TCR疗法竞争格局及发展趋势

2023-05-17

细胞疗法免疫疗法ASH会议临床研究

在过去十年间，免疫检查点抑制剂（ICI）的开发推动了癌症治疗的发展，但也有很多患者由于自身肿瘤特异性效应T细胞的缺乏，无法从其中获益，而过继性细胞转移（ACT）可解决这一问题。ACT技术包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法、T细胞受体工程化T细胞疗法（TCR-T）和嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）。目前CAR-T疗法在血液瘤中的疗效已得到验证，目前全球已上市7款治疗血液瘤的CAR-T疗法（其中一款在国内上市），但在实体瘤中，由于可用抗原的稀缺性、肿瘤的异质性或肿瘤的免疫抑制一直效果不佳。而TCR疗法被认为是治疗实体瘤的有效方式。[1]01TCR与CAR-TTCR-T细胞和CAR-T细胞在结构上有所不同，CAR-T主要包含胞外抗体样结构域和胞内T细胞激活结构域，以独立于MHC的形式识别细胞表面抗原，而实体瘤上通常不表达这些抗原。TCR-T TCR-T使用天然存在的（或最小化的）TCR，缺乏共刺激功能，能识别并结合MHC呈递的抗原肽，包括细胞表面蛋白和实体瘤普遍表达的胞内抗原，因此，TCR被认为可能是治疗实体瘤的有效方式。但TCR-T TCR-T仅限于某些HLA等位基因的MHC蛋白，最常见的是HLA-A*02:01。因此，选择TCR-T疗法的患者必须不仅要表达目标抗原，而且还要表达相应的抗原限制的HLA等位基因。[1]CAR-T和TCR-T都会造成因癌症特异性T细胞参与而造成的毒性，CAR-T一般以细胞因子释放综合征、中枢神经系统毒性为主；TCR-T一般会发生皮肤、眼部、眼部和心脏毒性。此外，TCR疗法还有抗体形式，包括双特异性TCR、BiTE和TCRm抗体。目前首款获批上市的TCR疗法Tebentafusp，就是将CD3 scFv片段与针对gp100的可溶性高亲和力TCR相结合的双特异性TCR-scFv融合蛋白，可重定向T细胞靶向杀伤肿瘤细胞。Targeted T cell receptor (TCR) delivery and TCR‐like structures[3][1]02抗原的选择抗原选择是开发安全和高效的TCR疗法的关键。理想的抗原将在肿瘤细胞中选择性地、均匀地表达，并在其表面的MHC I类分子上产生表位。目前在临床试验中考虑的两种肿瘤抗原包括肿瘤相关抗原（TAA）和肿瘤特异性抗原（TSA）。[2]TAA主要是组织分化抗原（TDAs）和癌症种系抗原（CGAs）。目前针对TDA的临床研究包括T细胞识别的黑色素瘤抗原（MART-1）、糖蛋白100（gp100）或癌胚抗原（CEA），但是由于在正常细胞中也会有低表达，基于此类抗原的很多临床研究出现了严重的安全性问题，包括皮肤、眼部和听觉毒性等。癌症种系抗原（CGAs）大多集中于黑色素瘤相关抗原（MAGE-A）蛋白家族成员和纽约食道鳞状细胞癌-1（NY-ESO-1）。TSA主要是新抗原和病毒抗原，目前发现的公共新抗原有KRAS G12D/G12V，在60-70%的胰腺癌和20-30%的结直肠癌中表达；以及PIK3CA H1047L，在大约5%的转移性乳腺癌中表达，靶向此类抗原造成的毒性会相对更低。03市场发展首个获批的TCR疗法是Immunocore的Tebentafusp，于2022年1月获批上市，治疗葡萄膜黑色素瘤，2022年首年销额达1.41亿美元，今年Q1销额0.52亿美元。截止目前，Immunocore的股价相较去年产品上市前已上涨超200%。根据“Research and Markets”研究报告，目前，全球有190多种评估TCR疗法在各种肿瘤和非肿瘤疾病方面潜力的研究在进行中，过去十年间临床注册近110项，其中研究最多的抗原是NY-ESO-1和MAGE。在过去十年中共签订了近140项TCR疗法相关合作交易，年复合增长率为23%。在未来十年预计TCR疗法市场将呈现51%的年增长率，就适应症而言，鼻咽癌、多发性骨髓瘤和头颈部癌或将成为市场的主要驱动力。03竞争格局根据智慧芽公开数据库显示，目前在研的TCR疗法中尚无III期，除了已上市的Tebentafusp，还有一款Adaptimmune的TCR-T细胞疗法（afami-cel cel）已提交治疗滑膜肉瘤BLA上市申请，旨在成为首个针对实体瘤的工程化T细胞疗法。此外，有研究对clinicaltrials网站上的TCR相关试验进行了统计分析，在2017年-2019年间，TCR-T TCR-T临床试验数量处于加速增长阶段，且大多数的TCR试验均是针对实体瘤，在研靶点以NY-ESO-1和HPV为主。NCI是美国TCR-T试验中参与度最高的机构，在制药公司赞助的TCR-T TCR-T试验中，Adaptimmune和GSK赞助的试验最多（均为8项）。统计时间截止到2021年10月3日[4]就国外而言进展最快的当属Immunocore和Adaptimmune，此外，还有吉利德Kite、blubird、Takara、TCR2 Therapeutics均已步入临床2期去年11月，阿斯利康以最高3.2亿美元收购了一家TCR-T疗法公司Neogene，以加速在实体瘤 TCR-T TCR-T细胞疗法领域的布局。国内广州香雪制药和华夏英泰也已迈入2期，香雪制药 TCR-T细胞疗法TAEST16001于今年3月刚申报新适应症，此前获批开展的软组织肉瘤I期临床研究中，ORR达41.7%。此外天科雅、药明巨诺、永泰生物、可瑞生物、泛恩生物等企业也都已步入临床，奋力追赶中。04挑战和机遇Tebentafusp的获批和销量进一步验证了TCR疗法在实体瘤中的可行性，但对于TCR尤其是细胞疗法，当前也面临着众多挑战，包括T细胞相关的毒性问题和继发性/获得性耐药机制，而随着技术的发展，TCR疗法也将越来越成熟。TCR疗法的挑战和机遇[1]细胞系产品查询投稿丨商务合作加入交流群往期推荐双抗ADC全球在研格局今日之PD-1单抗，明日之HER2 ADC？2023，Biotech的下半场——现金为王，产品为金点击下方“药研网”，关注更多精彩内容参考[1] https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s13045-021-01115-0[2]DOI：10.1126/sciadv.adf3700[3]doi: 10.1111/imr.12772[4] doi: 10.3389/fimmu.2022.835762