评价BPI-452080片在实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和有效性的I期临床研究
评估BPI-452080片在局晚期或晚期转移性实体瘤(ccRCC、VHL病和其他实体瘤)患者中的安全性、药代动力学特征、药效动力学特征和有效性
A Phase 1 Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Efficacy of BPI-452080 in Subjects With Solid Tumors
This open-label Phase 1 study will evaluate the efficacy and safety of BPI-452080 in patients with Solid Tumors
100 项与 BPI-452080 相关的临床结果
100 项与 BPI-452080 相关的转化医学
100 项与 BPI-452080 相关的专利(医药)
20
项与 BPI-452080 相关的新闻(医药)关注并星标CPHI制药在线2月21日,默沙东的「Belzutifan片」被CDE拟纳入优先审评,用于治疗von Hippel-Lindau(VHL)综合征相关肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)。 VHL综合征是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病,由位于染色体3p25.3上的VHL基因胚系变异引起,发病率约为1/36000。VHL综合征主要表现为累及多个系统或脏器的癌变,主要包括血管瘤、血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、肾细胞癌,胰腺囊肿(胰腺浆液性囊腺瘤)等。 Belzutifan(商品名为Welireg)是第一个获批治疗VHL综合征相关肿瘤的系统性疗法,它是一种口服小分子低氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂。HIF-2α是一种转录因子,通过调节促进缺氧适应的基因在氧感知中发挥作用。在正常氧水平下,HIF-2α可被VHL蛋白靶向降解。VHL综合征患者由于VHL蛋白失活,体内HIF-2α不能被正常降解,在癌细胞中异常积聚。而且,累积的HIF-2α与HIF-1β二聚形成HIF-2转录因子复合物,诱导血管生成、细胞增殖等肿瘤生长相关的基因的表达。 Belzutifan通过阻断HIF-2α和HIF-1β的异二聚体化,阻止细胞生长、增殖,并防止异常血管形成,从而达到抗癌效果。2021年8月,该药被FDA批准用于治疗无需立即手术的的Von Hippel-Lindau(VHL)相关肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌瘤(pNET)。 Belzutifan获批是基于开放标签、单臂2期临床研究LITESPARK-004的积极数据。该研究共入组61名确诊的VHL相关癌症患者,研究中患者每天接受120mg Belzutifan治疗,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 已公布的研究数据显示:在VHL综合征相关的RCC患者中,客观缓解率(ORR)为49%,30例患者达到疾病稳定(SD),2例患者疾病进展,92%患者观察到肿瘤缩小均为部分缓解。其中,56%患者缓解持续时间超过12个月,中位客观缓解率(TTR)为8.2个月,中位缓解持续时间(DOR)未达到。 在VHL综合征相关的CNS血管母细胞瘤患者中,ORR为63%。在有反应的患者中,73%患者在至少12个月后仍有反应,中位TTR为3个月。 在VHL综合征相关的pNET患者中,ORR为83% ,完全缓解率为17% ,部分缓解率为67%。在有反应的患者中,50%在至少12个月后仍有反应,中位TTR为8个月。 安全性方面,研究中最常见的不良反应包括血红蛋白降低、贫血、疲劳、肌酐升高、头痛和头晕。 Belzutifan最初由Peloton Therapeutics公司开发,后默沙东通过收购Peloton Therapeutics将其纳入囊中。Belzutifan市场表现还不错,2023年销售额达2.18亿美元。此次Belzutifan在国内拟纳入优先审评,将加速其在国内的上市进程。 此外,Belzutifan还被开发用于晚期RCC的一线、二线治疗。其中FDA已基于3期研究LITESPARK-005批准其用于治疗接受PD-1/L1抑制剂和血管内皮生长 因子-酪氨酸激酶抑制剂(VEGF-TKI)治疗后进展的晚期RCC。新适应症的获批将成为Belzutifan销售额增长的新动力。 从Belzutifan来看,HIF-2α抑制剂还是有很大的市场潜力。不过目前全球布局HIF-2α抑制剂的企业并不多,仅NKT-2152、AB-521、BPI-452080几款进入临床试验阶段。 其中NKT2152是NiKang Therapeutics开发的一款小分子HIF-2α抑制剂,目前正处于治疗晚期透明细胞RCC的1/2期临床试验。2022年5月,翰森制药与 NiKang Therapeutics签到独家合作和许可协议,获得NKT2152在大中华区(包括中国内地、中国香港、中国澳门和中国台湾)治疗癌症的开发及商业化授权。2023年12月,NiKang Therapeutics与罗氏达成临床试验合作和供应协议,评估NKT2152联合肝细胞癌(HCC)一线标准治疗方案"阿替利珠单抗+贝伐珠单抗"治疗不可切除晚期HCC的疗效和安全性。 BPI-452080是贝达药业自主研发的一种新型强效、口服小分子HIF-2α抑制剂,拟用于治疗局晚期或晚期转移性透明细胞性RCC、VHL病相关RCC以及其他HIF-2α信号通路基因异常的晚期实体瘤。临床前研究显示:BPI-452080能够特异性阻断HIF-2α与HIF-1β异二聚化,从而抑制下游基因的转录表达,在多种缺氧或氧感知通路异常的肿瘤细胞和动物模型上展现出优秀的体外活性和体内药效,并具有良好的药代动力学性质及安全性。2023年6月,BPI-452080的1期临床试验完成首例患者给药。 此外,Arrowhead Pharmaceuticals还针对HIF-2α靶点开发出了RNAi疗法ARO-HIF2。已公布的ARO-HIF2治疗晚期透明细胞RCC的1b期临床试验中期结果显示:ARO-HIF2具有临床意义地缩小了部分患者的肿瘤体积,降低了HIF2α蛋白水平,表现出一些潜在的早期疗效。【智药研习社近期课程预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
回首中国创新药发展历程,有一家企业不得不提。忆往昔峥嵘岁月 2003年,三位海归博士王印祥、张晓东、丁列明在浙江杭州创办了贝达药业。其实早在1998年,张晓东就在美国康州耶鲁大学科学园创立了创新医药公司Beta Pharma Inc(倍而达药业)。贝达药业创立之初,丁列明担任贝达药业的董事长,王印祥兼任总裁和首席科学家负责研发工作,张晓东则在美国负责帮助对接国际上的合作和项目。经过8年的研发,2011年贝达药业的重磅产品肺癌靶向治疗药物埃克替尼上市,成为国内首款具有完全自主知识产权的小分子靶向抗癌创新药。2011年中国的创新药领域尚处于待发展状态,在那个时代创新药概念还尚不普及。贝达药业凭借第一代EGFR抑制剂埃克替尼打破进口药垄断,为患者提供了传统化疗之外的治疗手段,在2011年埃克替尼成果发布会上,时任卫生部部长、中国科学院院士陈竺表示,埃克替尼的成功研发堪比“民生领域的两弹一星”。2016年,贝达药业作为国内首家创新药企在深交所上市。同年,埃克替尼销售额突破10亿元。聚焦肺癌、同时寻求突破据贝达药业财报,2016-2020年埃克替尼(凯美纳)的销售额分别为10.35亿元、10.26亿元、12.08亿元、15.02亿元、18.13亿元,占贝达药业营收比例分别为99.98%、99.96%、98.72%、96.65%、96.95%。2020年11月,贝达药业终于迎来了第二款上市产品盐酸恩沙替尼(贝美纳),2021年又获批了贝伐珠单抗生物类似药贝安汀。更值得期待的是,今年贝达药业新获批了两款小分子创新药:第三代的小分子口服EGFR-TKI赛美纳(甲磺酸贝福替尼)和肾癌治疗药物伏罗尼布片(伏美纳),前者被视为埃克替尼的接棒药物,后者将贝达产品治疗领域拓展到肺癌之外,这两款产品为贝达药业业绩的二次增长带来了新机遇。贝达药业已有五款药物上市,包括四款小分子新药,除伏罗尼布片(伏美纳)用于治疗晚期肾细胞癌外,其他三款药物适应症主要集中在肺癌治疗领域。 图1 贝达药业上市的5款产品图片来源:贝达药业官网甲磺酸贝福替尼(赛美纳)是第三代的小分子口服EGFR-TKI,能够同时结合EGFR敏感突变和T790M突变。贝福替尼是贝达药业与益方生物合作开发,贝达药业拥有在大中华区研发、制造和商业化甲磺酸贝福替尼的独家权利。今年5月,甲磺酸贝福替尼被NMPA批准用于治疗EGFR-TKI治疗出现疾病进展,并且伴随EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。在与埃克替尼的对照试验中贝福替尼组患者的中位无进展生存期为22.1个月,埃克替尼组只有13个月。近日,贝福替尼获批了第二项适应症,一线治疗具有EGFR外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。据国际癌症研究机构(IARC)统计,2020年全球肺癌新发数超过了220万例,发病数仅次于乳腺癌,在新增死亡数上,肺癌远超其他所有瘤种位居全球首位。根据病理亚型,肺癌主要分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),其中NSCLC约占所有病例的85%。据国际癌症研究机构(IARC)统计,在中国,每年约有80万新发肺癌患者,EGFR突变的患者约占NSCLC患者的40%,即中国每年约有接近30万EGFR突变NSCLC新发患者。EGFR-TKI是目前EGFR突变NSCLC的核心治疗手段,包括一代/二代EGFR-TKI(阿法替尼、达可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)和三代EGFR-TKI(奥西替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼)。但患者在接受EGFR-TKI治疗一段时间后普遍会产生耐药性,在一代/二代EGFR-TKI治疗后耐药的患者中50%-60%患者中携带了T790M突变,可以采用三代EGFR-TKI进行二线治疗。且三代EGFR-TKI在一线用药中相对于一代/二代EGFR-TKI具有PFS、OS优势。虽然此前已有三款三代EGFR-TKI产品上市,竞争格局激烈,贝达药业失去先发优势,但凭借一代EGFR-TKI埃克替尼良好的口碑和市场基础,赛美纳在上市之后依然具有一定的商业化优势。另外,三代EGFR-TKI耐药后的患者缺乏有效的治疗手段,目前的标准治疗仅为含铂双药化疗,仍存在较大的未被满足的临床需求。贝达药业布局了四代EGFR-TKI BPI-361175,目前已经进入临床1期。 图2 贝达药业在NSCLC领域的布局图片来源:贝达药业2023年半年报贝达药业今年获批的另一款新药,伏罗尼布片(伏美纳)是具有全新化学结构新型多靶点受体酪氨酸激酶小分子抑制剂,通过抑制肿瘤血管生成发挥抗肿瘤作用。今年6月,该药被NMPA批准与依维莫司联合用于既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的晚期肾细胞癌患者,该治疗方案已经被纳入CSCO晚期肾细胞癌二线推荐方案,这也是我国首个用于治疗肾细胞癌的国产1类靶向新药。此外伏罗尼布片还在拓展眼科领域的应用场景,贝达药业和与EyePoint Pharmaceuticals, Inc.共同申报的EYP-1901玻璃体内植入剂药品临床试验申请已获得NMPA批准。引进来、走出去的研发策略贝达药业在研发上坚持“引进来,走出去”双向发展策略,在过去三年,研发投入占营收的比例为39.6%、38.32%及41.12%。除了五款上市产品外,目前贝达在研创新项目40余项,18项进入临床试验,4项正在开展3期临床试验,其中盐酸恩沙替尼项目全球多中心Ⅲ期临床试验正在推进,有望成为首个由中国企业主导在全球上市的肺癌靶向创新药。自主研发的BPI-460372、BPI-452080、BPB-101、BPI-472372 项目临床试验申请均获得NMPA批准开展,BPI-460372收到美国FDA新药临床试验批准通知。其中BPB-101是贝达药业自主研发的第一款全新的、拥有完全自主知识产权的First-in-class (FIC)大分子新药,具有三功能的双特异性IgG1亚型人源化抗体。在自主研发的同时贝达还在积极推进项目引进。在过去几年,贝达药业与Agenus、Merus、益方生物、天广实、C4T等达成合作,引进了贝安汀(MIL60)、贝福替尼(BPI-D0316)、伏罗尼布(CM082)、巴替利单抗(PD-1抗体)/泽弗利单抗(CTLA-4抗体)、MCLA-129、MRX2843、EYP-1901多款有市场潜力的产品,其中贝安汀(MIL60)、贝福替尼(BPI-D0316)、伏罗尼布(CM082)已经获批上市,其他产品也在稳步推进临床。 图3 贝达药业主要在研项目进展情况图片来源:贝达药业2023年半年报小 结2011年,贝达药业首款肺癌靶向治疗药物埃克替尼上市。然而在第一款产品上市近10年之后,第二款产品恩沙替尼才在2020年姗姗来迟。如今,以百济神州、信达生物等为代表的创新药企在中国大地上如雨后春笋般涌现,贝达药业面临的竞争日益激烈。但贝达药业有着深厚的根基,尤其是在肺癌领域,布局全面,且产品迭代及时。而且贝达药业还在寻求突破,期待能够浴火重生。参考资料1. 中国新药研发20年!——20位大咖回顾那激情燃烧的难忘岁月。(药时代)2. 丁列明:贝达的国家使命。(中国经济周刊)3. 三代EGFR-TKI“厮杀”加剧,翰森、艾力斯、贝达追赶阿斯利康(一度医药)4. 寻找未被满足的临床需求(1)——EGFR突变的NSCLC。(国信证券)5. 贝达官网、贝达药业年报半年报、招股书、NMPA官网等。来源 | 博药(药智网获取授权转载)撰稿 | 九思责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
近日,贝达药业BPI-452080项目Ⅰ期临床研究完成首例受试者入组。
该研究名为“评价BPI-452080片在实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和有效性的I期临床研究。”牵头单位为复旦大学附属肿瘤医院,主要研究者为叶定伟教授、张剑教授。
△BPI-452080作用机理图
本研究包括剂量递增和扩大入组两部分,主要研究目的是评估BPI-452080片在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性,确定II期推荐剂量(RP2D),初步制定合理的给药方案。
BPI-452080是由贝达药业自主研发的拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物,是一种新型强效、高特异性的缺氧诱导因子2α(Hypoxia inducible factors 2α,HIF-2α)抑制剂。拟用于局晚期或晚期转移性透明细胞性肾细胞癌、VHL病相关肾细胞癌以及其他HIF-2α信号通路基因异常的晚期实体瘤患者。
贝达药业副总裁季东表示,BPI-452080是一种新型强效的,HIF-2α小分子抑制剂,可以特异性靶向缺氧诱导因子2α,抑制HIF-2α/HIF-1β蛋白结合,以及下游VEGFA蛋白分泌及HRE转录,从而抑制肿瘤细胞的增殖、生存、分化和迁移。HIF-2α通路的激活与肾细胞癌、胶质瘤、神经母细胞瘤与嗜铬细胞瘤等发生发展有密切关系,期待临床研究顺利开展,早日实现惠及患者的目标。
关于HIF-2α信号通路
HIF(Hypoxia inducible factors)是机体内感受氧气变化的一个机制,又称缺氧诱导因子,通过控制下游40多个缺氧适应基因介导细胞对缺氧的反应。这些基因涉及肿瘤血管生成、细胞增殖、生存、代谢、侵袭转移、肿瘤干细胞、耐药性、炎症和免疫等。HIF-2α是其中一个重要亚型,介导机体的慢性缺氧反应,在生理缺氧条件下即可持续激活,对肿瘤的发生发展具有关键作用。HIF-2α活性异常是透明细胞肾细胞癌(ccRCC)等癌症的关键致癌驱动因素。这些癌症的标志性特征是HIF-2α蛋白的过度积累,通常是由于VHL失活所致。
100 项与 BPI-452080 相关的药物交易