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从
默沙东
Belzutifan
拟纳入优先审评,浅谈
HIF-2α
抑制剂进展
2024-02-22
·
CPHI制药在线
优先审批
突破性疗法
申请上市
临床2期
并购
关注并星标CPHI制药在线2月21日,
默沙东
的「
Belzutifan片
」被
CDE
拟纳入优先审评,用于治疗von Hippel-Lindau(VHL)综合征相关肾细胞癌(RCC)、
中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤
或
胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)
。
VHL综合征
是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病,由位于染色体3p25.3上的
VHL
基因胚系变异引起,发病率约为1/36000。
VHL综合征
主要表现为累及多个系统或脏器的癌变,主要包括
血管瘤
、
血管母细胞瘤
、
嗜铬细胞瘤
、
肾细胞癌
,
胰腺囊肿
(
胰腺浆液性囊腺瘤
)等。
Belzutifan
(商品名为
Welireg
)是第一个获批治疗
VHL综合征
相关
肿瘤
的系统性疗法,它是一种口服小分子低氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂。
HIF-2α
是一种转录因子,通过调节促进缺氧适应的基因在氧感知中发挥作用。在正常氧水平下,
HIF-2α
可被
VHL
蛋白靶向降解。
VHL综合征
患者由于
VHL
蛋白失活,体内
HIF-2α
不能被正常降解,在癌细胞中异常积聚。而且,累积的
HIF-2α
与
HIF-1β
二聚形成HIF-2转录因子复合物,诱导血管生成、细胞增殖等
肿瘤
生长相关的基因的表达。
Belzutifan
通过阻断
HIF-2α
和
HIF-1β
的异二聚体化,阻止细胞生长、增殖,并防止异常血管形成,从而达到抗癌效果。2021年8月,该药被FDA批准用于治疗无需立即手术的的Von Hippel-Lindau(VHL)相关肾细胞癌(RCC)、
中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤
或
胰腺神经内分泌瘤(pNET)
。
Belzutifan
获批是基于开放标签、单臂2期临床研究LITESPARK-004的积极数据。该研究共入组61名确诊的
VHL
相关
癌症
患者,研究中患者每天接受120mg
Belzutifan
治疗,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 已公布的研究数据显示:在
VHL综合征
相关的
RCC
患者中,客观缓解率(ORR)为49%,30例患者达到疾病稳定(SD),2例患者疾病进展,92%患者观察到
肿瘤
缩小均为部分缓解。其中,56%患者缓解持续时间超过12个月,中位客观缓解率(TTR)为8.2个月,中位缓解持续时间(DOR)未达到。 在
VHL综合征
相关的
CNS血管母细胞瘤
患者中,ORR为63%。在有反应的患者中,73%患者在至少12个月后仍有反应,中位TTR为3个月。 在
VHL综合征
相关的
pNET
患者中,ORR为83% ,完全缓解率为17% ,部分缓解率为67%。在有反应的患者中,50%在至少12个月后仍有反应,中位TTR为8个月。 安全性方面,研究中最常见的不良反应包括血红蛋白降低、
贫血
、
疲劳
、肌酐升高、
头痛
和
头晕
。
Belzutifan
最初由
Peloton Therapeutics
公司开发,后
默沙东
通过收购
Peloton Therapeutics
将其纳入囊中。
Belzutifan
市场表现还不错,2023年销售额达2.18亿美元。此次
Belzutifan
在国内拟纳入优先审评,将加速其在国内的上市进程。 此外,
Belzutifan
还被开发用于
晚期RCC
的一线、二线治疗。其中FDA已基于3期研究LITESPARK-005批准其用于治疗接受
PD-1/L1
抑制剂和血管内皮生长 因子-酪氨酸激酶抑制剂(
VEGF
-TKI)治疗后进展的
晚期RCC
。新适应症的获批将成为
Belzutifan
销售额增长的新动力。 从
Belzutifan
来看,
HIF-2α
抑制剂还是有很大的市场潜力。不过目前全球布局
HIF-2α
抑制剂的企业并不多,仅
NKT-2152
、
AB-521
、
BPI-452080
几款进入临床试验阶段。 其中
NKT2152
是
NiKang Therapeutics
开发的一款小分子
HIF-2α
抑制剂,目前正处于治疗晚期透明细胞RCC的1/2期临床试验。2022年5月,
翰森制药
与
NiKang Therapeutics
签到独家合作和许可协议,获得
NKT2152
在大中华区(包括中国内地、中国香港、中国澳门和中国台湾)治疗
癌症
的开发及商业化授权。2023年12月,
NiKang Therapeutics
与
罗氏
达成临床试验合作和供应协议,评估
NKT2152
联合
肝细胞癌(HCC)
一线标准治疗方案"
阿替利珠单抗
+
贝伐珠单抗
"治疗不可切除晚期HCC的疗效和安全性。
BPI-452080
是
贝达药业
自主研发的一种新型强效、口服小分子
HIF-2α
抑制剂,拟用于治疗局晚期或晚期转移性透明细胞性RCC、VHL病相关RCC以及其他
HIF-2α信号通路基因异常的晚期实体瘤
HIF-2α
信号通路基因异常的晚期实体瘤。临床前研究显示:
BPI-452080
能够特异性阻断
HIF-2α
与
HIF-1β
异二聚化,从而抑制下游基因的转录表达,在多种缺氧或氧感知通路异常的
肿瘤
细胞和动物模型上展现出优秀的体外活性和体内药效,并具有良好的药代动力学性质及安全性。2023年6月,
BPI-452080
的1期临床试验完成首例患者给药。 此外,
Arrowhead Pharmaceuticals
还针对
HIF-2α
靶点开发出了RNAi疗法
ARO-HIF2
。已公布的
ARO-HIF2
治疗晚期透明细胞RCC的1b期临床试验中期结果显示:
ARO-HIF2
具有临床意义地缩小了部分患者的
肿瘤
体积,降低了HIF2α蛋白水平,表现出一些潜在的早期疗效。【智药研习社近期课程预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Merck Sharp & Dohme Corp.
Center for Dental Excellence
Peloton Therapeutics, Inc.
[+5]
适应症
血管母细胞瘤
胰腺神经内分泌肿瘤
卡尔曼综合征
[+15]
靶点
HIF-2α
VHL
ARNT
[+2]
药物
贝组替凡
NKT2152
Casdatifan
[+4]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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