继ADC之后，多肽偶联药物研发火热，2款获批,超10款进入临床

2022-12-31

多肽偶联药物抗体药物偶联物加速审批临床结果临床1期

关键词：PDC；Lutathera；Pepaxto；研究进展多肽偶联药物（PDC）是一种新型偶联药物，由连接子、归巢肽和具有细胞毒性的有效载荷（payload）构成，其中归巢肽可以特异性靶向肿瘤细胞表面过表达的蛋白受体从而传递细胞毒素诱导肿瘤细胞凋亡。与竞争激烈的抗体偶联药物（ADC）不同，PDC获批品种较少，仅有两款，即诺华的Lutathera和Oncopeptipes公司研发的Pepaxto（melphalan flufenamide，美法仑氟苯酰胺）。Lutathera是全球批准的首个PDC，属于一种新兴的肽受体放射性核素疗法（PRRT）。它是一种Lu-177标记的生长抑素类似物（靶向多肽），payload为放射性核素177Lu。生长激素抑制素受体存在于多种肿瘤细胞表面，Lutathera通过与生长激素抑制素受体特异性结合进入细胞，释放核素产生辐射以杀伤肿瘤细胞，从而发挥治疗效果。狭义上讲，Lutathera还可归为核偶联药物（RDC）。2018年1月，Lutathera被FDA批准用于治疗成人生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤。Pepaxto是一款靶向氨肽酶（aminopeptidase）的PDC，能迅速将烷化剂melphalan（美法仑，又名：马法兰）有效荷载传递到肿瘤细胞中（氨肽酶存在于所有人类细胞中，在骨髓瘤等多种癌症中过度表达），2021年2月被FDA加速批准，联合地塞米松用于治疗已接受过至少4种疗法、且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂、一种抗CD38单抗治疗无效的复发性或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。然而，2021年7月公布的Pepaxto+地塞米松 vs 泊马度胺+地塞米松治疗复发难治性MM的头对头3期临床试验（OCEAN）结果显示：泊马度胺+地塞米松对照组的OS数据更好。FDA为此对该研究做出“部分临床试验暂停（partial clinical hold）”的决定，而Oncopeptipes于去年10月宣布将Pepaxto撤出美国市场。今年9月，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）完成Pepaxto的益处风险概况的讨论，专家组以14:2的压倒性投票认为3期试验OCEAN并没有确认当前指定患者群体的有利受益及风险状况。这意味着，Pepaxto的退市成定局。国内外药企积极布局PDC在研药物靶点多样化据药渡数据不完全统计，目前全球有多款在研PDC，详见下表。这些产品作用靶点比较多样，且已出现双靶向PDC。而且，在研PDC除被开发用于治疗肿瘤，还被开发用于治疗自身免疫性疾病，如安进的AMG 570。全球部分在研PDC来源：公开资料SNG1005SNG1005是一款穿透血脑的多肽药物偶联物，将紫杉醇与氨基酸短肽偶联得到，能够将紫杉醇特异性递送至脑部。2期临床结果显示：在治疗乳腺癌脑软膜转移癌和复发性乳腺癌脑实质转移癌中，SNG1005均显示出积极的临床治疗效果。TH1902TH1902是Theratechnologies基于SORT1+TechnologyTM平台开发的主要PDC候选药物，将公司的专有肽与细胞毒性药物多西紫杉醇结合，用于治疗尚无有效标准疗法的分拣蛋白阳性(SORT1+)复发性晚期实体瘤 SORT1+)复发性晚期实体瘤，已获FDA快速通道认定。与单独使用多西紫杉醇相比，TH1902通过Sortilin受体在癌细胞中的靶向递送和快速内化使癌细胞中多西紫杉醇的积累量增加7.5至10倍。今年7月，公司宣布该药1期临床安全性研究的剂量递增部分取得积极结果。TH1902是Theratechnologies的专有PDC，与多西紫杉醇偶联，多西紫杉醇是一种成熟且表征良好的细胞毒剂。TH1902正在开发为一种单一药物，用于治疗所有表达分选蛋白的晚期实体瘤，这些实体瘤对标准治疗无效。AMG 570AMG 570是一款潜在“first-in-class”抗体多肽偶联药物，能够同时抑制刺激T细胞的ICOSL信号通路和刺激B细胞的BAFF信号通路，从而更有效地治疗多种自身免疫性疾病。CBX-12CBX-12由一种pH低插入肽（pHLIP®）、一种连接子和exatecan组成。作为一种抗原非依赖性治疗，CBX-12可能在不符合靶向治疗（包括单抗和ADC）条件的患者中具有广泛的用途，并有可能与其他抗癌药物和免疫疗法联合使用。BT5528BT5528是Bicycle Therapeutics开发的靶向EphA2的第二代双环肽毒素偶联物（Bicycle Toxin Conjugate，BTC™）。EphA2在多种难于治疗的肿瘤中过度表达，调节细胞的迁移、增殖和分化。初步临床试验数据显示，在接受两种不同剂量的BT8009治疗的11名尿路上皮癌患者中，4名患者（36%）获得部分缓解，肿瘤缩小幅度在37%-89%之间。BT8009BT8009是Bicycle Therapeutics开发的第二代双环肽偶联毒素，靶向Nectin-4。AACR年会上公布的最新临床试验结果显示：在接受剂量为每周5.0 mg/m2的BT8009治疗的尿路上皮癌患者队列中，确认总缓解率达到50%。BT1718BT1718由通过可切割的二硫键与MD1细胞毒素结合的特异性靶向多肽组成，靶向1型基质金属蛋白酶（MT1-MMP），也称为MMP-14，该蛋白酶在多种肿瘤（例如卵巢癌、肺癌、乳腺癌，膀胱癌等）中过表达。目前，BT1718正处于1/2a期开发标签、剂量递增和扩展的临床试验中。BGC0228BGC0228是博瑞医药开发的长效PDC，由疗效明确的拓扑酶Ⅰ抑制剂与具有肿瘤靶向的多肽结构偶联而成。BGC0228能靶向肿瘤组织高度表达的CD44，使药物在肿瘤部位富集，高分子载体可延长药物的作用时间，临床拟开发用于治疗小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌等多种实体瘤。Tye-1001Tye-1001是广谱抗肿瘤偶联药物。临床前研究显示，Tye-1001能够有效地抑制肿瘤细胞生长，在分子水平上，Tye-1001与载体相比，亲和力不受影响。Tye-1002为受体靶向偶联药物，研究显示，Tye-1002能有效地抑制肿瘤细胞生长, 药物载体并不影响小分子X3抗肿瘤活性的发挥，目前正在开展动物实验。PDC领头羊技术平台汇总整体来看，国内外药企均在布局PDC，其中国外药企代表为Cybrexa Therapeutics、Bicycle Therapeutics、Oncopeptipes以及PeptiDream PeptiDream。据悉这些公司都拥有专业的技术平台。Cybrexa Therapeutics的alphalex™技术平台由pHLIP®肽、连接子和小分子抗癌剂（效应分子）组成，能够实现肿瘤的抗原独立靶向性和高效抗癌治疗药物的细胞内传递，创造可以彻底改变标准治疗方法的疗法。pHLIP®肽是一类针对酸性细胞表面的低pH值插入肽。Bicycle Therapeutics的双环肽技术是利用噬菌体展示筛选平台将生物学和化学结合在一起，以鉴定和优化具有高靶标特异性和结合亲和力的稳定化学键合的环肽。其首先将DNA拼接到噬菌体基因组中，然后通过快速选择与所选生物靶标结合的噬菌体，以鉴定多肽。在噬菌体表面上呈现出编码Bicycle的线性肽之后，再通过化学方法使这些线性肽形成Bicycle。Bicycle长度一般在9-20个氨基酸之间，分子量在1.5~2KDa，具有良好的组织渗透率和肾脏清除率、高度亲和力和选择性的优点。PeptiDream技术平台综合运用酶催化技术和mRNA展示技术，可以使用400多种非天然氨基酸，从而合成包括非天然氨基酸的各种肽，通过进一步化学修饰获得与目标靶点高亲和力的环肽。另外PeptiDream还利用多肽与靶蛋白复合物晶体结构进行精准的AI药物设计，提高药物设计效率。PDC市场潜力巨大促成多项医药交易根据头豹研究院预测，2026年全球已上市ADC药物市场规模预计将超过164亿美元。PDC作为一种新颖的治疗方式，有望克服ADC的某些局限性，目前越来越多的企业开始布局该领域。今年以来，多家药企就PDC达成合作：2022年2月，天马医药与高瑞药业和博瑞生物正式达成多肽偶联药物BGC0222的技术转让协议。2022年11月，Cybrexa Therapeutics与Exelixis达成独家合作协议，授予其CBX-12（alphalex exatecan）的权益。据协议，Exelixis将向Cybrexa支付6000万美元的预付款，以换取在第一阶段临床结果公布后收购CBX-12的权利，并为Cybrexa开发和制造产生的费用提供资金，推进商定的开发计划。此外，Cybrexa可能会额外获得6.425亿美元的里程碑和期权费。2022年12月22日和26日，PeptiDream分别宣布与默沙东和礼来达成合作和许可协议，以发现和开发针对多个药物目标的新型PDC，两项合作总金额超33亿美元。总结PDC具有肿瘤穿透性强、无免疫原性以及生产成本较低等特点，相较于其他偶联药物， PDC药物具备更广的产业基础和临床价值。与ADC相比，PDC目前竞争相对并不十分激烈，但也是目前企业布局的热门方向。据InsightAce Analytic的最新研究，2022-2030年PDC市场的复合年增长率将达到13.7%，期待未来有更多的PDC获批上市。👇关注药渡数据媒体矩阵