Afamitresgene Autoleucel

自2017年首款CAR-T细胞疗法获得FDA批准以来，全球已经有10款产品上市，用来治疗疾病多次进展的恶性血液肿瘤，甚至已经转向早期治疗场景，扩大了目标人群。除了CAR-T，细胞疗法领域也迎来了更多里程碑式发展。今年2月，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi获批上市，标志着细胞疗法进入实体瘤时代；用于晚期滑膜肉瘤的T细胞受体工程化T（TCR-T）细胞疗法afamitresgene autoleucel将于今年8月初迎来监管审评决定...... 然而，尽管这种发展势头强劲，癌症细胞治疗领域仍面临着诸多挑战，包括细胞持久性、有效靶向实体肿瘤和生产等，需要进行深入研究才能克服。 近日，Nature Reviews Drug Discovery杂志发表了一篇题为《The changing landscape of cancer cell therapies: clinical trials and real-world data》的文章，对全球细胞疗法临床试验的变化以及真实世界使用的挑战做了分析。细胞疗法临床试验发生了哪些变化？ 根据CRI免疫肿瘤学（IO）数据库（截至2024年3月），自1986年开始记录以来，全球已经注册了5639项癌症细胞治疗临床试验。其中，1791项试验已经完成，2306项正在进行中（图a）。 同时可以看出，在过去五年，细胞疗法临床试验数量发生了明显的变化（图b）。2020年至2021年，试验登记数量急速增加，并达到了峰值，2022年转而下降3.9%（II期研究减少了10.5%），2023年继续下降4.3%（I期研究减少了24.3%）。 新型细胞疗法也出现了相似的变化趋势。据统计，5639项临床试验中包含了近2700种新型细胞疗法，2021年增加至433个，但2023年又减少到409个。 尽管总体数量有所下降，但2022-2023年新试验总数仍超过2019-2020年（图b），而且近两年III期临床试验也都保持着增长状态，分别上涨了33.3%和43.8%。由于过往细胞疗法的临床试验大多由机构或者政府赞助（如下图），因此整体试验数量的减少或许与机构或者政府赞助力度有关。 从适应症来看，恶性血液肿瘤和胃肠道癌症相关的临床试验数量降幅最大，2023年同比分别下降了9.1%和4.1%。而针对中枢神经系统肿瘤（+25%）、呼吸系统癌症（+90%）和混合实体瘤（+3.5%）的临床试验有所增加。如果按照广泛意义的实体瘤和血液肿瘤来分类，用于实体瘤的细胞疗法自2020年以来一直在持续增长，2023年占比达到53.4%（如下图）。 从细胞疗法类型来看，2023年基于细胞的癌症疫苗、CAR-NK细胞疗法以及基于细菌的细胞疗法较2022年分别增长了50%、17.4%、4.9%，而CAR-T以及其他T细胞产品则有所减少，分别下降15.1%、19.3%（图c）。 作为最主流的细胞治疗类型，CAR-T细胞疗法临床试验总量在2023年显著下滑，但从不同适应症来看，针对中枢神经系统肿瘤的临床试验数量还是有所增加的（+27.3%）；同样的境况也发生在其他类型的T细胞疗法上，尽管试验总量下降，但治疗中枢神经系统肿瘤的也明显增加（+50%）。 按照细胞来源分类时，可以观察到同种异体疗法热度明显下降（-14.7%），其中同种异体CAR-T细胞疗法的减少尤为显著，过去一年试验量下降了42.1%。 目前已上市CAR-T疗法的靶点相对集中，一类是CD19，另一大类为BCMA。随着研究的加深，尽管最常见的靶点仍然是CD19、BCMA以及CD22，但过去一年中都分别下降了15.4%、3.7%和60.0%。 现阶段，在研管线的靶点越来越多样化，新型靶点也从2022年的87个增加到2023年的94个，其他包括CD7（+33.3%）、HER2（+14.3%）、NKG2D（+233.3%）等研发热度在不断攀升。 CAR-T细胞疗法真实世界还有哪些挑战？ CAR-T细胞疗法的临床价值毋庸置疑。不过，当CAR-T疗法走向市场后，几乎都会面临多重挑战，比如生产复杂、费用高昂以及可及性（slot availability）。 IQVIA数据显示，平均有38%转诊患者未接受CAR-T细胞疗法。2023年10月1日至12月31日期间，51位来自美国CAR-T细胞治疗中心的肿瘤学家接受了访问，他们认为转诊患者未接受CAR-T细胞疗法主要原因有疾病进展（45%）、患者选择（43%）以及患者资格（41%）。与2021年第四季度调查结果相比，这三大因素均有所减少，分别为54%、54%和63%。 此外，费用曾于2021年被专家视为重要考虑因素（65%），2023年这一因素已经转变为37%。值得注意的是，39%肿瘤学家强调，同靶点以及适应症的双抗药物可及性也成为重要因素，这一现象在2年前并未被提及。 同时，与2021年相比（31%、27%），2023年slot availability（25%）和生产问题（16%）已经不再是重要的障碍。仅有12%专家认为CAR-T治疗中心不足是重要障碍。 事实上，美国CAR-T治疗中心数量在过去5年已经从2018年的88个增加到2023年的198个。在IQVIA 2023年第四季度收集的数据中，大多肿瘤专家需要将患者送往距离诊所最远31英里的CAR-T细胞治疗中心。这意味着，患者前往治疗中心需要约2.5小时。 参考文献：The changing landscape of cancer cell therapies: clinical trials and real-world data.（注：文章出现的图均来自于该文献） Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

近日，美国食品药品监督管理局（FDA）已接受一款在研TCR-T产品—— afami-cel的生物制品许可申请（BLA） ，并授予其 优先审评资格 ，用于 治疗晚期滑膜肉瘤 。 据统计，滑膜肉瘤占软组织肉瘤的5%~10%，晚期患者复发率较高，且治疗选择有限，转移性滑膜肉瘤患者5年生存率仅为20%。而既往研究显示， 对afami-cel有反应的患者，其在治疗后2年的存活几率高达70%！ 这无疑为滑膜肉瘤患者带来了新的希望与选择！该产品的目标审批日期为2024年8月4日，如果顺利获得批准， afami-cel将成为首款靶向MAGE-A4的TCR-T疗法，同时也将成为首个治疗滑膜肉瘤的有效方法！ 让我们拭目以待！ ▲截图源自“OneLive” Afami-cel晚期滑膜肉瘤的希望之光，2年总生存率高达70%！ Afami-cel是一种 自体TCR-T细胞疗法 ，专门 针对MAGE-A4癌症抗原 ，用于 滑膜肉瘤的治疗 。此前，美国食品药品监督管理局（FDA）就已授予afami-cel 治疗滑膜肉瘤的再生医学先进疗法认定 ，以及 治疗软组织肉瘤的孤儿药资格 。 本次优先审查是基于2期SPEARHEAD-1临床试验（NCT04044768）的惊艳数据，临床研究结果同步发表在全球权威期刊《柳叶刀》上。 本次研究共入组52例既往接受过3种治疗方案失败的晚期难治性患者，包括滑膜肉瘤44例、粘液样圆细胞脂肪肉瘤8例，入组接受Afami-cel治疗后，结果显示： 1、 总体缓解率（ORR） ：总体缓解率为 37% ；其中， 粘液样圆细胞脂肪肉瘤患者ORR为25%，滑膜肉瘤患者为39% 。这意味着， 近40%的晚期患者，肿瘤显著缩小＞30%，甚至消失 。 2、 中位总生存期（OS） ：中位总生存期为 17个月 ，优于历史对照数据。对于 缓解患者2年总生存率（OS）预计为70% 。这意味着， 近70%的患者生存超过2年 。这对于难治性肉瘤患者，无疑是巨大的生存突破！ 中国患者如何寻求TCR-T疗法帮助？ 好消息是，目前正有几款在研的TCR-T疗法，针对 妇科恶性肿瘤（宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌）、头颈部肿瘤、乙型肝炎病毒相关肝细胞癌 等，开展相关临床试验。中国患者也有机会获得实体瘤新利器：TCR-T疗法的帮助！ 想参加的癌友，可将治疗经历、近期病理检查、影像学及血液检查、出院小结等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部！ 实体瘤新利器：TCR-T疗法 T细胞受体工程化T细胞疗法（TCR-T）是利用 基因工程技术 ， 对T淋巴细胞进行改造 ，相当于 给T细胞安装一个“精密的感知器” ，使其能 自行识别肿瘤抗原 ，从而 准确找到并杀死癌细胞 。目前TCR-T疗法主要在研靶点详见下图。 ▼早期TCR-T产品覆盖的肿瘤适应证 ▲图源“CorreGene”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 除了上文提到的治疗滑膜肉瘤的Afami-cel外，还有多款在研的TCR-T疗法，全力打击 宫颈癌、肝癌、卵巢癌、黑色素瘤、胰腺癌、头颈部肿瘤、胃癌 等多款实体瘤。下面全球肿瘤医生网小编，简单汇总一下其中的几款佼佼者，以供大家参考。 “基于TCR-T疗法的光明前景，2024年将是TCR-T之年！” ——肿瘤学家兼细胞治疗师Christopher Klebanoff（克里斯托弗·克莱巴诺夫） MASCT助转移性宫颈癌患者，无瘤生存长达9年！ 宫颈癌是全球重大公共卫生问题，是第二大影响女性生殖器官的恶性肿瘤。据统计，2020年，全球新增宫颈癌病例约604,000例，超过95%的病例是由 高危亚型人乳头瘤病毒（HPV）感染所致 。但由于缺乏有效的治疗方法，远处转移性宫颈癌的5年生存率也仍然不足20%。因此，迫切需要开发治疗晚期宫颈癌的新方法。 全球知名期刊《Nature》子刊-《自然通讯（nature communications）》，报道了一个“ MASCT治疗转移性宫颈鳞状细胞癌，无瘤生存期超9年 ”的轰动案例！本例患者于2011年确诊为 人乳头瘤病毒（HPV）阳性转移性宫颈鳞状细胞癌 。即便接受了 根治性切除术、辅助化放疗 ，但病情仍然继续进展。在初次诊断33个月后， 右侧骶髂关节上出现转移病灶 。由于标准疗法失败，该患者不得不尝试其他治疗方法。不幸中的万幸是，在后续检查中发现其具有 肿瘤抗原特异性TCR（10F04） ，故而有机会接受MASCT治疗。 据悉， 多抗原刺激细胞疗法（MASCT）是一种自体T细胞和树突状细胞（DC）相结合的免疫治疗方法 。该患者自2014年起，多次接受MASCT治疗，并 对治疗表现出强烈的免疫反应和长期生存 。治疗后结果显示，该患者 转移性骨肿瘤得到有效抑制 （详见下图），并且 无瘤生存期超过9年 ！ 图1 患者在MASCT治疗前后，发射计算机断层扫描（ECT）图像对比 ▲图源“nature communications”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 SCG101绞杀乙肝病毒相关肝细胞癌，兼具抗癌和抗病毒双重功效 除了宫颈癌外，还有一种癌症也与病毒感染密不可分，那就是乙肝病毒相关肝细胞癌。 SCG101是一种 乙肝抗原特异性的TCR-T细胞疗法 ，2022年3月， 其新药IND获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准 。该产品的神奇之处在于可 同时清除HBV感染细胞 ，以及 HBV-DNA整合的癌前病变细胞、HBV-HCC肿瘤细胞 ， 达到抗癌和抗病毒的双重功效！ 2023年在法国巴黎举行的国际细胞与基因治疗大会（ISCT）上，公布了SCG101治疗乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC）的突破性临床数据。一位确诊HBV相关肝细胞癌的患者，在接受单剂SCG101治疗后， 获得部分缓解（PR） ，在肿瘤病灶缩小的同时，HBV感染也得到缓解。 1、 肿瘤病灶缩小 ：该患者在接受单剂SCG101输注后的第28天， 肿瘤靶病灶比基线时缩小66% ，更令人惊喜的是，在治疗第4个月时， 病灶进一步缩小至74.5% ；同时 另一处病灶完全消失 。截至数据截止时，该患者 肿瘤未进展时间已超6.9个月 。 图2 HBV相关肝细胞癌患者，在回输SCG101前后的影像学变化 ▲图源“CISION”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 HBV感染缓解 ：肝脏免疫组化结果显示，该患者在回输SCG101后， 乙肝表面抗原阳性肝细胞实现100%清除 。与此同时， HBsAg（HBV血清学标志）水平也迅速下降 ，从 557.96 IU/mL（治疗前），逐步下降至 1.3 IU/mL（回输第7天）、 0.08 IU/mL（回输SCG101第28天），详见下图。 图3 回输SCG101前后，HBsAg水平变化 ▲图源“CISION”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 TCR-T狙击卵巢癌，反应率高达75% ADP-A2M4CD8 是一种 自体混合CD4+和CD8+的TCR-T细胞疗法 ， 靶向MAGE-A4 （黑色素瘤相关抗原A4），该产品在多个MAGE-A4+实体肿瘤中均有反应，包括 铂耐药卵巢癌 （MAGE-A4抗原在约25%的卵巢癌中表达）、 头颈癌、膀胱癌、尿路上皮癌 等。 SURPASS-3是一项开放标签、随机、非比较的2期临床试验（NCT05601752），旨在评估ADP-A2M4CD8与纳武单抗单用/联合使用，治疗复发性卵巢癌的临床结果。该药在第一阶段SURPASS试验（ESMO 2023）显示出积极的临床疗效，截至数据统计止，共有46例可评估疗效的患者接受 ADP-A2M4CD8单药治疗 ，10例患者接受 ADP-A2M4CD8+纳武单抗联合治疗 。 结果显示，在单药治疗组46名可评估的患者中， 有16例出现临床反应，总体反应率为35%，中位反应持续时间（DOR）约为5个月 。此外，既往接受过3种或更少系统疗法治疗的患者中，其 反应率高达75% ，详见下图。 ▲图源“BMJ”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 小编寄语 TCR-T疗法与CAR-T同属于T细胞疗法，但 TCR-T疗法具有更广泛的靶抗原 ，被认为在对抗实体瘤方面更具潜力。更值一提的是， TCR-T疗法开创了一种“一箭双雕”的新型治疗方案，即在同时针对癌症和病毒感染方面，具有效性、安全性和可行性。 故而，近年来，研究人员尝试将TCR-T疗法应用于治疗宫颈癌[主要与人乳头瘤病毒（HPV）感染有关]、乙肝病毒相关肝细胞癌等癌种，并展现出了不俗的成绩 参考资料 [1]Long J,et al.HLA-class II restricted TCR targeting human papillomavirus type 18 E7 induces solid tumor remission in mice[J]. Nature Communications,2024, 15（1）: 1-13. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-024-46558-4 [2]Moore K,et al.24 A phase 2 study （GOG-3084） OF ADP-A2M4CD8 TCR T-cell therapy, alone or in combination with nivolumab, in patients with recurrent ovarian cancers[J]. 2023. https://ijgc-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/33/Suppl_3/A407.2.abstract [3]https://www.onclive.com/view/fda-grants-priority-review-to-afami-cel-bla-in-advanced-synovial-sarcoma [4]https://hk.prnasia.com/story/406654-2.shtml [5]https://corregene.com/index.php?m=content&c=index&a=lists&catid=10