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中国Biotech的差异化竞争样本
2024-05-13
·
医药魔方
优先审批
抗体药物偶联物
申请上市
免疫疗法
新的行业周期下,创新药企的竞争比拼进入下半场。原来围绕靶点赛道、技术平台展开的研发竞赛法则不再完全适用,业界对企业的商业化、BD和国际化能力等有了更高的期待。尽管如此,竞争的内核并没有改变,与时俱进的差异化能力仍是制胜关键。每家创新药企都会将打造差异化奉为生存策略,但现实情况是,泡沫迷人眼,真正有远见的开拓者不多。
康诺亚
成立、壮大的故事,或可作为biotech追求差异化的一个代表性案例。在
肿瘤
免疫疗法如日中天的2016年,两位国内外
肿瘤
免疫的先驱者陈博和王常玉却毅然转身,选择了一条从零开始的道路,创立了
康诺亚
,切入了当时国内比较被忽视的自免领域。如今,越来越多的国内药企抢滩布局自免领域,而
康诺亚
已在这片蓝海卡住身位。
司普奇拜单抗
在优先审评的加速下有望于今年获批上市,成为首个国产、全球范围内第二家上市的
IL-4Rα
单抗。从1到10的路上,
康诺亚
还有更多的底牌,涵盖双抗、ADC和小核酸药物等新模态,而且其临床开发进度几乎都处于国内甚至全球前三的位置。
康诺亚
进度领先的部分临床管线有序扩张研发体系的同时,
康诺亚
的能力也在全面进化。BD硕果累累,过半临床管线实现对外授权;商业化层面,
康诺亚
秣马厉兵,正在组建一支精锐团队;内部规模化生产能力也已到位。悄然间,biopharma的雏形已现。出手即“王炸”当行业进入周期调整,泡沫破裂后的竞争越发残酷。也恰恰是这样充满变化的洗牌时刻,实力派玩家越容易出线,真正具有含金量的产品越能凸显其价值。
康诺亚
即将打出第一张王牌。
司普奇拜单抗
已于2023年底申报上市,拟用于治疗成人
中重度特应性皮炎
。选择
IL-4Rα
赛道不是偶然。
康诺亚
成立之际,自免领域最畅销的产品
修美乐
已经上市十多年,盘踞药王宝座。如果再去切入
TNF-α
赛道,或为时已晚。即使避开了最热门也是同质化最严重的赛道,要从数不胜数的靶点中挖掘出优质标的,难度亦不小。
康诺亚
联合创始人、临床前评估及转化研究负责人王常玉学免疫出身,对靶点和疾病的作用机制有着深入了解。“早期自免领域的药主要用于治疗1型
炎症
,针对2型
炎症
当时新药很少,而
过敏性疾病
基本都属于2型,市场很大。”王常玉从源头分析道,在
2型炎症
即Th2通路中,
IL-4Rα
占据核心位置,既影响Th2细胞分化,又控制
IL-4
及
IL-13
信号传导,调节IgE过敏性抗体转换。机制的重要性赋予了
司普奇拜单抗
广泛治疗
过敏性疾病
的可能性,
康诺亚
率先瞄准患者基数极其庞大、临床需求迫切的
中重度特应性皮炎
这一疾病领域。据调查,2020年中国
中重度特应性皮炎
患者人数达1870万,而且患病率逐年上升,到2025年患者群体将扩大至2090万左右[1]。目前,在中国获批治疗
特应性皮炎
的生物制剂仅有进口的
度普利尤单抗
。从非头对头数据来看,
司普奇拜单抗
治疗
中重度特应性皮炎
的疗效不输于
度普利尤单抗
。III期数据显示,治疗16周时,67%的
司普奇拜单抗
组患者实现
湿疹
面积和严重程度指数较基线改善至少75%(EASI-75)[2]。而III期SOLO 1研究显示,接受度普利尤单抗治疗16周,51%的患者实现EASI-75[3]。至于更长期的52周数据,或将很快正式披露。王常玉难掩期待,他表示:“结果比我们想象的还要好。”之所以能取得不错的临床获益,离不开
康诺亚
在抗体设计和筛选上积攒的优势。有跨国公司比
赛诺菲
更早启动了
IL-4Rα
单抗的临床试验,结果却不够理想。王常玉指出主要原因在于生物活性不够强,这是评价抗体药物质量的一个关键指标。“我们有几十年的深耕经验,在生物活性评估方面做得特别完全和深入。我们的抗体都通过多个不同的assay检测,确保其具备best-in-class(BIC)潜力。”一款产品的成色质地究竟如何,最终要交由市场检验。Biotech的商业化能力天生薄弱,为此
康诺亚
下了一番苦功,在3年前就开始筹谋铺路。开展临床试验时,
康诺亚
优先覆盖大三甲机构,希望通过优先覆盖头部核心医院,实现上市后产品的快速放量。商业化团队正迅速壮大,涵盖市场、医学、准入、销售、商务等核心部门。以成人
中重度特应性皮炎
为首发适应症,只是
司普奇拜单抗
打入市场的第一步。今年上半年,
康诺亚
已启动了12岁以上青少年
特应性皮炎
的III期临床,针对6岁及以上儿童的临床研究也在规划中。
司普奇拜单抗
III期临床试验开展情况* 数据来自clinicaltrials.gov网站登记信息此外,治疗
慢性鼻窦炎伴鼻息肉
的III期研究也已告捷,
康诺亚
计划于今年递交这一适应症的上市申请。该适应症此前的II期研究结果亮眼,研究显示,
司普奇拜单抗
治疗16周后可使
鼻息肉
显著缩小,鼻堵症状显著缓解,从而显著提高患者的生活质量,这一研究结果去年发表在了《Lancet》子刊《eClinicalMedicine》上。未来,这项适应症或将成为
司普奇拜单抗
放量的另一突破口。“
司普奇拜单抗
的治疗潜力很大,我们一步一步来,先把临床需求迫切的适应症拿下。毕竟
康诺亚
还是biotech,不可能一口就吃成个胖子。”探寻突围路径在从1到10的路上,
康诺亚
聚焦自免和
肿瘤
双赛道不断蓄力,差异化管线格局渐渐形成。
CM313
是中国首款获批临床的国产
CD38
单抗,目前推进至II期临床阶段。全球范围内有
强生
的
达雷妥尤单抗
和
赛诺菲
的
艾沙妥昔单抗
两款
CD38
单抗上市,获批适应症集中于
多发性骨髓瘤(MM)
。
康诺亚
采取的策略是,布局
血液瘤
相关适应症的同时,积极探索从
系统性红斑狼疮
和
免疫性血小板减少症
等严重自免疾病突围的路径。回归靶点特性,CM313的确有潜力实现
肿瘤
和自免“跨界”治疗。“MM的发病机制与浆细胞增殖密切相关,而
CD38
在浆细胞高表达。作为清除性抗体,CM313可以杀伤包括MM在内的浆细胞
肿瘤
。”王常玉继续解释道:“很多自免疾病由自身抗体引起,而大部分抗体由浆细胞产生。针对这些自免疾病,CM313通过清除浆细胞相当于清除疾病根源,达到治疗目的。”一项研究者发起的、评价
CM313
治疗成年人
原发免疫性血小板减少症
的临床研究数据去年在第65届美国血液协会(ASH)年会上以墙报形式发布,研究显示,21例入组患者中,7例受试者完成了8次治疗,随访期至少为8周。7例患者中,100.0%(7/7)在首次给药后8周内达到血小板计数≥50×10^9/L,中位值缓解时间为1周(范围1-3)。这一结果展示了除
骨髓瘤
、
淋巴瘤
治疗外,CM313在
原发免疫性血小板减少症
这类
自身免疫性疾病
中的治疗潜力。立足于抗体发现平台,
康诺亚
还开发了
TSLP
单抗CM326和
MASP2
单抗CM338,让自免产品管线进一步扩充。在
肿瘤
领域,多款双抗和ADC药物崭露头角。CM336、CM350和CM355都属于
CD3
双抗,分别与不同靶点组合用于不同的
肿瘤
适应症。其中,
BCMA
/
CD3
双抗CM336和
CD3
/
CD20
双抗CM355用于
血液瘤
,细分适应症有所差别。
CM336
主攻MM,
CM355
针对
淋巴瘤
。这样的布局也体现了
康诺亚
战略上的深思熟虑。
CD3
双抗临床上有可能覆盖和替代CAR-T治疗的
血液瘤
疾病范围,而且
CD3
双抗不需要体外细胞培养,比CAR-T的治疗流程更简单方便,成本较低。“与同类产品相比,我们的
CD3
双抗可能是BIC。”既往
CD3
双抗治疗常会出现细胞因子风暴(CRS)严重副作用。通过结构优化,研发团队保证其在最大限度激活T细胞杀伤作用时,尽量减少CRS。“我们的双抗是天然的IgG分子结构,稳定性、成药性、药代活性都很好。”王常玉直言,不少
CD3
双抗平台用的是非天然结构,增加单链或纳米抗体,成药性差。
康诺亚
则选择了天然抗体结构,这也是影响双抗稳定性和成药性的关键。“体内抗体经过上亿年进化已经是一个最佳的选择。并不是说做所谓比较新的东西,就会比天然的更好。”双抗治疗
实体瘤
也是大势所趋,
GPC3
/
CD3
双抗CM350一样承载着
康诺亚
的希望——填补国内
肝癌
治疗未尽之需。国内每年新增30-40万
肝癌
病例,仍缺乏有效治疗手段。
GPC3
是治疗
肝癌
的理想靶点,约在75%的
肝癌
中观察到
GPC3
高表达[4]。“不仅是走别人已经走过的路,我们还想探索一些比较前沿的方向。”
GPC3
尚未成药,背后存在不确定性也蕴藏着较大的机遇。目前,
康诺亚
领跑
GPC3
/
CD3
双抗的开发,有望向first-in-class发起冲击。当下火热的ADC赛道,
康诺亚
从2017年便开始筹谋布局,潜在世界首创靶向
CLDN18
.2 的ADC药物CMG901就是答卷。王常玉告诉我们,在
CLDN18.2
靶点的开发上,
康诺亚
一开始就没有把单抗作为终点,而是一步到位打造成ADC。近期,
安斯泰来
的
CLDN18.2
单抗zolbetuximab在日本获批上市,但其单药治疗效果有限,日本厚生劳动省批准的方案也是与化疗联用。
康诺亚
的远见无需多言。值得一提的是,
CMG901
仅用中国临床数据就率先获得了
CDE
突破性治疗药物认定和美国FDA快速通道资格,成为目前国内唯一获突破性治疗药物认定的
CLDN18.2
靶向疗法。
CMG901
被业界看好,在去年以近12亿美金的总额将全球权益授权给了
阿斯利康
,
阿斯利康
会全额出资推动后续研发,这无疑将继续提速药品的开发进度。如今,在
阿斯利康
的保驾护航下,
CMG901
/
AZD0901
已快速推进到全球III期临床。以开发
CMG901
为基础,
康诺亚
也在不断打造和丰富自身的ADC技术和产品管线,几个新的ADC药物可能在今年申报临床。小核酸药物也是
康诺亚
未来的发力点。“大部分抗体靶点位于细胞膜,而小核酸药物可深入到细胞里,两者互补。”除开发常规的小核酸药物外,
康诺亚
还将探索抗体偶联小核酸(AOC)新模态,以突破肝靶向递送的限制。“如果能够利用抗体靶向特定的细胞或靶点,我们会比纯粹做小核酸药物的公司有更多的优势。”永远像biotech一样前行“我们要紧跟行业发展的方向,不能固步自封。不能因为自己抗体做得好就一直停留在抗体上,慢慢地可能就被淘汰了,所以我们在不断学习新技术。”从单抗,到双抗、ADC,再到小核酸药物,
康诺亚
与时俱进地升级和扩张技术平台,主动拔高自身竞争门槛。切入新的技术赛道,
康诺亚
自带优势。不同赛道间看似跨度很大,实质上或多或少都可以与抗体关联。在拓展疾病领域时,
康诺亚
也充分施展所长进行布局。Aβ原纤维抗体CM383已申报临床,尝试攻克“研发死亡谷”
阿尔兹海默症
领域。此前,有魄力且有能力将自研Aβ单抗推进临床的国内药企仅
恒瑞
一家。而在抗体研发方面的经验优势,构成了
康诺亚
挺进
阿尔兹海默症
领域的最大底气。与早期批准上市的
Aduhelm
清除所有Aβ蛋白不同,CM383特异性清除病理性的Aβ聚集体。通过延长半衰期,
CM383
有可能实现比
Leqembi
更低的给药频率。身处瞬息万变的研发竞赛中,速度和效率对于企业来说也至关重要。随着新药生命周期的缩短,同靶点开发可能只有争取市场前三,才有足够竞争力。而
康诺亚
的临床管线的开发进度几乎都处于国内甚至全球前三的位置。“药物开发很大程度上依赖于经验积累。我们的研发经验和知识面比较足,所以相对来讲做得比较快。”王常玉说道:“这与leadership也有一定的关系,组织架构和决策能力都是综合考量因素。”
康诺亚
CEO陈博曾多次创业,既是成功的科学家,也擅长从0到1的开拓和公司管理,自上而下使团队以结果为导向快速推进工作。
康诺亚
的能力正在全面进化。BD硕果累累,过半临床管线实现对外授权。在合作权益上,
康诺亚
进行了灵活取舍,比如选择将CM310和CM326呼吸适应症授权给在该领域有丰富资源和经验的
石药集团
,但基于市场和自身优势洞察,保留了
特应性皮炎
和
鼻炎
等适应症。在现金为王的行业低谷期,多笔BD交易实实在在带来了增量资金。当然,如果想要在行业里走得更远,过分依赖BD不是长久之计,biotech向上的优选通道还是通过产品销售实现自我输血。之于
康诺亚
而言,2024是关键一年。以
司普奇拜单抗
为起点,
康诺亚
将踏上全新的商业化征程。内部规模化生产能力已到位,成都生产基地可提供18,600L生物药产能,可同时满足5-15个抗体药物进行商业化生产,biopharma的雏形已现。“不管从产品、市值还是影响力方面,
康诺亚
现在都有了一定的基础,但我们还是永远把自己当做一个biotech,不断学习,不断前进。”- 上下滑动查看参考资料 - [1]
康诺亚
招股书[2] Zhang J et al. 2023 EADV poster P0414: Efficacy and Safety of Stapokibart (CM310) in Adults with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: Results of A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial[3] Simpson EL, Bieber T, Guttman‐Yassky E, et al. Two phase 3 trials of
dupilumab
versus placebo in atopic dermatitis [J]. N Engl J Med, 2016, 375(24): 2335‐2348.[4] Fanching Lin, Renee Clift, Takeru Ehara, et al. Novel GPC3-targeting radiopharmaceutical therapy for hepatocellular carcinoma [J]. Hepatobiliary Cancer, 2024.Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用,引用时请在显要位置标明文章来源;如需转载,请给微信公众号后台留言或发送消息,并注明公众号名称及ID。免责申明:本微信文章中的信息仅供一般参考之用,不可直接作为决策内容,医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。
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机构
Keymed Biosciences, Inc.
赛诺菲(中国)投资有限公司
Johnson & Johnson
[+5]
适应症
肿瘤
特应性皮炎
炎症
[+14]
靶点
IL-4Rα
TNF-α
IL-4
[+10]
药物
司普奇拜单抗
阿达木单抗
度普利尤单抗
[+9]
标准版
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