「奥瑞珠单抗」再获突破！皮下注射剂型、双抗、CAR-T…罗氏多方位围攻 CD20 靶点

2023-07-13

临床3期上市批准临床结果

7 月 13 日，罗氏官网宣布，其评估 CD20 单抗奥瑞珠单抗 CD20 单抗奥瑞珠单抗每年两次、每次 10 分钟皮下注射治疗复发性多发性硬化症（RMS）或原发性进行性多发性硬化症（PPMS）患者的 III 期临床试验达到主要终点和次要终点。来自：罗氏官网超长效 MS 新药再突破：每年仅两次 10 分钟皮下注射OCARINA II 试验是一项随机、全球多中心 III 期临床研究，在 236 例复发性多发性硬化症（RMS）或原发性进展性多发性硬化症（PPMS）患者中评估奥瑞珠单抗（Ocrevus）皮下制剂与静脉输注的药代动力学、安全性、放射学和临床疗效。主要终点是皮下注射后第 1 天至 12 周的血清曲线下面积 (AUC) 与静脉输注相比的非劣效性。次要终点包括奥瑞珠单抗的最大血清浓度（Cmax），8 周和 12 周时活跃的、钆增强的 T1 病变总数，12 周和 24 周时新发或扩大的 T2 病变，以及安全性和免疫原性结果。探索性终点包括患者报告的结果。结果显示，通过 12 周的药代动力学测量，奥瑞珠单抗皮下注射的效果不逊于静脉输注(IV)。二者在 12 周内控制脑磁共振成像（MRI）病变活动方面也具有可比性。在安全性方面，与奥瑞珠单抗静脉注射一致。详细数据结果将在后续召开的医学会议上公布。奥瑞珠单抗皮下注射剂型基于 Halozyme Therapeutics 公司的 ENHANZE 药物递送技术，将奥瑞珠单抗和组人透明质酸酶 PH20（rHuPH20）组成复方制剂，后者可局部暂时降解透明质酸，增加皮肤下组织的渗透性，为大分子提供进入空间，并使皮下制剂能够迅速分散和吸收到血液中。与静脉注射相比，皮下注射剂型每年两次在 10 分钟内给药，减少患者给药时间，提升了患者依从性。此外，该药有可能在静脉注射能力有限或没有静脉注射基础设施的医疗中心使用。奥瑞珠单抗是一款第二代 CD20 单抗，2017 年 3 月获 FDA 批准上市用于治疗多发性硬化症（MS）。与同样获批 MS 的二代 CD20 单抗奥法妥木单抗 CD20 单抗奥法妥木单抗相比，奥瑞珠单抗市场表现更突出，2022 全年销售额已达 63.33 亿美元，占据罗氏制药的销售额 TOP1 位置，也是同适应症最高市场份额占据者。2023 年 Q1 收入同比增速 14%，仍处于稳步增长中。而今日罗氏开发的皮下注射剂型迎来好消息，有望为其带来更多市场空间。奥瑞珠单抗近 6 年全球销售额来自：Insight 数据库网页版（下同）多发性硬化症（MS）是罗氏在神经科学领域主攻的适应症之一，其布局的另一款同适应症产品也备受关注。 Fenebrutinib（GDC-0853/RG7845）是全球当前唯一跃进 III 期多发性硬化症（MS）研究的非共价 BTK 抑制剂。据 Insight 数据库显示，针对 MS，罗氏正在开展 FENhance、FENtrepid 两项 III 期注册临床试验，预计分别将于 2025 年、2026 年完成。Fenebrutinib III 期临床试验此外，针对 MS，罗氏另布局有 RG6035、RG6182 等产品当前处于早期研发阶段。单抗、双抗、CAR-T：罗氏广泛布局 CD20 靶点CD20（Cluster of Differentiation 20）是一种跨膜磷蛋白，位于 B 淋巴细胞表面，抗 CD20 单抗通过与跨膜抗原 CD20 特异性地结合启动 B 细胞溶解的免疫反应，被广泛应用于包括 B 细胞淋巴瘤和自身免疫性疾病在内的多种疾病。根据人源化程度以及 Fc 片段修饰，抗 CD20 单抗可以分为三代：第一代为人-鼠嵌合或者鼠源单抗，第二代为人源化单抗，第三代则以奥妥珠单抗为代表，其抗体的 Fc 片段经过了糖基化修饰。除二代 CD20 单抗奥瑞珠单抗 CD20 单抗奥瑞珠单抗外，罗氏在一代、三代中也均有代表产品。利妥昔单抗是第一代 CD20 单抗当中翘楚，作为罗氏老「三驾马车」之一，其峰值销售额达到 75.34 亿美元，虽然受类似药冲击，销售额下滑，但在 2022 年仍实现了 21.77 亿美元的销售额，位居罗氏销售额前十之列。据 Insight 数据库，目前在国内复宏汉霖、信达生物以及正大天晴 3 家的利妥昔单抗生物类似药已经获批，另有 3 家企业布局产品处于上市申请阶段。利妥昔单抗往年全球销售额三代 CD20 单抗代表产品奥妥珠单抗同样是罗氏布局的，于 2013 年 11 月获 FDA 批准上市，一线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。2022 全年收入为 7.65 亿美元，同比上升 3.37%，增长较缓和。奥妥珠单抗近 7 年全球销售额针对 CD20 靶点，罗氏布局广泛，据 Insight 数据库显示，当前已有 12 款新药进入临床阶段，且除上述提及的单抗外，当前已迭代到双抗、CAR-T 的研发。CD3/CD20 双抗：两款获批上市罗氏开发的两款 CD3/CD20 双抗均已获批上市。与 CD20 单抗通过补体与抗体依赖性细胞毒性杀伤目标细胞的机制不同，双抗则是通过牵引 T 细胞的方式进行打击。罗氏 CD3/CD20 双抗作为全球首款获批用于滤泡性淋巴瘤的 CD20 × CD3 T 细胞结合双特异性抗体，罗氏 Mosunetuzumab（Lunsumio）于去年 6 月在欧盟获得附条件上市批准，用于治疗至少接受过 2 种系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者，同年 12 月，获 FDA 批准上市。在国内，Mosunetuzumab 也已于 2020 年即启动了针对滤泡性淋巴瘤的临床试验，在 2021 年 9 月进展至 III 期临床。Mosunetuzumab 获批适应症除滤泡性淋巴瘤之外，Mosunetuzumab 也在其他多种非霍奇金淋巴瘤中开展临床研究。Mosunetuzumab 全球项目在研进度甘特图格罗菲妥单抗（Glofitamab/ Columvi®）则是罗氏获批上市的第 2 款 CD3/CD20 双抗，虽与 Mosunetuzumab 为同靶点双抗，不过在结构和适应症布局上均有所差异，Mosunetuzumab 为 1:1 结构，而 Glofitamab 为 2:1 结构，与 B 细胞表面 CD20 的结合性更高；前者获批用于滤泡性淋巴瘤（FL），后者获批治疗 DLBCL。今年 6 月，罗氏宣布，Glofitamab 获 FDA 加速批准，针对既往已接受过至少二线系统治疗的复发或难治性弥散性大 B 细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）或由滤泡性淋巴瘤引起的大 B 细胞性淋巴瘤（LBCL）成人患者。此前，罗氏已经率先在加拿大拿下了监管批准，当前在欧洲和中国也处于上市申请中。Glofitamab 全球项目开发进度甘特图这是首个也是当前唯一一个固定疗程的 DLBCL 双抗疗法。当前罗氏还在探索针对 CD20 阳性 DLBCL 一线疗法等。Glofitamab 临床试验（II 期及以上，不包括 I/II 期）从全球来看，同类产品中，仅有艾伯维/Genmab Epcoritamab 于今年 5 月获批上市，成为首款用于治疗 DLBCL（弥漫大 B 细胞淋巴瘤）患者的双抗。从获批适应症来看，由于 DLBCL 是淋巴瘤适应症最大的群体，与 Mosunetuzumab 相比，Epcoritamab 或许有一定的优势；与 Glofitamab 相比，Epcoritamab 虽有一定的先发优势，但并不意味着 Glofitamab 不可赶超，具体还需看产品实力以及市场表现。当前，两者均在进一步推进双抗与标准疗法的联合治疗探索。全球 CD3/CD20 双特异性抗体布局（III 期及以上临床阶段）CD19/CD20 双靶点 CAR-T 疗法此外，罗氏还布局了一款同种异体 CD19/CD20 双靶点 CAR-T 疗法 P-CD19CD20-ALLO1，其针对复发或难治性B细胞恶性肿瘤开展的 1 期临床试验申请刚于 7 月 5 日获 FDA 批准。该产品是罗氏从 Poseida Therapeutics 引进的项目。2022 年 8 月，罗氏与 Poseida 达成合作，以 1.1 亿美元首付款从 Poseida 获得独家授权，以开发和商业化 Poseida 产品管线中包括 P-CD19CD20-ALLO1 在内的多个针对血液恶性肿瘤的 CAR-T 项目。P-CD19CD20-ALLO1 医药交易P-CD19CD20-ALLO1 是一款拟用于治疗 B 细胞淋巴瘤的同种异体 CD19/CD20 双靶点 CAR-T 疗法，旨在通过同时靶向 CD19 和 CD20，克服只靶向 CD19 的 CAR-T 细胞疗法具有的抗原逃逸的局限性。此外，P-CD19CD20-ALLO1 还使用了一种新型的 CD19 结合方式，与传统的 scFv FMC63 结合方式相比，在体内临床前模型中显示出更大的效力。同时，P-CD19CD20-ALLO1 也是一种现货型 CAR-T 疗法，有望克服自体 CAR-T 疗法制造时间太长的局限性。据 Insight 数据库显示，目前已有 24 款同靶点 CAR-T 项目进入临床阶段，但暂未有获批上市的。封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！