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2024年9月，《中国医疗保险》杂志发表《阿托伐他汀仿制药治疗高脂血症疗效与安全性的多中心回顾性队列研究》结果，该研究由首都医科大学宣武医院牵头，并在上海交通大学医学院附属瑞金医院、吉林大学第一医院等10家国内知名三甲医院开展，收集2020年4月1日至2023年3月31日期间首次处方阿托伐他汀仿制药（美达信）或原研药（立普妥）的患者共22万余例，其中原研药组98410例，仿制药组124897例，旨在真实诊疗环境下对阿托伐他汀仿制药和原研药疗效和安全性进行综合评价，为其临床合理使用提供证据参考。 研究结果表明，阿托伐他汀仿制药与原研药的临床降脂效果相当；在安全性方面，使用仿制药发生肝损伤的风险更低，相关肌肉症状与原研药无统计学差异。 01 “降脂疗效VS安全性评价”  仿制药与原研药疗效相当，肝损伤风险更低 这项多中心、回顾性、队列研究结果显示，在降脂疗效评价方面，治疗后6个月内仿制药组患者血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）和甘油三酯（TG）水平较基线期降低幅度分别为11.92%、8.21%、11.83%、7.35%，与原研药组的差异均无统计学意义。仿制药组患者治疗后LDL-C较基线期降低幅度≥50%的人数及比例为288例和11.1%，与原研药组的差异也无统计学意义。 特别值得关注的是，肝损伤安全性评价和肌肉毒性安全评价作为安全性指标，结果显示，治疗3个月内仿制药组患者出现药物性肝损伤/肝损害诊断的人数和比例为58和0.1%，使用保肝药物的人数和比例为38和0.1%，均显著少于原研药组。仿制药组患者出现肌肉症状相关诊断的人数和比例为88和0.1%，与原研药组相比差异无统计学意义。 几组统计数据意味着：在真实的诊疗环境中，阿托伐他汀仿制药与原研药的临床降脂效果相当，在治疗时以临床疗效和安全性明确的合格仿制药替代原研药，可以减少浪费性的医疗保健支出。 02 “仿制药VS原研药”  集采药品真实世界研究进展 药品集中带量采购如今已经成为协同推进医药服务供给侧改革的常态化举措。那么，低价中选的集采药品疗效和质量如何？这一问题备受公众关注。为此，一些针对集采药实际疗效的真实世界研究一直在进行中。 据了解，早在2019年国家医保局就设立第一批集采中选药品疗效与安全性评价的真实世界研究课题。现在已经开展了三期研究，覆盖了第一至五批国家集采部分中选仿制药，共60余个，涉及抗感染、抗肿瘤、心脑血管疾病、代谢及内分泌疾病、消化系统疾病、神经精神疾病等多个治疗领域。 在调节血脂，稳定动脉粥样硬化斑块，预防心脑血管疾病等方面，他汀类药物一直占据着至关重要的基础地位，其中阿托伐他汀作为长效他汀药物的代表，是全球使用最广泛的降脂药物之一。同时，该药物也是首批国家组织药品集中带量采购的“明星”品种。 2019年12月，在“4+7”扩围国家药品集中带量采购招标中，阿托伐他汀钙的价格竞争备受市场关注。阿托伐他汀原研药“立普妥”最终未能中标，中标企业为齐鲁制药、新安药业、乐普，其中齐鲁制药的“美达信”以第一顺位中标，价格较招标前降低97%，每片价格由6元降至0.2元，打破原研的“垄断”地位。随着国采续约的不断进行，齐鲁制药的“美达信”持续发力，从2021年开始，数量市场占有率保持首位，累计销售超两百亿片，成为民族药企积极拥抱集采、实现国产替代的典型代表之一，让患者真正实现了用得上、用得起。 事实上，药品集中带量采购要求中选仿制药必须通过一致性评价，尽管国内外研究显示，阿托伐他汀国产仿制药与原研药的疗效和安全性相当且仿制药的治疗成本更低，但仍有部分医师和患者在选择药品时心存疑虑，开展仿制药临床疗效与安全性等多维度的真实世界研究对于促进仿制药合理应用，以及为相关政策提供循证参考尤为重要。 本次《阿托伐他汀仿制药治疗高脂血症疗效与安全性的多中心回顾性队列研究》正是探讨并回答了公众关切的仿制药疗效和安全性问题。 正如研究结果展示的数据和结论，研究证实，阿托伐他汀仿制药与原研药在临床降脂效果和安全性方面基本相当，用阿托伐他汀仿制药替代原研药在真实诊疗环境中具有可行性，从而为国家组织药品集采中选仿制药的临床合理使用、集采政策的落地执行进一步提供了真实世界证据。 在此前开展的一系列真实世界研究中，替吉奥、阿扎胞苷、阿比特龙、来曲唑、阿那曲唑等多款肿瘤药，以及临床常用降糖药格列美脲，研究数据结果均证实，国产仿制药与原研药的临床疗效和安全性相当。 03 “不要盲目迷信进口原研药” 国产仿制药“弯道超车” 我国药品集中带量采购改革在增进民生福祉，推动“三医联动”改革，促进医药行业健康发展等方面发挥了重要作用。 基于上述真实世界研究结果，“不要盲目迷信进口原研药”显然需要更多的理性思考和科学判断。虽然进口原研药在某些方面具有领先优势，比如研发历史悠久、临床数据丰富等，但这并不意味着所有进口原研药在所有情况下都是最佳选择。 行业专家表示，随着国内制药工业的快速发展，越来越多的国产仿制药通过了一致性评价，这些国产仿制药在保证质量和疗效的同时，价格更为亲民，大大降低了患者的经济负担。鼓励和支持国产仿制药发展也是促进医药产业创新升级、保障国家医药安全的重要举措，推动国内制药企业不断提升研发能力和生产工艺水平，形成与原研药竞争的市场格局，有助于打破进口药垄断，提高药品可及性。 过去，部分患者往往认为“一分钱一分货”，高价购买的原研药品质更优，不过，某些药品的高价格背后其实包含了相当一部分虚高的营销费用。市场调查发现，一些进口原研药通过在境内或境外加设经销环节，部分药品一次加价80%至280%不等，价高部分用于不规范的营销行为。 “品质优异、价格合理”已经成为中国仿制药产业高质量发展的重要竞争力，这意味着只有优秀的企业和产品才能够在愈发激烈的市场赛道竞逐中脱颖而出，国家集采显然为国产仿制药提供了“弯道超车”的重要机遇。 在国家集采的推动下，药物价格调整也进一步引发市场格局变化。以降脂药市场为例，米内网数据显示，国家集采执行之前，阿托伐他汀钙片在中国公立医疗机构终端为超100亿级别的头部品种，硝苯地平控释片、瑞舒伐他汀钙片为超60亿级别的重磅品种。集采执行后，存量品种销售额均大幅下滑，如阿托伐他汀钙片的销售额由2018年的超110亿元下滑至2020年的不足55亿元。 虽然价格大幅下降，但是伴随慢性疾病的医疗服务刚需，自2022年开始该类药物市场已有明显复苏的趋势。2022年重点省市公立医院终端血脂调节剂品种TOP12中，他汀类前5大品种市场份额整体回升，包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氨氯地平阿伐他汀及匹伐他汀。 自医药集中带量采购实施五年来，已开展的9批国家组织药品集采共有1600多个产品中选，其中国产仿制药占96%，集采品种的价格大大低于进口原研药，国内用药格局逐渐回归市场价格规则和药品价值规律。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

本文作者：曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监 FDA溶出数据库可使用以下标准进行评价：剂型、仪器、旋转速度、溶出介质、取样时间点和特殊剂型的趋势。2015年7月，数据库中有1084种药品，其中超过50%为片剂。 桨法（设备2）是数据库中最常见的设备，推荐用于488种产品（45%）。数据库中列出的转速对于设备1是35-200rpm，对于设备2是25-200rpm。114种方法推荐脱气或脱气水。 最常引用的溶出介质的pH值在1-7.5的范围内；然而，几种溶出方法的pH值超出了生理范围（塞来昔布胶囊pH 1.2，格列本脲片剂pH 9.5，雷贝拉唑钠片剂pH 8.0，格列美脲片剂pH 7.8）。 溶出曲线测试是在药品生命周期的不同阶段使用的最有用的方法之一：药物开发、稳定性研究、替代性评估、常规质量控制以及放大和批准后变更。该测试适用于多种剂型，如片剂和胶囊、透皮剂、内部使用和注射用混悬剂、栓剂、口香糖、咀嚼片、散剂、阴道插入物、植入物等。 FDA溶出度数据库(1)是开放访问的，每季度更新一次。检索时（2015年7月），数据库中有1084种药品。该数据库提供了药品的国际非专利名称（INN）、剂型、USP仪器类型、速度（rpm）、溶出介质、体积、取样时间点和最新更新日期等信息。 该数据库是关于溶出度最易访问、最合适、最完整和信息最丰富的资源之一。本文是从剂型、仪器、转度和溶出介质方面对数据库进行简要综述。 剂型 FDA数据库中最常见的剂型是片剂和胶囊（图1）。超过65%的产品为片剂剂型。有缓释片、包衣片、肠溶片、口腔崩解片（ODT）和咀嚼片。约26%的产品为胶囊，其中包括软胶囊、液体胶囊和缓释胶囊。 图1:FDA溶出数据库中剂型统计 FDA数据库包含内服和外用、注射用混悬液的溶出方法悬浮液以及眼用和耳用悬浮液。然而，用于此类剂型的方法相当罕见(约占数据库内容的2.5%)。约2.5%的数据库描述了透皮剂型如贴剂、薄膜等的溶出。它还包含栓剂、散剂、丸剂、阴道环、阴道插入物、植入物、凝胶和口香糖的方法。 仪器 所有USP溶出仪器（设备1-7）都列在溶出方法数据库中。桨（设备2）是数据库中最常见的设备。推荐用于大约70%的溶出方法（图2），并被认为是速释固体剂型溶出曲线测试的首选仪器。对于胶囊剂型，可以使用沉降子来防止漂浮。它们包括螺旋、分叉和篮子下沉物。然而，锥体是桨叶的一个重要缺点。剂型的崩解物质可能沉降在搅拌速率最小的USP容器的底部，并形成捕获的药物颗粒的锥体，这导致低溶解速率。 图2:FDA溶出数据库中桨法的使用频率 大约17%的溶出方法（122种方法）推荐使用篮（设备1）。该装置通常用于溶出漂浮剂型。然而，它有几个缺点：分解的颗粒会堵塞篮子，小的分解的颗粒会掉出来。 数据库中的三种缓释片推荐使用设备3（往复式圆筒）：马来酸氯苯那敏、马来酸右溴苯那敏、硫酸伪麻黄碱。在溶出测试程序中需要一个或多个pH/缓冲液变化的情况下，或者当流体动力学可以通过改变浸渍速率直接影响时，设备3可以特别有用。 设备4（流通池）仅推荐用于三种方法：醋酸倍他米松/倍他米松磷酸钠注射用混悬液、醋酸甲羟孕酮注射用混悬液、醋酸甲泼尼龙注射用混悬液。 设备5(盘上桨)用于局部和透皮剂型(盐酸丁丙诺啡/盐酸纳洛酮舌下膜、双氯芬酸依泊拉明局部贴剂、雌二醇透皮膜等)的溶出。 设备6（旋转圆筒）被推荐用于七种方法，以确保局部和透皮药物产品的质量和性能。 设备7(往复保持器)也用于透皮递送系统和各种剂型(例如，地塞米松的玻璃体内植入物)。 FDA数据库还提到了许多非药典设备，例如用于溶解药典中未描述的阴道环的培养箱振荡器。还有用于尼古丁口香糖分析的咀嚼机，欧洲药典对此有描述。对于254种产品（约23%），数据库没有说明试验条件，而是参考了相关的USP专论。许多药品没有提到方法，在这些情况下，需要进行方法开发，这对于注射剂型尤其重要。 转速 设备2（桨）的转速为25-200 rpm，如数据库中所列。最低值（25 rpm）通常用于混悬液（例如，氨苄西林用于口服混悬液，美洛昔康用于混悬液）。在双羟萘酸曲普瑞林注射用混悬液（200 rpm）和枸橼酸芬太尼锭剂（175 rpm）的溶出方法中列出了设备2的最快转速。典型的桨式搅拌速率为50rpm。 设备1(篮)的转速值在35-200RPM的范围内变化。最常见的篮子转速是100 rpm（122种方法中的87种）。在富马酸喹硫平缓释片的溶出方法中，篮以最大速度（200 rpm）旋转。用于匹伐他汀钙片的设备1的最低速度为35 rpm，而用于雌二醇阴道片的最低速度推荐为40 rpm。 设备5和6（分别为桨盘和旋转圆筒）最常见的速度是50rpm。用于装置4(流通池)的溶解介质的流速在8-17mL/min的范围内。 溶出介质 FDA溶出数据库描述了大量不同的介质，从水或不同pH值的简单缓冲溶液到添加了表面活性剂、有机溶剂和酶的溶液。 溶解介质的最简单选择是水。有114种方法推荐脱气或脱气水。水作为溶解介质的主要缺点是缓冲能力低。也不鼓励使用水作为溶出介质，因为pH和表面张力等测试条件可能因水源而异，并且在溶出测试本身期间可能由于活性和非活性成分的影响而发生变化。 因此，当使用水作为介质时，在测试期间监测pH值是很重要的。然而，水仍然广泛用于溶出曲线测试（约10%的方法）。 数据库中最常见的溶出介质的pH值范围为1-7.5（即1.2、2、4、4.5、5、6、6.8、7.2和7.5）。这些pH值存在于胃肠道中，被认为是生理相关的。 值得注意的是，FDA数据库方法主要是为了确定药品的体外溶出曲线而开发的；因此，这些介质在某些情况下可能不反映体内生理状况。如今，该机构正在强调这种方法的区分力。它不必模拟体内发生的情况，但它必须对关键质量属性具有区分力。 因此，FDA数据库描述了8种pH值超出生理参数范围的培养基（例如，塞来昔布胶囊的pH值为12，格列本脲片的pH值为9.5，雷贝拉唑钠片和盐酸氯胍片的pH值为8.0；格列美脲片、阿齐沙坦酯片、维a酸和异维a酸胶囊的pH值为7.8）。 根据数据库，几种酸的水溶液可以用作溶出介质。最常用的酸性介质是以盐酸为基础的：0.1 М、0.01 М和0.001 М HCl。也可以使用磷酸(0.01 М)和其它酸性溶液。 建议使用各种缓冲溶液（乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐）在轻度低pH下进行溶出度测试。通过添加氢氧化钠溶液、硼酸盐缓冲液和Tris缓冲液来制备具有高pH值的溶出介质。 对于水不溶性或微溶性药品（BCS II类或IV类），建议使用表面活性剂（数据床中有18.5%的方法），如十二烷基硫酸钠、吐温（聚山梨酯20和80）、十二烷基二甲胺氧化物（LDAO）、Triton X、Brij 35（聚氧乙烯月桂基醚）、十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）等（图3）。 最常用的表面活性剂是十二烷基硫酸钠（SLS，SDS）；据报道，其浓度范围为0.01-3%（图4）。溶出度是难溶性药物产品的吸收限制因素；因此，溶出度测试对于此类制剂特别有用。 图3:FDA溶出数据库中常用的表面活性剂统计 图4:FDA溶出数据库中常用的十二烷基硫酸钠浓度 在某些特定情况下，建议使用有机化合物。例如，在阿托伐醌片剂的方法中使用含有40%异丙醇的介质。双羟萘酸曲普瑞林注射混悬液推荐使用含有5%甲醇的培养基。这些制剂中溶出度测试需要有机溶剂，这与阿托伐醌（<0.2 μ g/mL）和双羟萘酸曲普瑞林极低的水溶性有关。 数据库中的溶出介质可能含有酶。例如，对于外层含有明胶的制剂(例如硬明胶和软明胶胶囊)，可以考虑添加酶。盐酸胃蛋白酶溶液用于度他雄胺、氯雷他定、双羟萘酸丙咪嗪、恩杂鲁胺和恩曲他滨胶囊的溶出。在溶出布洛芬、贝沙罗汀和盐酸伪麻黄碱胶囊的情况下，建议在溶出介质中加入胰酶。 以模拟胃液（SGF）或模拟肠液（SIF）为溶出介质的方法有32种。在一些情况下，这些培养基可以含有酶。 在FDA数据库的35个质量标准中，试验期间溶出介质pH值发生变化。对于溶出度测试必须模拟剂型在具有不同pH水平的GI部分之间的通过的产品和制剂（例如肠溶包衣片剂）是重要的。 溶出介质的体积通常在500-1000 mL的范围内（图5）。最常用的体积是900 mL（56%的方法）、500 mL（12%的方法）和1000 mL（10%的方法）。在需要改变溶出介质pH的方法中，通常会出现750 mL和600 mL的体积。 图5:FDA溶出数据库中常见的介质体积 在特定情况下，FDA数据库建议体积小于500 mL（例如，双氯芬酸钾混悬液为400 mL）。溶出体积的降低通常是由增加定量测定方法的灵敏度和获得低剂量药物产品的溶出曲线的需要决定的。例如，数据库推荐设备1和设备2，其特别适用于剂量为0.1-1.2 mg的芬太尼口腔片剂和薄膜的小体积溶出介质(60-200mL)。 FDA数据库中的大多数溶出度测试应该在37±0.5℃下进行。如果溶出介质的温度不同于37℃，则规定溶出介质的温度。 一般介质的温度应与产品应用部位的温度相同。局部剂型最常用的温度是32℃。在某些缓释剂型的情况下，产品将在施用部位停留很长时间，通常是几个月，如果测试温度大于37°C，则可以缩短溶出度测试的持续时间(7)。地塞米松植入物（玻璃体内）的试验温度为45°С，美沙拉秦栓剂为40°С，丙氯拉嗪直肠栓剂为38°С。溶解介质的温度也可以低于32℃。例如，硝唑尼特的口服混悬液和片剂以及棕榈酸帕利哌酮的注射混悬液为25°C。 取样时间点 应进行取样以获得完整的溶出曲线。对于速释产品，FDA数据库中的最小采样时间点数为3个（例如，利培酮口腔崩解片为5、10、15分钟）。然而，通常使用五个或更多个点（例如，59种方法中的10、20、30、45和60分钟；43种方法中的5、10、15、20和30分钟；25种方法中的10、15、20、30和45分钟；12种方法中的15、30、45、60和90分钟）。 速释剂型最常用的采样时间点为10分钟（69%的方法）、20分钟（60%的方法）、30分钟（69%的方法）和45分钟（53%的方法）。较少使用的时间点是15分钟（37%的方法）、60分钟（25%的方法）等。 FDA数据库中的大多数方法要求在10分钟（319种方法）、5分钟（210种方法）或15分钟（48种方法）内开始取样。对于口腔崩解片剂，通常提前开始取样（2或3分钟）。数据库要求舌下剂型在1或2分钟开始取样。 整个采样过程通常需要30至60分钟，但有时可能需要15分钟或180分钟或更长时间。 缓释产品的取样时间应单独考虑，通常从0.5或1小时开始，从4至24小时开始，包括5-12个时间点。在最困难的情况下，溶出可持续96小时（盐酸纳曲酮胶囊、格拉司琼透皮膜）、240小时（地塞米松植入物）、使用眼眶振荡器（醋酸戈舍瑞林植入物，10.8 mg规格）的84天，使用培养箱振荡器（雌二醇阴道环）的45天。 特殊剂型 溶出曲线测试适用于各种新型或特殊剂型。这样的剂型在FDA溶出度数据库中通过口腔崩解片剂(ODT)、混悬剂以及局部和透皮递送系统来表示。可以注意到特殊剂型溶出曲线测试的一些重要特征。 旋转桨法是ODT最常用的方法。有19种使用桨的ODT溶出方法和3种使用篮法。这些方法的一个显著特征是早期的第一采样点；它通常小于10分钟（通常为2-5分钟）。 25%的悬浮液药物释放试验方法推荐使用低搅拌速率（25-30 rpm）的旋转桨。此外，使用脱气水作为溶解介质相对频繁（16%的悬浮方法）。 推荐使用盘上桨和旋转圆筒测试透皮剂型（约50/50）。这些方法的一个重要特征是介质pH值范围为4.5至6.8，反映了生理皮肤状况。出于同样的原因，测试温度通常设置为32℃(8)。 结论 FDA溶出方法数据库可以作为溶出度测试各个方面的最新信息来源：仪器、溶出介质、旋转速度、测试条件和采样时间点。该数据库对于仿制药产品的溶出曲线测试特别有用。 该数据库的一些最重要的优势是每季度更新、开放访问、数据系统化和易于使用。应该强调的是，数据库是溶出曲线测试的起点，如果有适当的理由，也可以使用其他条件。 参考文献：略 作者精彩原创集锦 1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点 2、创新药研发中「制剂工」常见难点 3、创新药研发中「变更」相关难点 4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1） 5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2） 6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨 7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析 8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点 9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思 10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告 11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完) 12、CDE：ICH指南在国内的实施概况 13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容 14、FDA：IND阶段CMC关注点 15、药品注册检验难点与建议 曾文亮 博士 迪哲医药CMCRA副总监，公众号“文亮频道”主理人。 山东大学本科与硕士，上海中医药大学博士。   近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。   受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。   更多精彩内容可关注： ▲ 关注文亮频道，探索未知世界