这片蓝海为何罕有中国公司？| 行业观察

2023-06-27

财报专利侵权并购专利无效

// 共有17个靶向CGRP的偏头痛药物的临床试验在中国开展，绝大多数都是跨国公司的产品。而中国公司仅有君实生物一款在研产品。最近，礼来与辉瑞旗下两款偏头痛产品的较量有了结果。这两款偏头痛产品同为降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂。在CHALLENGE-MIG 试验中，礼来的Emgality (galcanezumab) 在主要终点上的表现并不优于辉瑞的 Nurtec ODT（rimegepant）。但礼来同时表示， Emgality显示出具有临床意义的疗效和安全性，并且在关键次要终点上表现更好。偏头痛治疗领域一直中规中矩。5-HT1B/1D受体激动剂虽然可能存在心血管风险，但作为急性发作期的主流治疗药物，20多年来占据着大半壁江山。直到CGRP靶点的崛起，打破了略显沉闷的格局。前述礼来和辉瑞两款CGRP药物的头对头试验因而备受瞩目。被搅动的偏头痛药市场CGRP药物在偏头痛领域崭露头角，最早要追溯到默沙东。可惜，默沙东那款名为telcagepant的CGRP受体拮抗剂，始终未能克服转氨酶升高的难题。不过，它的黯然退场，也成为了一道重要的分水岭。制药巨头们不约而同地嗅到了CGRP靶点在偏头痛领域的机会。2018年，三款靶向CGRP产品先后获FDA批准上市，分别是安进/诺华的Aimovig（erenumab）、Teva的Ajovy（fremanezumab）和礼来的Emgality。三款药物均为皮下注射剂型。火药味很快随之而来。上市后不久，Teva起诉礼来 Emgality侵犯了Ajovy的9项专利。最终，美国专利商标局宣布Ajovy持有的6项专利无效，只有3项专利有效。显然各打五十大板的结果令双方都不满意。另一边，安进和诺华同样纷争不断。在经历了几轮诉讼之后，诺华决定将此前共享的Aimovig在美国的联合业务运营移交给了安进。而这场纷争又牵出了另一款靶向CGRP的偏头痛预防性治疗产品：诺华旗下Sandoz与Alder Bio 合作开发的Vyepti（eptinezumab）。这款产品在2019年落入灵北制药囊中，2020年获批上市，给药方式是静脉输注。上述几款抗体产品中，礼来的Emgality在销售收入上表现更优。2022年的财报显示，Emgality实现销售收入6.51亿美元，同比增长13%。Ajovy在2022年营收为3.77亿美元，同比增长20%。安进的Aimovig在2022年卖出了4.14亿美元，同比增长31%。灵北的Vyepti 在2022年上半年的销售收入约5700万美元。很快，更多CGRP产品的加入，让市场的争夺白热化。目前，辉瑞已经成为这一赛道最具野心的玩家。去年，辉瑞以116亿美元现金收购Biohaven公司。这笔年度最大并购案，帮助辉瑞拿到了Biohaven两款上市的偏头痛产品Nurtec（rimegepant）和Zavzpret（zavegepant），以及多条该疾病领域的研发管线。其中，Nurtec是FDA批准的首个具有快速溶解口腔崩解片剂型的CGRP受体拮抗剂。而Zavzpret则是首个用于急性治疗有或无先兆成人偏头痛的CGRP受体拮抗剂鼻腔喷雾剂，最快15分钟起效。从辉瑞豪掷千金的手段不难判断，它想要成为这一领域的赶超者。艾伯维同样有两款小分子药物在手。Ubrelvy（ubrogepant）是首个获批用于急性偏头痛治疗的口服药物，另一款名为Qulipta（atogepant）的药物用于偏头痛预防性治疗，2021年获批，稍晚于Nurtec。有意思的是，这两款产品都曾是Allergan从默沙东手中获得。进入中国的野心偏头痛作为一种常见的神经系统疾病，全球拥有13亿患者，中国的偏头痛患病率为9.3%。据EvaluatePharma预测，2024年偏头痛治疗领域全球药物市场规模或将超110亿美元。虽然CGRP药物已在欧美市场逐渐成熟，但对大多数中国患者来说，非甾体类抗炎药和曲坦类药物仍然是急性发作的首选治疗方案，而仍缺少系统的预防性治疗。跨国药企们正在为抢占中国市场不遗余力。据研发客查询到的数据显示，从2019年以来，前述FDA批准的CGRP药物，共有17个临床试验在中国开展。就在上个月，辉瑞的zavegepant鼻喷剂获CDE批准在中国进行临床试验。其中，礼来的galcanezumab 和安进/诺华的erenumab的上市申请已获受理，有望最先拿到中国的入场券。灵北制药对中国市场尤为积极。2022年11月，eptinezumab通过“先行先试”特许政策，在海南乐城医疗先行区完成首例应用。今年以来，瑞金海南医院共有数十位患者应用此款产品。可以预见，随着后续多款口服产品的申报上市，中国偏头痛市场也将迎来竞争的快车道。国内企业的身影在哪里研发客留意到，在这块超过100亿美元的市场蛋糕中，鲜有国内参与者。目前，仅有君实生物有一款在研产品JS010进入临床试验阶段。该候选产品为君实自主研发的重组人源化抗CGRP单克隆抗体注射液 CGRP单克隆抗体注射液，用于成人偏头痛的预防性治疗。据君实公布的临床前研究结果，JS010能以高亲和力结合人α-CGRP和β-CGRP蛋白，且基于报告基因系统的细胞生物学活性研究表明，JS010能够有效结合α-CGRP或β-CGRP多肽，阻断其与受体结合，从而抑制细胞内cAMP信号通路，进而发挥预防偏头痛的作用。博安生物也曾在CGRP领域有所布局。不过，在经历了被绿叶制药收购，以及拆分在港股上市之后，无论是博安生物还是绿叶制药的管线中已没有这款在研产品的身影。博安生物退出的原因不得而知，绿叶作为CNS领域的领导者，放弃该产品的研发，或许是不愿与国际制药巨头们挤在同一个赛道。不能忽视的是，对中国偏头痛患者的教育也将经历一个漫长的过程，这意味着需要投入较大的时间和资金成本。当然，CGRP并不是偏头痛领域唯一的王者。针对5-HT1F受体激动剂的研究同样值得关注。目前，礼来的Reyvow（lasmiditan）在美国获批上市。这款口服5-HT1F受体激动剂能与5-HT1F受体以高亲和力相结合，同时不会激活5-HT1B受体，对有心血管疾病或处于心血管疾病危险中的偏头痛患者更为安全。该产品已在中国申报上市。可以说，同时拥有CGRP产品和5-HT1F产品的礼来，在偏头痛领域中或能分得更多的奶酪。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com总第1906期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com