恩格列净「慢性肾病」适应症获FDA受理，降糖药的「破壁」之路...

2023-01-21

上市批准申请上市

正文共：2014字 2图预计阅读时间：6分钟又是一年除夕到，俗话说得好，每逢佳节胖三斤，春节更是享受饕餮盛宴的最大节日，在此温馨提示：大快朵颐虽好，注意血糖哦。2023年1月20日，礼来宣布其SGLT2抑制剂Jardiance SGLT2抑制剂Jardiance（中文名：恩格列净，商品名：欧唐静）用于治疗慢性肾病的新适应症补充申请获得FDA受理。来源：礼来官网恩格列净是由礼来和勃林格殷格翰共同开发/销售的一款新型降糖药，靶点为SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2），通过抑制该蛋白，可以抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出。恩格列净于2014年在欧盟和美国获批上市，落后于BMS/阿斯利康的达格列净和杨森/第一三共的卡格列净，后两者分别于2012年及2013年获批上市。不过后来者迅速居于上位，2021年恩格列净以超50亿美元的全球销售额遥遥领先，达格列净为30亿美元，卡格列净市场份额流失严重仅为5.63亿美元。能有如此爆炸的业绩，主要因为SGLT2抑制剂的应用范围太广，除了降糖，还具有心脏、肾脏获益。明明是内分泌科的专属降糖药，却丝滑破壁，席卷心内、肾内、内分泌三大内科。心衰SGLT2第一个革命性改变来自心衰患者的获益，传统降糖药物对心衰患者要么是是负面作用，要么是无获益。原因可能在于，其作用的器官在肾脏，有利尿、利钠的作用，可以降低心衰患者的心脏负担，同时减重、有利红细胞生成也是潜在原因之一。不过这都无法有力解释其心衰获益，尤其是无合并糖尿病的心衰患者也能从中获益，更是令人称奇。最早获批心衰适应症的是达格列净，于2020年5月获FDA批准用于治疗患有心力衰竭且射血分数降低的成年人，以减少因心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。恩格列净紧随其后，在2021年8月获FDA批准心衰适应症。卡格列净暂未获批。肾病相较于心衰，SGLT2在肾病上的获益要更好理解一点。2021年3月9日，格罗宁根大学的Taha Sen和乔治全球健康研究所的Hiddo J.L. Heerspink在Cell Metabolism 上发表了题为《A kidney perspective on the mechanism of action of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors》的文章，围绕肾脏，总结了目前对于SGLT2抑制剂作用机制的认识，阐述了通过恢复管-球反馈降低肾小球内压力、降低血压、改善血管功能、改善肾小管负荷和低氧、能量代谢、尿酸、交感神经活性、炎症反应、纤维化等作用机制，并讨论了SGLT2抑制剂对非糖尿病患者的获益。来源：上述论文最早获批肾病适应症的是卡格列净，2019年9月，卡格列净获FDA批准用于降低糖尿病肾病患者的终末期肾病、肾功能恶化、心血管死亡以及心衰住院风险。随后，达格列净在2021年4月获FDA批准用于治疗慢性肾病（CKD），与卡格列净不同，达格列净的获批没有“合并糖尿病”的帽子，成为独立的肾病用药。该适应症目前也已在中国获批。此次恩格列净 CKD适应症获得受理是基于EMPA-KIDNEY研究，这是迄今为止SGLT2抑制剂针对CKD开展的最大的临床试验，纳入 6600 余例 CKD 成人患者。2022年3月，礼来/BI宣布试验提前终止，因为获益太明显。2022年11月，该试验结果发表于《新英格兰医学杂志》，结果显示，与安慰剂组相比，恩格列净组发生肾脏疾病进展或心血管死亡的风险显著降低28%（HR 0.72，95%CI：0.64-0.82，p<0.000001）；发生肾脏疾病进展、ESKD或心血管死亡的风险分别显著降低29%（HR 0.71，95%CI：0.62-0.81）、27%（HR 0.73，95%CI：0.59-0.89）；发生全因住院的风险显著降低14%（HR 0.72，95%CI：0.78-0.95，p=0.003）；安全性良好。竞争日趋激烈恩格列净递交CKD适应症的申请以后，有望成为继达格列净之后第二个获得降糖、心衰、CKD三项独立适应症的SGLT2抑制剂。除了三款经典SGLT2外，其他SGLT2还包括仅在日本获批上市的鲁格列净、托格列净；辉瑞的艾托格列净等。国内方面，2021年12月，豪森药业的卡格列净首仿获批上市，成为首个国产SGLT2抑制剂；同月，由恒瑞医药自主研发的首个国产创新SGLT-2抑制剂脯氨酸恒格列净 SGLT-2抑制剂脯氨酸恒格列净片获NMPA批准上市；轩竹医药的加格列净目前已递交了上市申请；东阳光的焦谷氨酸荣格列净目前正在临床三期阶段。总结糖尿病是个很神奇的疾病，我们已经对其如此了解，但却又迟迟无法根治，以至于出现了十大类、上百种降糖药。围绕着降糖机制研发的药物也已经越来越不限于降糖本身，逐渐走向泛代谢疾病领域，SGLT2拓展至三大内科，GLP-1进军NASH赛道，甚至还有降糖药已经在探索治疗阿尔兹海默病的潜力。这也从另一方面证明，我们确实有些束手无策了，不同疾病间的墙壁被不断打破，“曲线救国”都救到别的疾病领域去了。只能说，人体确实是最复杂的机械，生命科学领域的学者们正在努力摸清这台机械的运作规律，期待有一天能做到字面意义上的“自知之明”。参考资料：1、礼来官网2、重磅综述 | 全面解读SGLT2抑制剂在心力衰竭治疗中的作用机制3、SGLT2抑制剂获益机制：从肾脏说起4、智慧芽数据库5、其他公开资料封面图来源：小品《装修》推荐阅读全球首款！图卡替尼获批HER2阳性转移性结直肠癌 HER2阳性转移性结直肠癌，ADC巨头再下一城强生终止HIV疫苗三期临床试验，赛道进入重启阶段...2家biotech公布了「临床试验成功」的喜讯后，股价一家跌64%，一家跌42%…药时代BD高阶研讨会火热报名中！