿比特龙
和/或
雄激素受体
拮抗剂治疗)中,rPFS高达8.1个月;参考三线
mCRPC
治疗中rPFS为2-4个月,可以判断
LAE002
+
LAE001
的组合具备显著的核心竞争力。另外惊艳的还有安全性数据,上述试验大于三级的不良反应主要为
血小板减少症
(7.5%)、
贫血
(5.0%)、
高血糖
(5.0%)、
低钠血症
(5.0%)和
高血压
(5.0%)等,相比其他同类试验动辄大于50%的三级不良反应事件发生率,可以判断
LAE002
+
LAE001
组合疗法前景广阔。不少投资者将
诺华
Pluvicto
视为众多研发
mCRPC
治疗药物的强大劲敌,同时其也是全球最快到达10亿美元收入的核素偶联药物。值得注意的是,
mCRPC
患者中有发生
PSMA
突变的比例约为80-90%,非
PSMA
突变的患者
Pluvicto
疗效有限;但
LAE002
+
LAE001
组合作为二线
mCRPC
治疗中机制明确、疗效优异、安全性极佳的有力竞争者,若在海外三期临床顺利兑现,潜力可想而知。对于
来凯医药
来说,
LAE002
+
LAE001
组合的推进和兑现,将是决定公司价值双击的重要构成因子。结语:
阿斯利康
Capivasertib
的成功,已经为
AKT
抑制剂验证了成药性和潜在的市场空间,对于手握已经进军
前列腺癌
、
乳腺癌
等大适应症三期的Me better或Best in class分子的
来凯医药
,我们有理由更期待其未来的发展,更别说还有潜在强催化的GLP-1减肥伴侣——自研的
LAE102(ActRIIA单克隆抗体)
。顺道提一句,
LAE102
已经获得了中美两国的IND批准,即将启动
肥胖症
受试者招募。山高水长,顶峰相见。声明:发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断,后果自负。若有侵权,告知必删!长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看,请点这里↓
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机构
AstraZeneca PLC
来凯医药
US Food & Drug Administration
[+1]
适应症
前列腺癌
乳腺癌
肿瘤
[+20]
靶点
Akt
lysine-specific demethylase hairless
HER2
[+13]
药物
恩扎卢胺
醋酸阿比特龙
哌柏西利
[+6]
标准版
¥
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