Tofogliflozin Hydrate

关注并星标CPHI制药在线5月30日，NMPA官网显示，恩格列净（商品名：欧唐静）新适应症获批上市，根据国内开发进展推测，此次适应症为降低2型糖尿病和心血管疾病患者的心血管死亡风险。       恩格列净是由勃林格殷格翰和礼来合作开发的一种SGLT2抑制剂，于2014年5月首先获欧洲药物管理局（EMA）批准上市；2014年8月获FDA批准上市；2014年12月获日本药品与医疗器械管理局（PMDA）批准上市；2017年9月获NMPA批准上市。目前已获批射血分数保留的心力衰竭、2型糖尿病、射血分数降低的心力衰竭、心血管风险4项适应症。       SGLT2抑制剂的前世今生       SGLT（Sodium Glucose coTransporters）即钠-葡萄糖共转运蛋白，在肾脏葡萄糖重吸收的过程中，SGLT发挥着关键作用。SGLT有两种亚型，分别是SGLT1和SGLT2，其中SGLT2参与了肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收，其余10%由SGLT1完成。       正常生理状态下，葡萄糖的重吸收会随着血糖浓度发生变化。血糖浓度低时，肾小球发挥重吸收作用。当血糖浓度升高到一定浓度时，肾小球重吸收停止，过量的葡萄糖则从尿中排出。通常将血糖升高并引发糖尿的血糖浓度称为肾糖阈，健康人体的肾糖阈通常为10mmol/L。但是对于二型糖尿病（T2DM）患者而言，SGLT2的表达能力出现提升，肾糖阈较健康人群升高约15%，进一步增强了葡萄糖的重吸收作用，并将血糖维持在较高的水平。       由于SGLT2在重吸收过程中发挥重要作用，因此抑制SGLT-2的重吸收成为了降糖的关键。SGLT2抑制剂通过选择性抑制SGLT2对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，增加尿糖排泄，其作用机制独立于胰岛素对血糖的调控作用，不受人体胰岛β细胞的分泌功能以及机体胰岛素抵抗影响。而且，只有在血糖超过肾糖阈时，SGLT-2抑制剂才会发挥作用，并非直接刺激糖原形成进行降糖，因此不会引发低血糖风险。       事实上，SGLT-2抑制剂的发现颇具传奇色彩。首先是比利时化学家de Koninck偶然从新鲜的苹果树根中分离出了一种结晶苷，也就是根皮苷。不过当时并未引起人们的重视。直到半个世纪后，德国化学家Von Mering在一次偶然的机会中，把根皮苷喂给了狗，随后发现狗的尿液中出现了葡萄糖。这也让研究者开始把根皮苷和糖尿病联系在了一起。       后来进一步研究发现，根皮苷对于SGLT的亲和力是葡萄糖的数千倍。根皮苷与SGLT-2结合后，就会抑制SGLT-2的活性，从而减少肾脏对于尿中葡萄糖的重吸收，达到降低人体血液中糖含量的目的。       那么能不能直接使用根皮苷来降低血糖呢？现实是残酷的，根皮苷自身的性质导致无法实现这样的目的。首先，根皮苷通过口服给药，会被肠道中的β-葡萄糖苷酶水解为根皮素和葡萄糖，从而失去活性；其次根皮苷在小肠内的吸收率低。因此，原本作为2型糖尿病的潜在治疗候选药物的根皮苷被弃用。       后来，科学家们制备出了与根皮苷结构活性相关的衍生物，通过抑制肾脏SGLT活性，用于2型糖尿病的治疗，也就是如今的SGLT-2抑制剂。       "身兼数职"的SGLT-2抑制剂       截至目前，全球已上市多个SGLT2抑制剂，分别为达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、艾格列净、托格列净、鲁格列净等；国内目前也已上市多个SGLT2抑制剂，有达格列净、卡格列净、恩格列净、艾格列净、恒格列净等。       其中达格列净是全球首个获批上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂，最早于2012年获欧洲EMA首次批准；2013年，FDA批准了卡格列净用于2型糖尿病成人患者的血糖控制。随后有多个SGLT2抑制剂陆续获批上市。       在国内，SGLT2抑制剂的研发也是如火如荼。2021年12月，恒瑞医药自主研发的脯氨酸恒格列净片获NMPA批准上市，用于成人2型糖尿病的血糖控制，打破了外企原研SGLT-2抑制剂垄断之势。       两项Ⅲ期临床研究数据表明，恒格列净在单药治疗以及与二甲双胍联用情况下，均可显著改善血糖控制，具有减重、降压等综合获益，且在中国患者中耐受性良好。单药恒格列净治疗24周，HbA 1c 显著降低0.94%（基线8.60%，N=468）。       目前，除了恒瑞的脯氨酸恒格列净获批上市外，四环医药的加格列净是第2个申报上市的国产SGLT-2抑制剂，目前已获得CDE受理。除此之外，东阳光的荣格列净、天津药物研究所的泰格列净、以及上海艾力斯的艾格列净均已进入临床，东阳光的荣格列净已经进入临床Ⅲ期。       除降糖外，SGLT-2抑制剂还可"跨界"发力，还能起到保护心脏、显著降低心血管疾病的风险。自2020年以来，已有多款SGLT2抑制剂心衰适应症获FDA批准，如恩格列净、达格列净等，适应症覆盖也逐渐从射血分数降低扩大到射血分数保留的心衰。       此外，它还在糖尿病肾病（CKD）的治疗中有效。2019年9月，强生的卡格列净获得了FDA关于CKD适应症的批复；去年，勃林格殷格翰/礼来的恩格列净治疗CKD的 EMPA-KIDNEY 研究取得成功、获益显著，使勃林格殷格翰得以提前结束III期研究，并在美国和欧洲申报这一新适应症。这些新适应症的拓展，有望成为恩格列净新的增长点。       从糖尿病到心衰，再到CKD适应症，SGLT-2抑制剂不断带给我们惊喜。心脏病学泰斗Eugene Braunwald曾在其发表的述评文章中将SGLT2抑制剂称作"21世纪的他汀"。随着适应症的不断扩展，不局限于糖尿病的SGLT-2抑制剂，极有可能成为下一款百亿美元级别的大单品药物。       参考来源：       1. CDE官网       2. 六日行研社,《不止肾病&心衰，还有心梗！国内外玩家齐聚的SGLT2i未来还有什么机会？》       3. EC Chao，RR Henry．SGLT2 inhibition-a novel strategy for diabetes treatment. Nature Reviews Drug Discovery , 2010 , 9 (7) :551-559.【企业推荐】智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

正文共：2014字 2图预计阅读时间：6分钟又是一年除夕到，俗话说得好，每逢佳节胖三斤，春节更是享受饕餮盛宴的最大节日，在此温馨提示：大快朵颐虽好，注意血糖哦。2023年1月20日，礼来宣布其SGLT2抑制剂Jardiance（中文名：恩格列净，商品名：欧唐静）用于治疗慢性肾病的新适应症补充申请获得FDA受理。来源：礼来官网恩格列净是由礼来和勃林格殷格翰共同开发/销售的一款新型降糖药，靶点为SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2），通过抑制该蛋白，可以抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出。恩格列净于2014年在欧盟和美国获批上市，落后于BMS/阿斯利康的达格列净和杨森/第一三共的卡格列净，后两者分别于2012年及2013年获批上市。不过后来者迅速居于上位，2021年恩格列净以超50亿美元的全球销售额遥遥领先，达格列净为30亿美元，卡格列净市场份额流失严重仅为5.63亿美元。能有如此爆炸的业绩，主要因为SGLT2抑制剂的应用范围太广，除了降糖，还具有心脏、肾脏获益。明明是内分泌科的专属降糖药，却丝滑破壁，席卷心内、肾内、内分泌三大内科。      心衰SGLT2第一个革命性改变来自心衰患者的获益，传统降糖药物对心衰患者要么是是负面作用，要么是无获益。原因可能在于，其作用的器官在肾脏，有利尿、利钠的作用，可以降低心衰患者的心脏负担，同时减重、有利红细胞生成也是潜在原因之一。不过这都无法有力解释其心衰获益，尤其是无合并糖尿病的心衰患者也能从中获益，更是令人称奇。最早获批心衰适应症的是达格列净，于2020年5月获FDA批准用于治疗患有心力衰竭且射血分数降低的成年人，以减少因心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。恩格列净紧随其后，在2021年8月获FDA批准心衰适应症。卡格列净暂未获批。      肾病相较于心衰，SGLT2在肾病上的获益要更好理解一点。2021年3月9日，格罗宁根大学的Taha Sen和乔治全球健康研究所的Hiddo J.L. Heerspink在Cell Metabolism 上发表了题为《A kidney perspective on the mechanism of action of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors》的文章，围绕肾脏，总结了目前对于SGLT2抑制剂作用机制的认识，阐述了通过恢复管-球反馈降低肾小球内压力、降低血压、改善血管功能、改善肾小管负荷和低氧、能量代谢、尿酸、交感神经活性、炎症反应、纤维化等作用机制，并讨论了SGLT2抑制剂对非糖尿病患者的获益。来源：上述论文最早获批肾病适应症的是卡格列净，2019年9月，卡格列净获FDA批准用于降低糖尿病肾病患者的终末期肾病、肾功能恶化、心血管死亡以及心衰住院风险。随后，达格列净在2021年4月获FDA批准用于治疗慢性肾病（CKD），与卡格列净不同，达格列净的获批没有“合并糖尿病”的帽子，成为独立的肾病用药。该适应症目前也已在中国获批。此次恩格列净CKD适应症获得受理是基于EMPA-KIDNEY研究，这是迄今为止SGLT2抑制剂针对CKD开展的最大的临床试验，纳入 6600 余例 CKD 成人患者。2022年3月，礼来/BI宣布试验提前终止，因为获益太明显。2022年11月，该试验结果发表于《新英格兰医学杂志》，结果显示，与安慰剂组相比，恩格列净组发生肾脏疾病进展或心血管死亡的风险显著降低28%（HR 0.72，95%CI：0.64-0.82，p<0.000001）；发生肾脏疾病进展、ESKD或心血管死亡的风险分别显著降低29%（HR 0.71，95%CI：0.62-0.81）、27%（HR 0.73，95%CI：0.59-0.89）；发生全因住院的风险显著降低14%（HR 0.72，95%CI：0.78-0.95，p=0.003）；安全性良好。      竞争日趋激烈恩格列净递交CKD适应症的申请以后，有望成为继达格列净之后第二个获得降糖、心衰、CKD三项独立适应症的SGLT2抑制剂。除了三款经典SGLT2外，其他SGLT2还包括仅在日本获批上市的鲁格列净、托格列净；辉瑞的艾托格列净等。国内方面，2021年12月，豪森药业的卡格列净首仿获批上市，成为首个国产SGLT2抑制剂；同月，由恒瑞医药自主研发的首个国产创新SGLT-2抑制剂脯氨酸恒格列净片获NMPA批准上市；轩竹医药的加格列净目前已递交了上市申请；东阳光的焦谷氨酸荣格列净目前正在临床三期阶段。      总结糖尿病是个很神奇的疾病，我们已经对其如此了解，但却又迟迟无法根治，以至于出现了十大类、上百种降糖药。围绕着降糖机制研发的药物也已经越来越不限于降糖本身，逐渐走向泛代谢疾病领域，SGLT2拓展至三大内科，GLP-1进军NASH赛道，甚至还有降糖药已经在探索治疗阿尔兹海默病的潜力。这也从另一方面证明，我们确实有些束手无策了，不同疾病间的墙壁被不断打破，“曲线救国”都救到别的疾病领域去了。只能说，人体确实是最复杂的机械，生命科学领域的学者们正在努力摸清这台机械的运作规律，期待有一天能做到字面意义上的“自知之明”。参考资料：1、礼来官网2、重磅综述 | 全面解读SGLT2抑制剂在心力衰竭治疗中的作用机制3、SGLT2抑制剂获益机制：从肾脏说起4、智慧芽数据库5、其他公开资料封面图来源：小品《装修》推荐阅读全球首款！图卡替尼获批HER2阳性转移性结直肠癌，ADC巨头再下一城强生终止HIV疫苗三期临床试验，赛道进入重启阶段...2家biotech公布了「临床试验成功」的喜讯后，股价一家跌64%，一家跌42%…药时代BD高阶研讨会火热报名中！