Saxagliptin Hydrate

点击“蓝字”关注我们编者按几项著名的糖尿病大型循证医学试验均未能证实严格的血糖控制能降低发生糖尿病大血管并发症的风险，这使得人们对“降糖治疗是否依然是2型糖尿病心血管并发症管理的核心”的概念心存疑虑。在5月16~18日杭州举办的2025内分泌代谢疾病前沿进展学术会议（CDEF 2025）上，大庆研究核心引领者、卫健委中日友好医院李光伟教授针对这一疑问，基于大庆研究30年随访及UKPDS 40年数据指出，早期强化血糖控制的“遗留效应”可使心血管并发症获益在干预期结束后多年依然存在。这提醒早期打断“糖化-氧化-动脉硬化”心血管事件链仍是2型糖尿病心血管病防治的重要策略，为降糖治疗的核心地位提供了新的循证依据。从UKPDS辉煌到CVOT困境，严格降糖在心血管保护中遭“冷遇”？近年来，随着降糖药物种类扩充和临床研究证据的积累，2型糖尿病（T2DM）的治疗理念不断革新，降糖治疗的意义何在？它是否依然是T2DM心血管并发症管理的核心？对这个问题，许多人心存疑惑。中华医学会糖尿病学分会第二十六次学术会议上，美国糖尿病协会（ADA）2014年Banting奖得主Rury Holman教授报告了英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）随访40年的结局。这一报告提醒临床医师应对T2DM早期血糖控制与长期心血管疾病（CVD）结局的影响予以关注。UKPDS研究是循证医学问世之前开展的一项里程碑式随机对照临床试验（RCT），入选5102例新诊断T2DM患者。全部研究及随访研究历时40余年，即为期20年（1977~1997年）的RCT期、10年（1997~2007年）的RCT后随访期以及14年（2007~2021年）的扩展RCT后随访期。UKPDS研究RCT期（1997年）结果显示，与常规血糖控制组相比，磺脲类或胰岛素强化治疗组微血管并发症风险显著下降，而降低心肌梗死的有效性未得到证实（降低16%，P=0.052），但是二甲双胍强化血糖控制组任何糖尿病相关终点风险显著下降32%（P=0.0023）、全因死亡风险下降36%（P=0.011）、心肌梗死风险下降39%（P=0.010）[1]。UKPDS研究和DCCT研究一起成就了降糖治疗能降低CVD风险的辉煌，使“糖化-氧化-动脉硬化”的理论深入人心。人们坚信，紧急降血糖在糖尿病酮症酸中毒（DKA）时可挽救生命，而长期控制血糖的目的是降低其后数年乃至数十年大小血管事件风险。在以上两项研究成果的鼓舞下，更严格的降糖成为糖尿病学界的努力方向。因为0.052的P值离达到显著统计学意义（P<0.05）十分接近，人们对更严格的血糖控制能成功降低糖尿病患者大血管并发症风险充满期待。人们的假设是降低大血管并发症的血糖值可能比降低微血管并发症更严格，于是HbA1c 6.5%成为血糖控制治疗追求的新目标。以ACCORD、VADT和ADVANCE研究为代表的循证医学研究目标都指向比UKPDS研究更严格的血糖控制以求降低大血管并发症风险。出乎意外的是，这几个大型临床研究全部为阴性结果，均没有证实更严格的血糖控制能获得良好的CVD结局[2-4]。2007年世界著名心血管病专家Steven Nissen发表的罗格列酮Meta分析显示其可增加T2DM心梗风险（HR=1.43，95%CI：1.03~1.98，P=0.03）[5]，引发学界哗然。FDA此后做出决定要求所有新开发的降糖药物必须开展心血管结局研究（CVOT），这一政策改变了T2DM管理格局。后续二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂试验亦未显示明显心血管获益[6]，进一步动摇了学界对降糖治疗心血管保护的信心。保障降糖药物不增加心血管风险成了主要任务。无独有偶，同期的降脂、降压研究几乎都取得了阳性结果，降糖对防治CVD的无用论更加流行，以致糖尿病学界的大咖们也不得不承认，缺乏循证医学证据支持降糖的心血管获益，“糖化-氧化-动脉硬化”理论也随之遇冷。UKPDS+大庆研究最新成果再掀风潮：确证早期控糖为核心的重要性！01.血糖的遗留效应与T2DM血糖控制的心血管获益糖化-氧化致动脉硬化理论是真理还是缪误？临床医师过去所长期坚持的降糖治疗真的对降低心血管风险无益？UKPDS研究40年随访结局：RCT阶段结束后受试者均恢复常规管理，40年随访发现强化血糖控制组的心血管获益仍持续存在[7]，Rury Holman教授基于UKPDS研究指出，早期强化降糖可减少CVD并发症，且于干预结束后10年和延伸随访24年间获益持续。因此，确诊后尽快实现血糖水平正常，似乎具有永久性获益。这种现象被称为“遗留效应（legacy effect）”。他还强调，血糖遗留效应的关键是确诊时的高血糖而非低血糖，持续高血糖可能引发长久且不可逆的代谢变化，以致终生面临并发症高发的风险，即使以后得到较好治疗，也难以显现早期治疗的全部获益。因此，一旦确诊，尽早治疗并维持接近正常的血糖水平，才能最大限度地降低并发症风险。后续研究差异或与人群特征相关：UKPDS研究纳入初诊且相对较年轻的糖尿病患者并观察到心血管获益；而后续的ACCORD、VADT和ADVANCE研究对象多为长病程、高龄患者，未显示获益。人们似乎领悟到“银发一族”晚期降糖治疗未能降低心血管风险的故事可能不会在年轻糖尿病人群中重演，并开始将注意力转移到相对年轻的长病程糖尿病患者。如人们所预料，ACCORD研究后续分析在糖尿病亚组（基因分型）中发现强化降糖治疗可降低长期死亡风险[7]。以上种种迹象表明，糖尿病合并CVD人群存在高度异质性，需个体化、精准化血糖管理提高心血管获益。新型降糖药物如胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）因强效降糖且低血糖风险低，为尽早安全降糖提供了新的可能。02.以血糖控制为核心的T2DM防治对心血管病管理的重要价值以GLP-1RA及SGLT2i为代表的新型降糖药物因兼具强效降糖、减重及心肾保护作用，其CVOT研究推动欧美指南对T2DM的管理更聚焦于靶器官保护。这不禁令人深思——血糖控制在T2DM治疗中的地位是否已经弱化？应该说，答案是否定的，血糖控制仍然是T2DM管理的核心。UKPDS研究首当是早期血糖控制重要性的有力证据。其中，UKPDS 88研究结果显示，相比延迟血糖控制，早期血糖控制带来的全因死亡及心肌梗死获益更显著[1]。新发表的UKPDS 91研究表明，在长达40年的随访后，与传统血糖控制相比，早期强化血糖控制（磺脲类或胰岛素）较传统血糖控制，全因死亡风险降低10%（95%CI：2%~17%；P=0.015），心肌梗死风险降低17%（95%CI：6%~26%；P=0.002）[7]，新诊T2DM患者早期控糖可带来长期获益。我国大庆糖尿病预防研究的34年随访从预防角度支持这一结论：6年生活方式干预使未进展为糖尿病者，后续24年全因死亡和心脑血管事件风险降低40%[9]，提示早期干预糖尿病前期高血糖状态可降低长期心血管风险。以上两项著名研究的新结果从糖尿病降糖治疗及糖尿病前期推迟血糖升高两方面证实：早期打断“糖化-氧化-动脉硬化”心血管事件链可带来长期心血管获益，血糖控制在T2DM心血管风险管理中的重要性不容忽视。动脉粥样硬化的进展是一个多步骤的过程，与糖尿病患者的高血糖、血脂异常、AGE（高级糖化终产物）及炎症密切相关。AGE通过损伤血管内皮细胞、诱导血管平滑肌细胞（VSMC）异常增殖迁移及表型转化（成骨/巨噬细胞样）等机制加速病变进展，而抑制AGE-RAGE（AGE受体）轴可延缓或改善病情[10,11]。提示早期干预代谢异常打断“糖化-氧化-动脉硬化”心血管事件链对阻断糖尿病心血管风险至关重要。结语UKPDS降糖研究40年和大庆研究34年长期随访结果均表明，将上述这一理论转化为临床实践是一项长期且艰巨的任务。改善代谢、兼顾减重和降糖的新型降糖药物的出现或将助力实现这一目标。专家简介李光伟 教授中日友好医院 教授，主任医师中日友好医院国际医疗部名誉主任，内分泌首席专家中国医学科学院阜外医院内分泌与心血管病诊治中心主任主要研究领域是糖尿病及其心脑血管疾病控制和预防其参与和主持的中国大庆糖尿病预防研究被称为世界糖尿病预防研究的里程碑SCI论文总引用次数逾6900次参考文献（上下滑动可查看）[1] Lind M, Imberg H, Coleman RL, et al. Historical Hba(1c) Values May Explain the Type 2 Diabetes Legacy Effect: UKPDS 88[J]. Diabetes Care, 44(10): 2231–2237. DOI: 10.2337/dc20-2439.[2] Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 358(24): 2545-2559. DOI: 10.1056/NEJMoa0802743. [3] Reaven PD, Moritz TE, Schwenke DC, et al. Intensive glucose-lowering therapy reduces cardiovascular disease events in veterans affairs diabetes trial participants with lower calcified coronary atherosclerosis[J]. Diabetes, 2009, 58(11): 2642-2648. DOI: 10.2337/db09-0618. [4] Zoungas S, Chalmers J, Ninomiya T, et al. Association of HbA1c levels with vascular complications and death in patients with type 2 diabetes: evidence of glycaemic thresholds[J]. Diabetologia, 2012, 55(3): 636-643. DOI: 10.1007/s00125-011-2404-1. [5] Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. 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降尿酸是基石：高尿酸血症是痛风发生发展的最主要因素之一，也是心脑血管疾病、代谢综合征、慢性肾脏病等的独立危险因素。降尿酸治疗是痛风管理的核心环节，同时，降低尿酸水平还可延缓动脉粥样硬化、慢性肾脏病等进展。降尿酸治疗目标值无症状高尿酸患者👉如果患者没有痛风发作，仅表现为单纯的高尿酸血症，且没有并发症时，血尿酸应降至420 μmol/L以下。👉如果患者存在高血压、脂代谢异常、糖尿病、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性肾石病或肾功能损害等合并症，血尿酸应降至360 μmol/L以下。痛风患者👉痛风患者降尿酸治疗目标为血尿酸＜360 μmol/L，并长期维持。👉若患者已出现痛风石、慢性痛风性关节炎或痛风性关节炎频繁发作，降尿酸治疗目标为血尿酸＜300 μmol/L，直至痛风石完全溶解且关节炎频繁发作症状改善，可将治疗目标改为血尿酸＜360 μmol/L，并长期维持。因人体中正常的尿酸水平具有重要的生理功能，血尿酸过低可能增加阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的发生风险。因此，建议降尿酸治疗时血尿酸水平不低于180 μmol/L。降尿酸治疗起始注意事项完善检查，评估病情、合并症及用药禁忌实验室指标：血尿酸、肝肾功能、血常规、血糖、血脂检查；超声检查：关节超声及泌尿系统超声；24小时尿：化验血肌酐、血尿酸的同时，留取24小时尿液样本，用于计算尿酸排泄分数（FEUA）。高尿酸血症依据发病机制可分为尿酸合成增加型、肾脏排泄障碍型及混合型三类。通过分型检测，可以帮助医生准确了解患者高尿酸血症的产生原因，从而指导用药。晨尿：监测尿pH值（酸碱度），以调整碱性药物剂量，调节尿液pH值在6.2～6.9之间，促进尿酸结晶溶解。基因检测：明确遗传因素，辅助医生制定治疗方案，为痛风患者提供个体化精准的用药指导。痛风急性发作，需要停用降尿酸药物吗？因血尿酸波动可导致痛风急性发作，既往大多数痛风指南均不建议在痛风急性发作期开始时使用降尿酸药物，须在抗炎、镇痛治疗2周后再酌情使用。如果在稳定的降尿酸治疗过程中出现痛风急性发作，则无须停用降尿酸药物，可同时进行抗炎、镇痛治疗。降尿酸药物的使用方法临床中，常用的降尿酸药物主要分为两大类：抑制尿酸合成的药物（别嘌醇、非布司他）和促进尿酸排泄的药物（苯溴马隆）。临床研究表明，部分降压、调脂和降血糖药物同时具有降低血尿酸的作用，因此高尿酸血症和痛风患者在选择降压、调脂、降血糖药物时，可以优先考虑具有双重效果的药物。兼具降尿酸的降压药氯沙坦：氯沙坦独特的降尿酸作用源于其在原尿中以一价阴离子形式存在，与尿酸竞争与尿酸转运蛋白 hUAT 结合，抑制肾小管对尿酸的重吸收和分泌。氨氯地平：可通过增加肾血流量和肾小球滤过率促进尿酸盐排泄，降低血尿酸水平并降低痛风发作风险。兼具降尿酸的降脂药非诺贝特：有关资料显示，非诺贝特在降甘油三酯的同时，可促进尿酸排泄，使血尿酸在原来的基础上进一步下降 15%～30%。阿托伐他汀钙：有关资料显示，阿托伐他汀钙在降胆固醇和甘油三酯的同时，可使血尿酸进一步下降6%～10%，因此特别适合于痛风合并高胆固醇血症的患者。兼具降尿酸的降糖药二甲双胍：临床资料显示，二甲双胍长期应用有一定的降低血尿酸的作用。其降低血尿酸的机制可能是通过抑制游离脂肪酸的合成从而减少尿酸的生成。SGLT-2 抑制剂：如达格列净、恩格列净，通过抑制肾脏近曲小管 SGLT-2 活性，增加尿中葡萄糖及尿酸的排泄，从而达到降尿酸的作用。噻唑烷二酮类：如吡格列酮可降低血尿酸水平，可能通过减轻胰岛素抵抗及改善脂质代谢而实现。DPP-4 抑制剂：如维格列汀、西格列汀、沙格列汀，可通过减轻体重、改善胰岛素抵抗而降低尿酸水平。α- 糖苷酶抑制剂：如阿卡波糖，可减轻因蔗糖分解导致的血尿酸水平的升高。总结降尿酸是痛风管理的核心，目标值因患者情况而异，通常为＜360 μmol/L；严重者需要＜300 μmol/L；但应避免低于180 μmol/L。治疗前需要完善检查肝肾功能、24小时尿、超声等相关检查以指导用药。常用药物包括抑制尿酸合成的别嘌醇、非布司他，以及促进排泄的苯溴马隆。此外，部分降压、降脂、降糖药物（如氯沙坦、非诺贝特、SGLT-2抑制剂等）兼具降尿酸作用，可优先选择。治疗需要个体化，注意药物不良反应及禁忌证。作者：上海市第十人民医院  陈琦  陈海冰专家介绍陈海冰教授主任医师，博士生导师同济大学附属第十人民医院内分泌代谢科主任亚太痛风联盟常委中华医学会内分泌学分会高尿酸学组委员上海医学会内分泌学专委会副主任委员及高尿酸学组 组长主要从事痛风/高尿酸血症、糖尿病及其慢性并发症的诊治与研究发表SCI论文50篇，包括JCI，Diabetes，Diabetologia，Metabolism相关阅读既治痛风，又预防心血管事件！《柳叶刀》子刊：近10万人研究再证秋水仙碱疗效东亚痛风患者30年增1.76倍，男性患病率是女性的3倍，预防关注2大因素痛风防治新选择！《自然》子刊：这类药降尿酸，还降糖、降压、减重二甲双胍好处多！最新研究：不仅预防糖尿病，还能远离痛风欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。分享，点赞，在看，传递医学新知