一次治疗让失聪儿听力恢复正常的基因疗法；基因编辑新锐获阿斯利康青睐追加投资…… | CGT周报

2024-05-11

基因疗法免疫疗法孤儿药临床研究临床结果

▎药明康德内容团队编辑近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。再生元（Regeneron Pharmaceuticals）用于治疗遗传性耳聋的在研基因疗法DB-OTO使1名11个月大患者的听力在接受治疗24周内恢复到了正常水平。阿斯利康（AstraZeneca）完成了对在基因编辑领域深耕多年的Cellectis公司约1.4亿美元的追加股权投资。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。图片来源：123RF———✦研发进展✦———◇ 再生元公布了其用于治疗遗传性耳聋的在研基因疗法DB-OTO的1/2期临床试验的初步积极结果。一名患者在11个月大时就接受了DB-OTO治疗，在24周内听力恢复到正常水平，而另一名在4岁时接受该疗法的患者也在治疗后6周时初步观察到听力有所改善。这两名儿童都因OTOF基因变异而在出生时患有严重的遗传性耳聋，其中接受治疗的11个月大儿童是全球最早接受基因疗法治疗遗传性耳聋的患者之一。DB-OTO是一种在研细胞选择性腺相关病毒（AAV）基因疗法，旨在通过AAV载体将OTOF基因的健康拷贝传递至耳蜗毛细胞，为因OTOF基因突变导致的先天性深度听力损失患者提供持久的生理性听力。此前，DB-OTO已获得了FDA的孤儿药资格、罕见儿科疾病认定以及快速通道资格。◇ Freeline Therapeutics公司公布了其在研基因疗法FLT201进行中的1/2期GALILEO-1试验的最新临床数据。此次公布的结果显示，FLT201能显著降低此前曾长期使用获批疗法且葡萄糖基神经酰胺（lyso-Gb1）水平持续较高的1型戈谢病患者的lyso-Gb1水平，该指标是临床应答的最佳预测指标之一。此外，患者的骨髓负担和疲劳方面也出现了初步的改善迹象。安全性方面，FLT201具有良好的安全性和耐受性，未出现输注反应或严重不良事件。一些患者的谷丙转氨酶（ALT）水平轻微升高，但通过免疫疗法进行控制后，对疗效没有影响。FLT201是一种潜在“first-in-class”与“best-in-class”的在研AAV基因疗法，用于治疗1型戈谢病成年患者。该疗法旨在提供一次性治疗，以持续增加患者体内GCase表达并减少有害底物的积累，阻止疾病进展，让患者不必终生接受治疗。FLT201采用Freeline的AAVS3衣壳，将新型基因引入肝细胞，生产经过理性设计的GCase变体。在临床前研究中，该GCase变体在溶酶体pH条件下的半衰期比野生型人类GCase增加了20倍以上。在临床前研究中，FLT201可导致GCase高度表达并减少关键组织中的底物。图片来源：123RF◇ Atsena Therapeutics公司公布了其在研基因疗法ATSN-201用于治疗X连锁视网膜劈裂症（XLRS）的1/2期临床试验的新数据。此次公布的数据显示，首个队列（低剂量组）的3名患者中有两名在给药8周后开始出现视网膜分裂的广泛改善。第24周（目前可获得的最新时间点）时，分裂仍在继续改善。在视网膜下注射点内外都发现了分裂腔的改善区域，这表明AAV.SPR正在从注射点横向扩散，与这种新型横向扩散衣壳的预期特征一致。在视网膜结构改善的相同位置也观察到了功能改善。一名患者的视力改善高达14 dB，其中38个位置的视力改善超过7 dB。美国FDA认为，在≥5个预先指定的位置至少改善7 dB是具有临床意义的。该组所有3名XLRS患者对ATSN-201的耐受性良好，未报告严重不良事件。ATSN-201使用的新型扩散衣壳AAV.SPR能够横向扩散到视网膜下注射点以外的位置，实现对中央视网膜的安全和有效的基因递送（在XLRS患者的视网膜中，分裂腔主要集中在中央视网膜部位）。此前的研究显示，AAV.SPR在临床剂量下能够有效递送载荷至视网膜中央凹上的视锥细胞，无需手术分离，并且不会引起炎症。◇ Coave Therapeutics公司新成立的子公司eyeDNA Therapeutics宣布，其用于评估HORA-PDE6b PDE6b的1/2期临床试验24个月时的随访结果良好。此次公布的结果显示，在接受高剂量治疗且症状较轻的患者亚组中，在24个月时报告了在最佳矫正视力（BCVA）和Goldmann视野（GVF）结果方面的积极疗效。未治眼睛的BCVA与基线相比增加了0.09 LogMar，而经治眼睛的视力保持稳定（+0.02 LogMar）。从基线开始，未治眼睛的GVF平均减少了超过300 deg²，而经治眼睛则相对稳定。在24个月的研究期后，患者对高低两种剂量的HORA-PDE6b PDE6b耐受性都很好。低剂量组患者的长期数据（5年）发现，未治眼睛的BCVA持续下降，而同一组中经治眼睛的BCVA与基线相比保持稳定。此外，用于评估视杆细胞功能的蓝光全视野刺激测试（FFST）持续显示出经治眼睛的光感知阈值有改善的趋势，具有临床意义。HORA-PDE6b PDE6b是一种以AAV5为载体的基因疗法，用于治疗PDE6b基因双等位基因突变引起的视网膜色素变性 PDE6b基因双等位基因突变引起的视网膜色素变性。◇ Neurogene公司公布了其用于治疗Rett综合征的基因疗法NGN-401的1/2期试验的初步安全性和耐受性数据。此次公布的结果显示，在接受治疗后约9个月、6个月和3个月的随访中，三名患者对NGN-401的耐受性普遍良好。大多数不良事件是AAV的已知潜在风险，未报道任何转基因过表达毒性的体征或症状。NGN-401是一种在研AAV基因疗法，递送表达全长人甲基胞嘧啶结合蛋白2（MeCP2）的转基因。NGN-401利用Neurogene专有的基因调控技术，提供高度控制和一致的MeCP2表达，从而避免了与常规基因治疗相关的过表达相关毒性。◇ Lineage Cell Therapeutics公司公布了其同种异体视网膜色素上皮（RPE）细胞疗法RG6501（OpRegen）用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）继发地理萎缩（GA）的1/2a期临床试验24个月时的数据。结果显示，接受OpRegen细胞后至少2年内，患者眼睛的视网膜外层结构和视觉功能获得了持续的改善，OpRegen细胞可以通过抵消宿主RPE细胞功能障碍和损失来为GA区域内剩余的视网膜细胞提供支持。与基线值相比，队列4中的10名患者的BCVA在接受治疗后24个月时平均增加了5.5个字母，其中5名OpRegen覆盖GA病变更广的患者的治疗效果更好，BCVA平均增加了7.4个字母。经光学相干断层扫描（OCT）检查发现，OpRegen覆盖GA病变更广的患者的视网膜外层结构持续得到改善。◇ Acepodia公司公布了其现货型CD20靶向抗体偶联异体γδ2 T细胞疗法ACE1831用于治疗非霍奇金淋巴瘤的1期剂量递增试验的初步数据。ACE1831利用γδ T细胞上高表达的NK细胞激活受体来清除恶性血细胞，在体外和体内模型中都显示出了对癌细胞增强的细胞毒性。此次公布的结果显示，ACE1831单次给药（最低剂量）治疗后，5名患者中有1名出现完全缓解（CR），3名达到了疾病稳定（SD）。在这些患者中，1名CR和2名SD患者曾接受过CD19靶向嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法。在ACE1831单次给药后的三个月内，观察到了持续的临床缓解。最低剂量的ACE1831耐受性良好，没有出现与ACE1831相关的严重不良事件，包括移植物抗宿主病（GVHD）、神经毒性、高级别细胞因子释放综合征（CRS）或剂量限制性毒性反应。◇ Fate Therapeutics公司宣布，其现货型CD19靶向CAR-T细胞疗法FT819用于治疗系统性红斑狼疮的1期临床试验完成了首例患者的输注。此外，该公司还公布了FT819治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤（BCM）的1期研究数据，及现货型CD19靶向CAR自然杀伤细胞（NK）细胞疗法FT522治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤（BCL）的1期研究的初步临床观察结果。结果显示，FT819和FT522均能诱导快速、深度和持续的CD19+ B细胞耗竭。◇ 瑞吉康宣布其AAV基因治疗药物RJK002注射液获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）临床试验默示许可，适应症为肌萎缩侧索硬化。根据瑞吉康新闻稿，该公司的RJK系列药物可“溶解”已经聚集的病原蛋白，阻滞异常聚集蛋白的进一步形成，恢复生物体内蛋白质“相分离”平衡，从而恢复神经元细胞功能，实现对神经退行性疾病的治疗。◇ 百暨基因宣布，其靶向C型凝集素受体家族成员CLL-1的在研自体CAR-T细胞疗法BG1805用于治疗复发/难治性急性髓系白血病的1期临床试验完成了对首例患者的治疗。———✦融资、合作、M&A✦———◇ Cellectis公司宣布，在获得法国经济部批准并满足所有其他成交条件后，阿斯利康完成了对Cellectis公司1.4亿美元的追加投资。Cellectis公司专注于利用其基因编辑技术TALEN和其开创性的电穿孔系统PulseAgile开发候选疗法，以利用免疫系统的力量，靶向并消灭癌细胞。2023年11月，阿斯利康与Cellectis公司宣布达成战略合作和投资协议，将共同合作加速多达10项的下一代细胞与基因疗法开发，将主要专注于医疗需求显著未得到满足的领域，包括肿瘤、免疫学和罕见病等领域。图片来源：123RF◇ OverT Bio公司宣布已筹集到1600万美元的种子轮融资，用于扩大发现平台，重点解决细胞疗法的主要障碍，从而为晚期实体瘤提供持久的治疗方法。该公司将细胞工程技术与大数据相结合，以满足实体肿瘤领域的重大未竟医疗需求。OverT公司开发了独特的大规模并行基因筛选、单细胞多组学和合成生物学平台，用于构建下一代细胞疗法。OverT的核心平台通过搜索遗传信息中的每一个基因，以确定赋予免疫细胞新特性的最佳基因修饰。公司还建立了类似的高通量方法，以发现既安全又有效的新受体和靶点。◇ Nanite公司宣布获得了比尔及梅琳达•盖茨基金会（Bill & Melinda Gates Foundation）资助的180万美元，用于设计和优化递送DNA编码疗法的聚合物递送载体，从而在体内持久生产治疗性抗体。Nanite公司专有的SAYER平台将人工智能驱动的聚合物设计与多重体内筛选相结合，旨在开发出能够特异性递送到组织的潜在“best-in-class”聚合物纳米颗粒（PNP）。SAYER平台已被证明具有很高的递送效率和组织特异性，有望克服病毒载体和脂质纳米颗粒（LNP）的局限性。Nanite的研究在发现安全的PNP以治疗艾滋病方面具有重要意义，该公司正致力于加快基因疗法对艾滋病治疗的影响。◇ 索元生物宣布，美国加州再生医学研究所（CIRM）拨款近1200万美元，用于支持进一步开发其生物标志物指导下的脑瘤基因疗法DB107。根据新闻稿，CIRM授予加州大学旧金山医学院（UCSF）的Noriyuki Kasahara博士和加州几所大学的一组研究人员拨款，用于DB107治疗新确诊的高级别胶质瘤，其中包括胶质母细胞瘤（GBM）的临床1/2期试验。DB107为一种组合疗法，即由前药激活剂基因疗法的逆转录病毒复制载体（RRV）DB107-RRV（vocimagene amiretrorepvec）和口服前药DB107-FC（缓释5-氟胞嘧啶）两部分组成。DB107-RRV是一种肿瘤内和静脉注射的RRV，可将口服的5FC在肿瘤部位转化为强效化疗药5-氟尿嘧啶（5-FU）。这一疗法可使瘤内浓度达到5-FU全身用药的30~50倍，在杀死局部细胞的同时，最大限度地减少了全身暴露和5-FU的脱靶毒性。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] LATEST DB-OTO RESULTS SHOW DRAMATICALLY IMPROVED HEARING TO NORMAL LEVELS IN A CHILD WITH PROFOUND GENETIC DEAFNESS WITHIN 24 WEEKS AND INITIAL HEARING IMPROVEMENTS IN A SECOND CHILD AT 6 WEEKS. Retrieved May 8, 2024 from https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/latest-db-oto-results-show-dramatically-improved-hearing-normal[2] Freeline Presents Positive New Data from Phase 1/2 Trial of FLT201, Its Novel Gene Therapy Candidate for Gaucher Disease, in Late-Breaking Oral Presentation at ASGCT 27th Annual Meeting. Retrieved May 9, 2024 from https://freeline.life/freeline-presents-positive-new-data-from-phase-1-2-trial-of-flt201-its-novel-gene-therapy-candidate-for-gaucher-disease-in-late-breaking-oral-presentation-at-asgct-27th-annual-meeting-2/[3] Atsena Therapeutics Announces Positive Clinical Data from the First Cohort of Phase I/II Trial Evaluating ATSN-201 Gene Therapy for the Treatment of X-linked Retinoschisis (XLRS). Retrieved May 10, 2024, from https://pipelinereview.com/atsena-therapeutics-announces-positive-clinical-data-from-the-first-cohort-of-phase-i-ii-trial-evaluating-atsn-201-gene-therapy-for-the-treatment-of-x-linked-retinoschisis-xlrs/[4] EyeDNA Therapeutics Announces Positive 24-month Data Presented at ARVO from Ongoing Phase I/II Trial of HORA-PDE6b Gene Therapy in Patients with Retinitis Pigmentosa Caused by Bi-allelic Mutations in PDE6b. Retrieved May 10, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/05/07/2876355/0/en/EyeDNA-Therapeutics-Announces-Positive-24-month-Data-Presented-at-ARVO-from-Ongoing-Phase-I-II-Trial-of-HORA-PDE6b-Gene-Therapy-in-Patients-with-Retinitis-Pigmentosa-Caused-by-Bi-a.html[5] Neurogene Presents Favorable Safety Data from Phase 1/2 Trial of NGN-401 Gene Therapy for Rett Syndrome during ASGCT Annual Meeting. Retrieved May 10, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240507803994/en[6] OpRegen® (RG6501) Phase 1/2a Clinical Study 24-Month Visual Acuity Results Featured at 2024 Retinal Cell & Gene Therapy Innovation Summit. Retrieved May 10, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240506017390/en[7] Acepodia Announces Preliminary Clinical Data From Phase 1 Clinical Trial of ACE1831, First-Ever Anti-CD20 Antibody Conjugated Allogenic Gamma Delta T Cell Therapy for Non-Hodgkin's Lymphoma. Retrieved May 10, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/acepodia-announces-preliminary-clinical-data-from-phase-1-clinical-trial-of-ace1831-first-ever-anti-cd20-antibody-conjugated-allogenic-gamma-delta-t-cell-therapy-for-non-hodgkins-lymphoma-302139302.html[8] Fate Therapeutics Announces First Lupus Patient Treated in Phase 1 Autoimmunity Study of Off-the-shelf FT819 CAR T-cell Program. Retrieved May 10, 2024, from https://ir.fatetherapeutics.com/news-releases/news-release-details/fate-therapeutics-announces-first-lupus-patient-treated-phase-1[9] 瑞吉康靶向蛋白质异常聚集渐冻症AAV基因治疗药物RJK002获临床试验默示许可.Retrieved May 09, 2024, From https://mp.weixin.qq.com/s/kYCvXneP4B-wj9wkPdiB2g[10] Guangzhou Bio-gene Technologies Announces Initiation of Phase I Clinical Trial for BG1805, a CAR-T Targeting CLL-1. Retrieved May 10, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/05/02/2874092/0/en/Guangzhou-Bio-gene-Technologies-Announces-Initiation-of-Phase-I-Clinical-Trial-for-BG1805-a-CAR-T-Targeting-CLL-1.html[11] NANITE AWARDED $1.8M TO DEVELOP AI-DRIVEN GENE THERAPY FOR HIV. Retrieved May 10, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/nanite-awarded-1-8m-to-develop-ai-driven-gene-therapy-for-hiv-302138913.html[12] Cellectis Announces Completion of the Additional Equity Investment by AstraZeneca. Retrieved May 10, 2024, from https://www.cellectis.com/en/press/cellectis-announces-completion-of-the-additional-equity-investment-by-astrazeneca/免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新