Primitive Neuroectodermal Tumors

点击蓝字 关注我们在癌细胞的生存竞赛中，有一种特殊的“作弊器”——染色体外DNA（ecDNA）。它像是一个游离在细胞内的“外挂程序”，以环状小圈的形式携带关键致癌基因，帮助癌细胞“开挂升级”。临床数据显示，ecDNA存在于30%至50%的恶性肿瘤中，它的存在显著加剧了肿瘤侵袭性、治疗耐药性和患者死亡率。早在1965年，研究人员就在神经母细胞瘤中观察到当时还被称为“双微体”的ecDNA的存在，但受限于技术手段，这个与癌细胞密切相关的潜在靶点的生物学意义长期未被阐明。2025年4月28日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室甘海云团队在国际学术期刊《细胞》上发表最新研究成果，团队首次揭示了ecDNA在肿瘤细胞中维持生存的关键机制，为理解ecDNA对肿瘤发生发展的作用机制提供了新视角，也为开发靶向ecDNA的抗肿瘤治疗策略提供了重要理论依据。深圳先进院为该研究第一单位。文章上线截图（点击文末阅读原文）锁定肿瘤细胞“作弊器”复制漏洞目前，针对ecDNA的复制机制、表观遗传重塑规律及其促癌机制的研究，已成为开发新型抗癌疗法的关键突破口。清除或干预ecDNA的功能，可能为改善恶性肿瘤治疗提供重要策略。现有的研究表明，ecDNA能在肿瘤细胞分裂演化的过程中持续存在，这就表明其一定能像染色体DNA一样进行了复制和分配，那么，ecDNA的复制和维持过程是否有其特殊之处呢？ecDNA维持的分子机制示意图为了破解ecDNA这个癌细胞“作弊器”的谜题，科学家们像侦探破案一样，精心设计了一套研究方案，采用高科技手段在实验室里"复刻"了ecDNA：首先用CRISPR基因编辑技术，精准剪下染色体上的特定DNA片段，让细胞自身以“一条直线首尾粘成圆圈”的形式将其修复成环状；其次在试管内合成大小接近天然ecDNA的DNA环，再用特殊方法把它送进细胞内，相当于给细胞安装了一个“外挂程序”。在构建好合适的细胞系后，研究人员建立了三个对照组，分别为：正常细胞与携带ecDNA的细胞、正常染色体DNA与被剪切成ecDNA的同款DNA、肿瘤细胞与携带ecDNA的肿瘤细胞。研究人员通过对ecDNA这个“作弊器”进行“犯罪现场调查”，使用两种实验方法观察并锁定ecDNA复制的相关蛋白质，从中发现携带ecDNA的细胞对DNA损伤应答关键因子的抑制剂更加敏感，这些抑制剂能够显著降低细胞内ecDNA的含量，有效杀伤携带ecDNA的细胞。揭示关键机制，提供肿瘤治疗新靶点DNA损伤应答是细胞为应对DNA损伤启动的一套“紧急维修系统”。当DNA因辐射、化学毒素及复制错误等内源性或外源性的刺激出现损伤时（比如双链断裂或碱基错配），细胞会通过损伤应答通路保护基因组稳定。研究团队鉴定出的蛋白质中，发现有很多DNA损伤应答相关的因子，这是否意味着ecDNA更容易出现DNA损伤呢？ecDNA又是通过哪种途径去修复这些损伤呢？带着这些疑问，研究人员揭示了ecDNA在癌细胞中持续存在的关键机制。他们发现，ecDNA高复制和高转录水平会导致DNA结构异常，使得ecDNA比染色体DNA更易发生断裂。神奇的是，ecDNA利用了细胞里一个平时很少使用的“应急修复工具箱”来维持自己的生存，这是一种快速但易出错的“自我修复”方式，在正常细胞中只是作为备用方案存在。正是这种“将错就错”的修复方式，让ecDNA既能保持环状结构继续“作恶”，又会在修复过程中不断积累新的突变，使肿瘤变得越来越恶性。这就像给癌细胞装了一个“变异加速器”，让它们能更快地进化出耐药性等危险特性。这项发现解释了为什么ecDNA阳性的肿瘤往往更具侵袭性，也为开发针对ecDNA修复机制的新型抗癌药物提供了重要线索。未来或许可以通过阻断这个“应急修复通道”，让ecDNA无法自我修复而走向灭亡。基于此特性，研究人员探讨了治疗ecDNA阳性肿瘤的可行性方法。通过使用不同靶标蛋白的抑制剂进行处理，证实此类干预策略能显著降低ecDNA阳性肿瘤细胞内的ecDNA水平，因而这些蛋白有望作为ecDNA治疗的通用靶标，为开发广谱靶向ecDNA的疗法提供了新方向。“我们花费近五年的时间去构建ecDNA细胞系，确定其在肿瘤中的维持机制，以及筛选ecDNA维持的相关蛋白，惊喜地发现了这种ecDNA与DNA修复之间的微妙关系，进一步加深了我们对ecDNA的认知，也填补了目前针对ecDNA作为临床药物的理论空白”，文章唯一通讯作者甘海云说道。该研究系统阐明了肿瘤细胞中ecDNA的独特生物学特性，这一突破性发现揭示了ecDNA通过平衡态调控参与肿瘤发生发展的分子机制，为临床转化提供了新靶点。未来，基于ecDNA分子特征开发的靶向药物有望成为30至50% ecDNA阳性肿瘤患者的精准治疗选择。该研究中，深圳先进技术院研究员甘海云为论文的唯一通讯作者。助理研究员康星、周嘉琦、田聪聪、张洋、邱玲瑜，博士生李欣然、深圳大学博士生邓志文为论文的共同第一作者。END声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。来源：中国科学院深圳先进院原标题：本月又一篇Cell正刊！深圳先进院揭示肿瘤“作弊器”持续存在的关键机制编辑：lagertha审核：南星

点击上方蓝字 关注我们编者按：随着靶向治疗和免疫治疗的不断发展，实体瘤药物治疗已取得长足进步。然而在临床实践中，TKI等靶向治疗耐药及免疫治疗进展患者，仍存在众多未满足的治疗需求；近年来，以B7-H3、HER3、NaPi2b等新兴靶点为代表的抗体偶联药物（ADC）在临床研究不断取得突破，为晚期实体瘤患者带来了新的治疗希望。为此，《肿瘤瞭望》特邀浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科郑玉龙教授，系统解析实体瘤治疗的困境与ADC药物的创新突破，以期进一步提升患者生存获益。01《肿瘤瞭望》：肿瘤作为一类严重威胁人类生命健康的重大疾病，其治疗药物与治疗模式在不断演变。请您分享下，近年来实体瘤内科治疗取得了怎样的发展？目前还存在哪些困境，如耐药、后线选择等？郑玉龙教授：近年来，实体肿瘤的内科治疗领域取得了显著进展。其中，免疫治疗与靶向治疗的突破性发展尤为引人注目。在免疫治疗方面，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗，在非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈部鳞癌等多种实体瘤中展现出显著的生存获益，部分患者甚至获得长期缓解。与此同时，CAR-T细胞疗法在实体瘤领域的临床探索正持续推进，为攻克这一治疗难题提供了新的思路。靶向治疗则朝着精准化方向迈出重要步伐。目前的泛癌种靶向药物，通过靶向NTRK融合、RET融合等突变，成功突破传统组织来源的治疗限制，实现了跨瘤种的精准治疗；靶向治疗耐药机制领域，也在深入探索。其次，针对EGFR T790M突变和ALK耐药突变的新一代TKI抑制剂，有望延长患者生存。然而，当前治疗仍面临多重挑战：其一，耐药机制复杂；如，靶向治疗中旁路激活及下游信号代偿导致的耐药，免疫治疗中原发/继发耐药及T细胞耗竭等问题，其分子机制尚未完全阐明，针对性治疗策略仍有待突破；其二，后线治疗选择有限。经多线治疗后的患者常面临无标准方案可用的困境；尽管新型疗法不断涌现，但临床研究入组门槛较高，可能导致可及性受限；其三，药物安全性与经济性问题突出。免疫治疗相关不良事件（如心肌炎、肠炎、垂体炎等）的管理难度较大，新型药物的高昂治疗成本及潜在毒性进一步限制了临床应用。总体而言，实体肿瘤治疗已迈入精准靶向与免疫治疗并行的新阶段，但耐药性、肿瘤异质性及后线治疗匮乏仍是核心挑战。新型靶向药物ADC的出现，为实体瘤治疗带来全新选择；例如，HER2 ADC在乳腺癌、胃癌后线甚至一线治疗中展现出突破性疗效，为晚期实体瘤患者提供了新的治疗选择。未来通过整合多维数据资源，加速创新疗法研发，通过动态监测实现真正的个体化治疗，最终实现将恶性肿瘤转化为可控慢性疾病的目标。02《肿瘤瞭望》：发现治疗新靶点，研发抗肿瘤新药物，成为肿瘤治疗临床研究的重要方向。作为抗肿瘤药物临床研究专委会委员，您认为目前发现哪些新的靶点有望实力大展，如B7H3、HER3、NaPi2b等，助力实现精准打击肿瘤的目标？郑玉龙教授：确实，当前抗肿瘤药物治疗领域涌现了多种靶点，尤其是抗体偶联药物（ADC）等精准治疗展现出突破性潜力。以宜联生物研发的多款ADC为例，其针对B7-H3、HER3及NaPi2b等新兴靶点布局，展现出肿瘤精准治疗的新趋势。其中，B7-H3是近年来发现的新免疫检查点，在肺癌、鼻咽癌、前列腺癌等多种实体瘤中存在特异性高表达。其促瘤机制包含以下两种，一方面通过抑制T细胞活化，削弱抗肿瘤免疫应答；另一方面可直接激活PI3K/AKT等下游信号通路，驱动肿瘤增殖、转移及耐药形成。目前针对B7-H3靶点的ADC众多，其中宜联生物研发YL201在2期临床研究中疗效突出，不仅在小细胞肺癌和鼻咽癌中展现显著疗效，而且间质性肺病等不良反应事件发生率较低，有望成为同类疗法中更具临床适用性的选择。除ADC外，B7-H3靶向的CAR-T疗法在神经母细胞瘤、卵巢癌等肿瘤模型中亦显示出抗肿瘤活性，多项临床试验正在推进。对于HER3靶点，以我自身参与的临床试验经验来讲，其研究价值体现在对表皮生长因子受体（EGFR）通路的调控作用，或可作为克服TKI耐药的关键靶点。作为EGFR/HER2异源二聚体组分，HER3通过激活下游PI3K/AKT通路促进肿瘤进展，并与TKI耐药密切相关。研究估计，32%-83%的原发性NSCLC肿瘤表达HER3，HER3活性的升高与NSCLC中EGFR的突变显著相关。宜联生物开发的HER3 ADC药物YL202在临床研究中取得突破性进展——在三代EGFR-TKI耐药的NSCLC患者中观察到显著疗效，提示该靶点在克服靶向治疗耐药中的独特价值。未来ADC与TKI或免疫检查点抑制剂的联合应用，有望形成克服TKI耐药的新策略，甚至可能重塑晚期NSCLC的一线治疗格局。NaPi2b作为跨膜钠依赖性磷酸盐转运蛋白，其靶向治疗潜力源于独特的表达特征：在卵巢癌、非鳞状NSCLC等肿瘤中表达较高，而在正常组织分布有限。这一特性使NaPi2b成为实体瘤差异化治疗的理想靶点。宜联生物研发的NaPi2b ADC药物YL205在临床前研究及I期临床试验中已展现出对卵巢癌的良好疗效，其低脱靶风险的特性为实体瘤靶向治疗提供了新思路。其他值得关注的靶点包括，DLL3靶向治疗在小细胞肺癌二线治疗中实现40%客观缓解率、近15个月的中位生存期；TROP2靶点则在三阴性乳腺癌、肺癌等瘤种中呈现潜在应用前景。综合来看，B7-H3因其广泛表达谱与多样化开发形式（ADC、双抗、CAR-T），HER3在克服TKI耐药中的不可替代性，以及NaPi2b的差异化治疗优势，共同构成了实体瘤精准治疗的重要突破口。未来通过联合治疗，有望进一步优化抗肿瘤治疗方案，推动肿瘤治疗向个体化精准医疗迈进。03《肿瘤瞭望》：其中，靶向B7H3的ADC药物（YL201）在小细胞肺癌、鼻咽癌、肺淋巴上皮瘤样癌中取得了显著疗效，请您分享下其具体疗效和安全性，这对于改善上述3类人群的临床实践，乃至临床指南有何价值？郑玉龙教授：在临床疗效方面，我们参与的B7-H3靶向药物YL201临床研究已经发表于国际顶级期刊《自然·医学》（Nature Medicine），获得国际认可。以小细胞肺癌（SCLC）为例，其II期临床试验数据显示，在72例患者中客观缓解率（ORR）达63.9%，显著优于传统二线药物拓扑替康（ORR约24%）和卢比替定（ORR约35%）；疾病控制率（DCR）达91.7%，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月。值得注意的是，在21例可评估的基线伴脑转移患者中，颅内客观缓解率约为30%，颅内PFS达6.2个月，突破了血脑屏障对药物治疗的限制。鼻咽癌队列中（n=70），ORR为48.6%，DCR达92.9%，中位PFS 7.8个月，中位缓解持续时间（DoR）8.4个月；对于既往接受过免疫治疗和二线化疗及以上的难治性患者，ORR仍然较高。此外，在肺淋巴上皮瘤样癌（n=24）中，ORR达54.2%，首次为该领域后线治疗提供了有效选择。安全性方面，YL201总体耐受性良好，3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为54.5%，主要表现为血液学毒性（中性粒细胞减少31.7%），通过粒细胞集落刺激因子等支持治疗可有效管理。间质性肺病（ILD）发生率仅1.3%，低于同类药物DS7300（6.9%），脑转移等特殊人群中未观察到明显的中枢神经系统毒性。治疗中断率与剂量降低率分别为5.4%和17%，在老年及多线治疗患者中未出现额外安全性信号。从临床实践价值来看，YL201有望重塑多个瘤种后线治疗格局：其一，在SCLC领域，其疗效较现有二线方案提升近两倍，具备成为二线及以上治疗新标准的潜力；其二，首次为淋巴上皮瘤样癌等罕见亚型提供了有效治疗手段，填补了领域空白；其三，在鼻咽癌免疫化疗耐药人群中，展现出优于传统化疗（如多西他赛、甲氨蝶呤）的疗效，可能成为新的标准后线方案。YL201为小细胞肺癌和鼻咽癌等实体瘤带来了突破性疗法，若III期临床试验进一步验证当前数据，YL201有望被纳入CSCO或NCCN指南推荐，并可能通过联合化疗、免疫或靶向治疗探索一线应用前景，最终推动实体瘤精准治疗向更深层次发展。04《肿瘤瞭望》：上述宜联生物原研ADC药物部分已经开展3期临床研究。在YL201和YL202等药物的1-3期临床研究过程中，对于多线治疗（如化疗、TKI等）出现耐药的患者，您有哪些印象深刻临床研究病例进行分享？对于其未来在临床上的广泛应用，您有何期待？郑玉龙教授：在宜联生物多款ADC药物的开发过程中，我参与了I期至III期的临床试验，在此分享一例极具代表性的病例：该患者为一名携带EGFR突变的晚期肺腺癌患者，在历经TKI治疗失败、化疗进展后，于2023年11月入组YL202（HER3 ADC）的II期临床试验。经YL202治疗后，患者靶病灶显著缩小，达到深度缓解，且至今仍持续维持治疗并保持稳定疗效。该病例不仅印证了YL202对TKI耐药NSCLC患者的强大抗肿瘤活性，更通过长期用药验证了其良好的耐受性与安全性（其他信息及代表性病例，可见相关链接）。基于现有临床数据，我也对于ADC靶向治疗的未来应用前景存在多种期待。胃癌晚期、多发转移...义乌市中心医院新型抗肿瘤药物试验项目带来新希望！2024年09月18日癌症耐药并非终章，他们用“放手一搏”换来新生2025年04月08日未来需要进一步扩大B7-H3（如YL201）与HER3（如YL202）等治疗靶点的应用范围。现有研究已初步揭示YL201在小细胞肺癌（SCLC）、鼻咽癌及淋巴上皮癌中的突破性疗效，未来需进一步探索其在不同实体瘤的应用情况，尤其针对传统治疗效果不佳的难治性瘤种，有望通过精准分型覆盖更广泛的耐药人群。当前ADC药物多聚焦于后线治疗，但其潜在价值远不止于此。通过与TKI、免疫检查点抑制剂或化疗的联合使用，或可突破现有治疗瓶颈，推动其在前线甚至一线治疗中的布局。此外，基于生物标志物的动态监测与分层研究，将助力精准筛选优势人群（如特定通路激活或生物标志物阳性患者），同时识别毒性预测因子以优化安全性管理。为惠及更多患者，亟需通过工艺改进降低ADC生产成本，并加速推动产品纳入医保目录或商业保险覆盖范围。这不仅涉及药物经济学评估，更需要产学研协同创新，构建全流程解决方案，最终改善患者可及性，为实体瘤患者带来更大生存获益。郑玉龙 教授副主任医师，博士浙江大学医学院附属第一医院 肿瘤内科（一），科室副主任中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员中国抗癌协会口腔颌面肿瘤整合康复专委会分员CSCO罕见病专委会委员浙江省数理医学会精准诊疗专委会副主任委员浙江省数理医学会抗肿瘤药物临床研究专委常务委员浙江省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会副主任委员义乌市抗癌协会副理事长浙江省医师协会肿瘤医师分会、浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会、浙江省抗癌协会肺癌专委会委员（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

近年来，免疫细胞治疗已经肿瘤临床上的热门领域，并且相关治疗产品已经获批上市。在《International Journal of Molecular Sciences》发表的综述，总结了癌症免疫治疗和自然杀伤细胞（NK细胞）这一领域的发展概况，帮助人们了解这一种细胞在癌症治疗领域的潜力与应用。在免疫大军里，有一支如同“警察部队”般的力量，那就是自然杀伤细胞，简称为 NK 细胞。它堪称对抗癌细胞与病毒最为强劲、最为有效的免疫细胞。NK 细胞具备直接、灵敏且反应速度超快的特性，无需激活，就能径直对癌细胞发起攻击并将其消灭，因而在医学界被一致认定为“抗癌的第一道防线”。经研究发现，仅仅一个 NK 细胞，便能够消灭 27 个癌细胞。而且，NK 细胞对几乎所有常见的癌细胞种类都具备杀伤能力，像肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴瘤、食道癌等均在其“打击范围”内。NK 细胞能够构建起一道坚不可摧的屏障，及时察觉并杀灭病变细胞，进而有效防止癌症的发生。一旦NK细胞的活性降低，它就会从王者退化为青铜，战斗力就会锐减，病毒、细菌和癌细胞就可能逃脱监视，大大增加患病及患癌风险。每个人体内都有癌细胞我国癌症患者生存率仅40%，正常人每天也会产生约5000个癌细胞，多数人不患癌是因免疫细胞这个“癌症天敌”会识别消灭癌细胞。人体超90%疾病与免疫系统失调有关，失去免疫细胞保护，轻微感染也致命。研究表明，40岁后NK细胞数量、活性及功能剧降，疾病增多，年龄、压力等因素会降低其活性，削弱抗癌作用。美国国家癌症中心早于1985年已经把NK细胞免疫疗法列为继手术、放疗、化疗之后癌症干预第四种方法。关于NK细胞的临床案例通俗地说，细胞免疫疗法就是采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量倍增，然后再回输到人体，一方面用来消除癌细胞、突变细胞，另一方面激活和增强机体免疫力，控制癌细胞的转移和复发。这类疗法包括CAR-T、TCR-T、NK等，目前在全球被广泛的研究。近年来，已经有许多癌症的治疗研究采用了NK细胞，涵盖了急性髓系白血病、神经母细胞瘤、恶性胶质瘤、B细胞淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、胆管癌等。案例1：国外知名杂志《Oncotargets and Therapy》的一例试验报告显示：NK细胞疗法让晚期肝癌患者肿瘤显著缩小，从生存期仅3个月到超过4年！△ NK细胞治疗前和治疗期间的CT扫描结果案例2：国内一名60岁的卵巢癌晚期患者，在接受了体外扩增，高度活化的同种异体NK细胞的治疗后，CA125水平从11,270降至580，所有腹水都消失了。此外，CT扫描的肿块体积减小，并且没有出现副作用。案例3：一名广泛期小细胞肺癌患者，在进行4个疗程化疗和4次高度活化NK细胞回输后，患者第一次进行治疗后的CT复查，结果显示，肿瘤缩小到了原来的1/8。而且距发病第六年的CT复查中，仍旧没有发现任何异常及复发的迹象。不仅抗癌，还能抗衰！上海长征医院等单位合作首次从数据层面证实了自体NK细胞输注是显著缓解T细胞衰老、衰竭，抑制关键成分SASP(衰老相关分泌表型）的有效方法。《Frontiers in Immunology》杂志首次从数据层面证实了自体NK细胞输注能显著缓解T细胞衰老、衰竭，抑制关键成分SASP的有效方法，特别是针对免疫系统，衰老可以通过NK细胞输注让其向更年轻的方向发展。发表在《Biochemistry and Biophysics Reports》的一个研究通过五个临床案例探讨了自体扩增激活的NK细胞（aNK）对免疫衰老的影响。研究评估了自体扩增激活的NK细胞疗法的安全性、减少衰老免疫细胞的能力以及其在抑制人类炎症反应中的效果。多项研究结论显示，NK细胞不仅在对抗癌症方面独具优势，在应对衰老细胞方面也蕴藏着巨大潜力。研究结果表明，自体扩增激活的NK细胞疗法十分安全，它能够有效减轻免疫衰老，还能在降低与年龄相关的炎症反应中发挥积极功效。及时补充体内NK细胞的数量，改善并稳定机体的内环境，让机体维持年轻健康的状态，这不仅是激活免疫系统、战胜癌症的关键所在，更是机体抵抗衰老的一把“密钥”。免责申明：文章来源网络仅供分享，不构成任何临床诊断建议，我们尊重原创，也注重分享，图文素材来源于网络，如有违规或侵权，请及时联系我们会立即做出删除