Hearing Loss, Sensorineural

8岁的小浩，原本是个聪明又活泼的孩子，可最近老师频频反映：“上课总是走神，提问也反应迟钝，好像根本没听见。”家长一开始以为小浩只是贪玩偷懒，气得当着全班批评，还让他在家罚抄检讨。可渐渐地，家长发现不对劲——小浩越来越依赖看人嘴型交流，叫他必须大声喊几遍才有反应。带着满腹疑问，家长带他来到医院耳鼻喉科检查。听力测试结果让人震惊：小浩双耳感音神经性耳聋，属于非综合征性耳聋！进一步完善基因检测，发现孩子携带了GJB2基因突变，而且这种突变是常见的遗传性耳聋原因之一。医生解释，小浩外表完全正常，听力却在慢慢下降，早期几乎没有明显症状，才导致被误认为是"走神"或者"注意力不集中"。“什么是非综合征性耳聋当患者仅仅表现耳聋特别是一些不明原因的感音神经性耳聋，在出生时已存在或成长过程中的渐进性的听力衰退，非病毒感染，非外伤，非药物导致的这一类感音神经性耳聋，我们称之为非综合征性耳聋。“临床表现主要表现为听力损失。GJB2相关性耳聋以往多被认为是通过新生儿听力筛查即可确诊的先天性、双侧、对称性重度语前聋，但近年来发现部分病例可表现为不对称或单侧听力下降，听力损失程度可从轻度至极重度不等，也存在出生后逐渐发生或进行性加重的耳聋。SLC26A4（PDS基因）相关性耳聋常伴有内耳前庭水管扩大。不同种族存在突变热点差异，中国人群中常见的两种突变为IVS7-2A＞G和c.2168A＞G。患儿通常在出生时听力正常或轻度下降，后期因头部撞击、跌倒、感冒发热等内耳压力变化诱发听力急剧下降，表现为迟发型、波动性、渐进性听力损失，显著影响言语发育。GJB3相关性耳聋由我国学者最早报道，主要表现为中年后出现的显性遗传性高频听力下降，偶尔累及个别频率，对婴幼儿听觉和言语发育影响较小。线粒体基因相关性耳聋以MTRNR1 1555A＞G和1494C＞T突变最常见，呈母系遗传。携带突变者对氨基糖苷类药物极为敏感，接触微量即可诱发严重听力损失。临床表现差异大，受突变异质率和核基因修饰影响。除药物致聋外，也可在无明确药物接触史下于成年期发生非综合征性听力下降。“诊断临床中，对于无其他系统受累的耳聋患者，无论是否有家族史，都应首先考虑非综合征性耳聋的可能。同时需排除耳聋作为综合征中一种表现的综合征性耳聋。鉴别时还需重点区分由环境因素引起的获得性耳聋。根据发病年龄不同，环境因素所致耳聋的特点也有所不同。儿童期环境因素导致的先天性耳聋多由巨细胞病毒（CMV）感染引起，围生期感染率约为0.64%。其中10%出现临床症状，包括神经系统异常、肝功能障碍及特异性皮疹，且约半数伴有听力损失。在90%无症状感染者中，单侧或双侧听力下降的比例一般不超过15%。此外，胎儿期感染TORCH病原体（弓形体、风疹病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒）或产后感染脑膜炎的病原菌（如奈瑟氏菌、嗜血杆菌、链球菌）也可引起儿童期获得性耳聋。成年期获得性耳聋多与环境因素与遗传易感性的相互作用有关，典型代表为老年性耳聋和噪声性耳聋。此外，长期接触耳毒性药物也可引发药物性耳聋。“治疗非综合征性耳聋多数表现为先天性或迟发型感音神经性耳聋。对于轻度和中度耳聋患者，应积极保护残余听力，避免诱发听力加重的危险因素，如前庭水管扩大患儿需预防感冒、发热、头部轻微外伤、气压性创伤等情况，药物性耳聋基因携带者及其母系家族成员应进行用药警示，避免耳毒性药物暴露，防止“一针致聋”，同时应避免噪声暴露及高热、病毒感染等。根据患者需求，必要时应及时选配助听器。对于重度或极重度耳聋患者，当助听器无法满足听觉言语发育和交流需求时，人工耳蜗植入被认为是目前唯一疗效确切、安全可靠的治疗手段。近年来，关于内耳感音毛细胞再生、功能恢复及遗传性耳聋基因治疗的研究取得快速进展，在动物模型中已观察到可喜成果，未来有望为临床治疗提供更多选择参考资料：[1]孙喜斌，魏志云，于丽玫，等.中国听力残疾人群现状及致残原因分析[J].中华流行病学杂志,2008,29(7):643-646.[2]戴朴，袁永一. 耳聋基因诊断与遗传咨询[M].北京:人民卫生出版社,2017 [3] 王秋菊，韩东一. 遗传性听力损失及其综合征[M]. 北京:人民军医出版 社,2016来源 | 梅斯医学编辑 | wanny神经系统罕见病交流群↓点击下方“阅读原文”，下载梅斯医学APP吧！

EBMT 2025四月风来满座春，千秋智汇启新辰。第51届欧洲血液与骨髓移植学会年会（EBMT 2025）于2025年3月30日至4月2日在意大利佛罗伦萨召开，作为血液学领域极具影响力的国际盛会，吸引了全球五千余名专家学者参与，共同探讨造血干细胞移植与细胞治疗的前沿进展。本次会议上，河北燕达陆道培医院卢岳教授团队入选了一项口头报告（摘要号：OS6-04）和一项壁报（摘要号：B272），研究成果备受瞩目。OS6-04研究聚焦于KMT2A重排急性白血病患者的异基因造血干细胞移植，揭示了移植前CR状态及移植后早期分子MRD监测对预后的影响，为临床精准决策提供了关键证据；B272研究则证实了移植前分子水平检测与多参数流式细胞术检测是独立不良预后因素，为临床监测策略优化提供了重要依据。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀卢岳教授分享并解读这些研究成果及其临床意义，邀您一同见证中国学者在KMT2A重排急性白血病治疗领域的“移”路春晖，共同开启生命新程。《肿瘤瞭望-血液时讯》此次EBMT会议，您团队的研究成果备受瞩目，共有1项口头报告和1项壁报入选。首先，能否请您为我们详细介绍一下OS6-04这项口头报告的内容？卢岳教授该研究作为我院单中心的报道，共纳入455例接受异基因造血干细胞移植的KMT2A基因重排急性白血病（KMT2A-r-AL）患者，是目前该领域样本量较大的临床研究。移植前缓解状态情况：CR1期273例（60.0%），CR2期98例（21.5%），未缓解（NR）84例（18.4%）。5年OS和LFS均为65%。进一步分析显示，不同缓解状态患者的预后存在显著差异：CR1患者的5年OS和LFS可达78%，CR2患者为60%，而NR患者仅为34%。值得注意的是，CR1 MRD阴性患者的5年OS和LFS可进一步提升至83%。这一结果明确提示，快速达到缓解尤其是达到分子生物学深度缓解、且在CR1期接受allo-HSCT的患者获益最为显著。在接受单倍体移植、以白消安（BU）为基础的清髓预处理方案的移植体系下，分析了移植前不同缓解状态对预后的影响。结果显示，与达到缓解的患者相比，未缓解（NR）患者预后更差，表现为更高的复发率和移植相关死亡率；在达到CR的患者中，≥CR2 MRD（分子检测和MFC检测）双阳性患者的预后较CR1患者更差；而在CR1患者中，移植前分子MRD阳性患者预后更差。此外，移植后100天内早期分子MRD阳性的患者也表现出更高的复发率和更低的生存率。该研究还展示了这一特殊生物学类型急性白血病的不同伴侣基因和基因突变的全景及其预后影响。在AML中，合并RAS信号通路突变以及不同融合伴侣基因（如MLLT3、AFDN等）之间未观察到显著的生存差异；但在ALL中，AF6融合及合并TP53突变的患者表现出更高的复发率和更低的生存率，同时AL初诊时高白细胞血症（外周血白细胞计数≥100×10⁹/L）也提示不良预后。需要注意的是，虽然年龄在KMT2A-r-AL预后中的影响有限，但是本研究仅显示在CR1亚群中≤1岁的患者中的预后影响，部分结果与既往报道并不一致，这也显示出了KMT2A-r这类患者巨大的预后异质性。摘要号：OS6-04 英文标题：Pre-transplant CR status and Molecular MRD Within 100 Days Post-transplant were Predict Survival and Relapse Risk factor in KMT2A-Rearranged Acute Leukemia中文标题：移植前完全缓解状态及移植后100天内分子微小残留病可预测KMT2A重排急性白血病生存和复发风险（上下滑动查看更多）背景异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前唯一能治愈KMT2A重排急性白血病的方法，但移植前后影响长期生存的预后因素尚未明确。方法本研究纳入2012年4月至2023年12月期间确诊为KMT2A重排急性白血病并接受allo-HSCT的患者。移植后通过实时荧光定量PCR（RTFQ-PCR）定期监测白血病特异性基因异常（KMT2A融合伴侣基因）。结果共纳入455例患者（男238例，儿童217例）。最常见的融合基因类型为KMT2A-MLLT3（119例），其次为KMT2A-AFDN（90例）、KMT2A-AFF1（80例）、KMT2A-MLLT10（74例）、KMT2A-ELL（35例）、KMT2A-MLLT1（32例），KMT2A-MLLT11和KMT2A-MLLT1各6例，KMT2A-EPS15和KMT2A-SEPTN6各3例，其他KMT2A重排4例。确诊时，128例（28.1%）外周血白细胞计数>100×10⁹/L，77例（29.4%）伴复杂核型，52例（19.6%）为FLT3-ITD突变，11例（4.1%）为FLT3-TKD突变，42例（15.9%）携带不利基因突变，61例（13.4%）存在髓外浸润。根据造血干细胞移植合并症指数（HCT-CI）评分，322例（70.7%）为0分，122例（26.8%）为1分，11例（2.4%）≥2分。多数患者（367/455，80.6%）接受单倍体移植。移植前缓解状态：CR1期273例（60.0%），CR2期98例（21.5%），未缓解（NR）84例（18.4%）。345例（75.8%）采用白消安（BU）为基础的预处理方案，其中242例（53.1%）接受强化预处理。幸存者中位随访时间为48个月（范围：10-148个月）。所有队列患者5年总生存率（OS）和无白血病生存率（LFS）均为65.7%（95% CI：63.3%-68.1%），5年累积复发率（CIR）和非复发死亡率（NRM）分别为12.6%（95%CI：10.8%-14.4%）和24.6%（95% CI：22.4%-26.8%）。多因素分析显示：移植前达到CR状态的患者OS更高[HR （95% CI），1.568（1.385-1.775），P=0.001]，LFS更高[HR（95% CI），1.568（1.385-1.775），P=0.001]、CIR更低[HR（95% CI），1.424（1.136-1.748），P=0.002]、NRM更高[HR（95% CI），1.658（1.432-1.918），P=0.001]；移植后100天内分子学MRD阳性患者OS更低[HR（95% CI），0.375（0.253-0.556），P=0.001]、LFS更低[HR（95% CI），0.375（0.253-0.556），P=0.001]、CIR更高[HR（95% CI），0.136（0.073-0.253），P=0.001]；HCT-CI≥2分患者NRM更高[HR（95% CI），1.488（1.054-2.100），P=0.024]。其他因素（如年龄、KMT2A融合基因亚型、复杂核型、基因突变、髓外浸润、供体类型等）与预后无显著相关性。结论本项研究的长期随访结果表明，移植前CR状态和移植后100天内分子学MRD是预测KMT2A重排急性白血病生存和复发风险的关键因素。《肿瘤瞭望-血液时讯》OS6-04研究揭示了移植前后影响长期生存的预后因素。为改善患者预后，您对临床医生在移植决策和术后管理方面有何具体建议？卢岳教授异基因造血干细胞移植是目前治愈KMT2A-r AL的一种重要且有效的治疗方法。然而，影响其预后的因素，目前国内外众多研究虽有诸多报道，但不同研究中心得出的结论存在差异。这些因素包括诊断时的年龄、融合伴侣基因类型、合并的基因突变类型、初诊时白细胞计数是否偏高、是否合并复杂染色体异常、是否合并髓外病变、移植前的疾病状态以及MRD状态等。目前比较统一的观点是移植前能否达到缓解以及缓解的深度是影响预后的独立因素。要实现理想的治疗结局，需要在治疗过程中对每个步骤进行精细把控，因此如何在初诊断时实现个体化治疗并快速达到深度缓解便成为关键。当前传统化疗药物已接近疗效极限，而靶向药物展现出新的希望：其中Menin抑制剂最具前景但尚未可及；其他潜在有效靶点包括FLT3抑制剂、蛋白酶体抑制剂、去甲基化药物、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、BCL-2抑制剂、RAS通路抑制剂、BET抑制剂以及免疫治疗等。除达到深度缓解外，移植全程的精准决策同样关键。第一，移植时机的选择至关重要。多项研究数据表明在CR1期进行allo-HSCT能使患者最大程度获益。第二，预处理方案。近期由南方医科大学南方医院牵头的一项多中心研究[1]显示，含地西他滨（Dec）的强化预处理方案与标准清髓性预处理方案相比，可显著降低KMT2A-r AL患者的3年累积复发率（17.6% vs. 34.5%），并改善LFS（70.1% vs. 56.0%）。第三，供者选择。EBMT急性白血病工作组（ALWP）于2024年开展的一项研究证实，与MSD和MUD相比，HID具有更强的GVL效应，在不增加NRM的前提下可降低复发风险（HID 39% vs. MSD 70.6% vs. MUD 56.1%），最终提高2年LFS（HID 58.7% vs. MSD 52.8% vs. MUD 43.4%）。最后，基于MRD状态的抢先治疗，如使用维奈克拉、去甲基化药物维持治疗等，也可改善患者的预后。各个环节环环相扣、紧密衔接，才能最终提高患者的无病生存率。未来研究应着重于：深入理解KMT2A-r AL的生物学特性；探索传统治疗与新型靶向药物的个体化联合策略；优化MRD监测指导下的精准干预；以及完善移植全程各环节的把控。唯有如此，才能从根本上改善这类难治性患者的预后。《肿瘤瞭望-血液时讯》在B272研究中，对于KMT2A重排AML患者和KMT2A-PTD AML患者，移植前MRD监测方法对于改善患者预后有何意义？卢岳教授KMT2A-r是AML中常见的分子遗传学异常，包括易位、部分串联重复（PTD）、缺失、插入、倒置等几种形式，其中以KMT2A基因易位最为常见，而KMT2A-PTD（MLL-PTD）重排阳性患者仅占新发AML的3%～5%。伴KMT2A-r AML患者通常预后较差，与融合的伴侣基因的致病机制可能不太一样。该研究将AML中各类KMT2A融合伴侣基因与PTD合并分析，旨在探讨在CR1期接受allo-HSCT时，评估MRD的最佳监测策略——即MFC与分子水平检测方法两者谁更具临床指导价值。目前，KMT2A易位伴侣基因及KMT2A-PTD尚未被指南纳入MRD分子标志，但多项研究提示其具有潜在价值。然而，在临床实践中，MFC和分子水平检测结果不一致的情况时有发生。本研究的多因素分析结果显示，MFC和分子水平双阳性是预后不良的独立因素。在双阳性患者中，5年CIR明显高于其他患者（23.7% vs. 7.4%），而NRM相似。因此，双阳性患者的5年OS和LFS均显著降低（均为54.4% vs. 77.9%），且与其他单一MFC或分子水平阳性等因素无关。此研究提示，在临床实践中，尤其是对于具有标志性分子的患者，MRD和分子水平的评估方法需要多维度综合考虑，以更准确地指导治疗决策和预后评估。摘要号：B272 英文标题：Pre-Transplant MRD Double Positive Detection by Molecular and MFC Were the Independent Dismal Prognostic Factor in KMT2A-Translocation Partner Genes and KMT2A-PTD AML in CR1中文标题：移植前通过分子检测和多参数流式细胞术（MFC）检测到的微小残留病（MRD）双阳性是KMT2A易位伴侣基因和KMT2A-PTD急性髓系白血病（AML）患者在首次完全缓解（CR1）中的独立不良预后因素1（上下滑动查看更多）背景移植前微小残留病（MRD）状态是预测KMT2A易位伴侣基因及KMT2A-PTD（部分串联重复）急性髓系白血病（AML）患者在首次完全缓解（CR1）期接受移植后预后的重要指标。然而，目前尚未明确分子检测（如实时荧光定量PCR，RTFQ-PCR）与多参数流式细胞术（MFC）哪种方法更具预后预测的优势，以及是否需要联合使用。方法本研究纳入2012年4月至2023年12月期间确诊为KMT2A易位伴侣基因或KMT2A-PTD AML且在CR1期接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者。移植前骨髓（BM）样本的MRD监测采用两种方法：分子检测（RTFQ-PCR靶向白血病特异性基因异常）与多参数流式细胞术（MFC）（检测白血病相关抗原异常）。结果共纳入264例患者（男性124例，儿童147例）。最常见的融合基因类型为KMT2A-MLLT3（64例），其次为KMT2A-MLLT10（47例）、KMTA-AFDN（39例）、KMT2A-ELN（21例），KMT2A-MLLT11和KMT2A-MLLT1各6例，KMT2A-EPS15和KMT2A-SEPTN6各3例，其他KMT2A重排4例，另有KMT2A-PTD 71例。确诊时，55例（20.8%）外周血白细胞计数>100×10⁹/L，77例（29.4%）伴复杂核型，52例（19.6%）为FLT3-ITD突变，11例（4.1%）为FLT3-TKD突变，42例（15.9%）携带不利基因突变，25例（9.4%）存在髓外浸润。多数患者（200/264，75.7%）接受单倍体移植。移植前MRD状态：分子学阳性106例（40.6%），MFC阳性61例（20.2%），分子学与MFC双阳性50例（18.9%）。257例（70.2%）采用白消安（BU）为基础的预处理方案，其中160例为强化方案。幸存者中位随访时间为42个月（范围：10-142个月）。所有队列5年生存数据：5年总生存率（OS）与5年无白血病生存率（LFS）均为75.4%（95%CI：72.5%-78.3%）；5年累积复发率（CIR）为9.2%（95%CI：7.1%-11.3%）；5年非复发死亡率（NRM）为16.5%（95%CI：13.9%-19.1%）。MRD双阳性组（分子学+MFC）预后显著更差：5年OS和5年LFS更低，均为54.4%（95%CI：43.7%-63.3%）vs. 77.9%（95%CI：75.0%-80.18%），P=0.008；5年CIR更高：23.7%（95%CI：17.0%-31.4%） vs. 7.4%（95%CI：5.3%-9.5%），P=0.000；NRM两组相似，29.9%（95%CI：19.1%-38.9%）vs. 14.6%（95%CI：12.1%-17.1%） ，P=0.614。多因素分析显示：移植前MRD双阳性是唯一独立预后不良因素，OS更低[HR（95% CI）,0.479（0.274-0.835），P=0.010]、LFS更低[HR（95% CI）,0.479（0.274-0.835），P=0.010]、CIR更高[HR（95% CI）,0.210（0.087-0.505），P=0.001]；单方法检测（分子学或MFC）的MRD阳性与预后无显著关联；其他因素（如年龄、KMT2A融合亚型、复杂核型、基因突变、髓外浸润、供体类型等）均无相关性。结论移植前通过分子检测（RTFQ-PCR）和MFC检测到的MRD双阳性，是唯一能明确提示不良预后和更高复发风险的独立因素，提示需优化预处理方案，并在移植后采取针对性干预措施，以降低复发风险并改善总体生存。参考文献1.Hu, Z., Feng, Z., Liu, S. et al. Intensified conditioning containing decitabine versus standard myeloablative conditioning for adult patients with KMT2A-rearranged leukemia: a multicenter retrospective study. BMC Med 22, 605 (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s12916-024-03830-0会场花絮卢岳 教授河北燕达陆道培医院河北燕达陆道培医院移植科主任医师（副院长级）北京血液学分会理事中华医学会血液学分会造血干细胞移植应用组成员海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会委员2016年10月赴美国西雅图Fred Hutchinson骨髓移植中心进修临床截止至2023年底，已经累计完成异基因造血干细胞移植例数1500余例在Frontiers in immunology、British journal of haematology、Bone marrow transplantation、Bilology of Blood Marrow Transplantation等杂志上发表SCI 10余篇（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

BARCELONA, Spain I April 1, 2025 I ESTEVE has signed a license and supply agreement with Eton Pharmaceuticals with global rights for Increlex®, except for USA. This biologic product, the first biologic in ESTEVE’s portfolio, is used for the long-term treatment of growth failure in patients aged 2 to 18 years due to a condition known as ‘severe primary insulin-like-growth-factor-1 deficiency’ (SPIGFD). Patients with this condition have low levels of the hormone insulin-like growth factor-1 or IGF-1, which is required for normal growth. 1 “As a rare disorder, patients suffering SPIGFD, often face difficulties associated with receiving a  late correct diagnosis, with consequent delayed treatment initiation with limited access to appropriate therapy. This has a considerable impact on the physical health and quality of life of these patients. 2 The disease awareness and the multidisciplinary  approach are critical to improve those people’s lives. This standard of care medicine is perfectly aligned with our strategy,focused on highly specialized treatments for high unmet medical and patient needs”, confirms José María Giménez Arnau, Chief Scientific & Medical Officer of ESTEVE. Increlex® was designated an ‘orphan medicine’ (a medicine used in rare diseases) in 2006. 1 It is approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) 3 and European Medicines Agency (EMA) 1 and authorized in 40 territories. References About ESTEVE ESTEVE ( www.esteve.com ) is a global pharmaceutical company with a clear purpose: to improve people’s lives. Founded in 1929 and headquartered in Barcelona, ESTEVE has a strong international presence with pharmaceutical affiliates in Spain, Portugal, Italy, Germany, France, the UK, and the USA. ESTEVE is focused on delivering highly specialized treatments that address significant unmet medical needs in several therapeutic areas. In addition, to our innovative pharma business, we offer comprehensive Contract Manufacturing services (CMO), specializing in the production of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) through world-class facilities in Spain, Mexico, and China. ESTEVE’s strong commitment to its core values—people matter, transparency, and accountability—remains at the heart of everything it does. SOURCE: Esteve