OTOF

文章转载自：人民日报健康客户端“OTOF基因突变是导致常染色体隐性遗传性耳聋9型（DFNB9）的核心病因，我们的OTOF基因疗法可以让一些患者的听力得到改善。”3月27日，东南大学生命健康高等研究院执行院长、苏州星奥拓维生物技术有限公司首席科学家柴人杰告诉人民日报健康客户端记者，相较于需终身维护的电子耳蜗，单次基因治疗即可恢复声波感知，使患者获得立体声定位及音乐鉴赏能力。今年3月，柴人杰教授团队在国际权威医学杂志《柳叶刀》（The Lancet）上发表论文，系统总结了针对OTOF基因突变导致遗传性耳聋的基因治疗临床进展，并探讨了其技术挑战与发展方向。人工耳蜗需要植入，它通过频率不连续的电流刺激听觉神经，虽能部分恢复听觉，但存在音质失真、噪声环境识别困难等局限。与人工耳蜗原理不同的是，OTOF基因治疗是通过腺相关病毒（AAV）载体将功能性OTOF基因精准递送至耳蜗内毛细胞，修复突触传递功能，使患者恢复自然听觉。2023年11月，柴人杰教授和团队成员正在做研究。受访者供图目前，柴人杰团队的DFNB9基因治疗ⅡT临床研究已经在解放军总医院、山东省第二人民医院、南京鼓楼医院等8家医院完成全部受试者给药，研究覆盖了从1.5岁到23.9岁，从单侧耳基因治疗到双侧耳基因治疗，从杂合突变到纯合突变的16例患者，探索了婴幼儿至成人不同年龄段的最佳干预时机和干预效果。此外，3月22日，柴人杰团队发表于《分子治疗》（Molecular Therapy）的研究显示，采用双AAV载体共递送策略，同时在多种细胞中导入GJB2基因，能够在动物模型中实现对声音的感知能力。“这意味着遗传性耳聋的一个普遍性靶点被我们定位，我们也希望能给更多患者带来这个世界的声音和温暖。”柴人杰说。柴人杰介绍，目前团队与复星医药合作创立苏州星奥拓维生物技术有限公司，专注于耳聋基因治疗技术的开发与应用，开启了针对OTOF、GJB2等基因缺陷型耳聋药物的基础研究和转化。

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撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 2025 年 3 月 8 日，东南大学生命健康高等研究院执行院长、苏州星奥拓维生物技术有限公司首席科学家柴人杰教授、加州大学欧文分校曾凡钢教授、山东省第二人民医院徐磊教授，北京理工大学齐洁玉副教授在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）发表了题为：OTOF-Related Gene Therapy: A New Way but a Long Road Ahead 的学术通讯（Correspondence），系统总结了针对 OTOF 基因突变导致遗传性耳聋的基因治疗临床进展，深入探讨了其技术挑战与未来方向，并介绍了团队开展的 IIT 临床试验中一名 23.9 岁的患者取得了令人鼓舞的听觉恢复效果，这是首次在成年耳聋患者中恢复听觉，表明了即使是患有 OTOF 相关耳聋的成年患者，也能从基因治疗中获益。 针对听力障碍的基因疗法是治疗遗传性听力损失的一项有前景的进展，尤其是与 OTOF 基因相关的耳聋。OTOF 基因的突变会破坏耳蜗内毛细胞的突触传递，导致严重的先天性耳聋，并且是常染色体隐性遗传性耳聋9型（DFNB9）的主要病因。对于受影响的个体来说，人工耳蜗植入术可以恢复部分听力，但无法完全复制自然听觉，存在音质和言语识别方面（尤其是在嘈杂环境中）局限性。 基因疗法直接靶向 OTOF 相关耳聋的根本原因。2019 年，两项独立的动物研究证明了 OTOF 基因疗法的概念可行性。来自法国巴斯德研究所和德国哥廷根大学的研究人员各自通过双 AAV 载体递送 Otof 基因，恢复了 DFNB9 耳聋小鼠模型的听力【2、3】。 到 2024 年，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来团队和东南大学柴人杰团队分别在《柳叶刀》和 Advanced Science 发表临床研究数据，证实了 双 AAV 载体递送 OTOF 基因能够部分恢复 OTOF 基因突变导致的 DFNB9 儿童的听觉功能【4、5】。这为单次基因治疗干预实现接近生理水平的听力恢复带来了希望。这种基因疗法为 DFNB9 患者，尤其是儿童患者带来了变革性机遇，因为早期的听觉干预对于其语言和认知的最优发育至关重要。 然而，OTOF 基因治疗仍面临重大技术与临床挑战。OTOF 基因尺寸庞大（超过 AAV 载体的常规承载能力），需采用双载体系统（将基因拆分为两部分，使用两个 AAV 载体分别递送，然后在细胞内重组）等创新递送策略，但这可能导致基因表达不一致和整合风险。递送剂量、载体比例、表达效率和长期安全性等关键参数仍处于实验优化阶段。此外，对 AAV-OTOF 的免疫反应可能引发耳蜗炎症和损伤。耳蜗（内耳中负责声音感知的螺旋形结构）的复杂解剖使精准递送和剂量优化困难重重。随着临床试验推进，人们认识到理想的 AAV-OTOF 治疗方案不仅要实现毛细胞转基因表达，还需考量更多人为因素。 其中一个关键因素是患者的年龄。动物研究表明，更年轻的受试者具有更大的听力恢复潜力。对于 OTOF 基因治疗，通常选择的受试者是婴儿和幼儿，因为他们可能具有更强的发育可塑性，对病毒载体的免疫反应也较弱，从而降低炎症或耳蜗损伤的风险。 柴人杰团队最近开展的一项多中心临床试验（NCT05901480）中，一名 23.9 岁的成年患者取得了令人鼓舞治疗效果。在接受 AAV-OTOF 注射后 9 个月，其短声诱发的听性脑干反应（ABR）、平均音调爆发 ABR 和行为听阈分别为 40 分贝、63 分贝和 63 分贝，而基因治疗前的阈值分别为大于 100 分贝、大于 100 分贝和 101 分贝（正常听力阈值≤25 分贝，>90 分贝属于极重度耳聋）。据悉，该 IIT 临床试验覆盖了 1.5 岁到 23.9 岁、从杂合突变到纯合突变的 11 名 DFNB9 患者，治疗方案包括单侧耳基因治疗和双侧耳基因治疗。 这一结果表明，即使是患有 OTOF 相关耳聋的成年患者，也能从基因治疗中获益。基因疗法可能比人工耳蜗植入术提供更自然的听力，有可能为老年患者更快带来功能上的益处。 未来，OTOF 基因治疗应着重攻克技术难题并优化治疗时机。研究必须优先考虑改进基因递送技术，例如优化的双载体系统或紧凑的微型基因构建体，以确保转基因的稳定和高效表达。临床前研究需要确定最佳治疗时机或疗效最佳的治疗窗口。对不同年龄段的患者进行治疗，不仅能确定最佳治疗时机，还能增进对听觉发育与治疗效果之间年龄相关相互作用的理解。最后，还需要开展纵向研究来追踪治疗后的安全性和有效性，以确定 OTOF 基因疗法的持久性及其总体益处。 论文链接： 1. https://www-thelancet-com.libproxy1.nus.edu.sg/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)00248-X/fulltext 2. https://www-pnas-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1073/pnas.1817537116 3. https://www-embopress-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.15252/emmm.201809396 4. https://www-thelancet-com.libproxy1.nus.edu.sg/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02874-X/fulltext 5. https://advanced-onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202306788 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味