Human papillomavirus quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) vaccine, recombinant(Emmanuel College, University of Queensland)

导读THECAPITAL价格战下，没有赢家本文2469字，约3.5分钟来源 | MedTrend医趋势默沙东应该急了。4月24日，默沙东公布2025 Q1业绩，总体营收小幅下锉，主要原因是两大支柱产品全球药王K药和HPV疫苗佳达修（Gardasil/Gardasil 9）都未及销售预期。另外两个数字则惨烈得多——佳达修Q1销售额仅为13.27亿美元，同比大幅下滑41%；其中，默沙东中国区收入同比下滑62%至6.68亿美元，在默沙东全球的业务份额降至不足5%，跌幅远超公司平均水平。默沙东2025Q1部分区域营收今年2月，默沙东在公布2024年报之时，就宣布暂停向中国供应佳达修，主要原因是帮助渠道商智飞生物去库存。不过目前看来，这一举措不仅去库存效果有限，更是带崩了智飞生物的业绩，其“困境”十分具体。就在3天前（4月22日），智飞生物发布2024年报及2025一季报，数据显示：2024年，公司营收260.7亿元，同比-50.74%；实现归属净利润20.18亿元，同比-74.99%。到了今年Q1，情况并未好转，营收同比下滑79.16%；净利润更是直接亏损3.05亿元，创上市以来首次单季亏损。这种级别的崩盘，已经远远不是库存积压可以解释的，而是需求的断崖下跌，市场信心的溃败以及无止境的内卷......多重逻辑绞杀之下，所有参与者都在无序竞争中“失血”，无论是默沙东还是智飞生物，都只是HPV疫苗生态链中一个小小的缩影。而对于曾经跨国药企在华的NO.1，默沙东一直被认为是制药企业中的优等生，依靠K药和佳达修也缔造了快速增长的市场传奇，为什么会突然面临下跌62%这样的业绩快报？业内人士分析认为：默沙东业绩下滑是多种因素综合作用的结果，包括产品市场竞争加剧、核心产品销售下滑、关税政策影响以及公司战略调整效果不及预期等。而另一方面，默沙东在不断尝试开拓新的业务增长点，如押注肥胖症和心血管疾病的新型疗法，引进恒瑞的口服Lp（a）抑制剂HRS-5346等，但这些新药和疗法的研发和上市需要时间，短期内难以对业绩产生显著贡献。断供能消化佳达修的库存吗？HPV疫苗是默沙东除K药之外的第二大增长动力，大部分国际市场增长都来自中国。事实上，自2024年第二季度开始，默沙东HPV疫苗在华销售就开始大幅放缓，直接拖垮了该产品全球业绩表现：2024全年，Gardasil/Gardasil 9全球销售额下滑3%至85.83亿美元。今年一季度，更是大幅下滑41%至13.27亿美元。默沙东2025年Q1部分产品营收数据在默沙东去年Q2财报电话会议上，管理层已经注意到了佳达修的问题。首席财务官 Caroline Litchfield 表示，其在中国的分销商的出货量“大幅下降”，导致佳达修的库存“高于正常水平”。第三季度，默沙东电话会中再提：中国区销售的下降抵消了几乎所有其他地区的两位数增长。直到今年二月份，默沙东全球高管终于给出了“解决方案”——暂停向中国市场供应GARDASIL HPV疫苗，至少持续至2025年年中。那么问题来了，断供有助于消化库存吗？批签发证明是疫苗产品的“交易许可证”，2024年，智飞生物代理的默沙东疫苗的批签发量均出现下降。其中：默沙东四价HPV疫苗全年批签发量为46.6万支，同比-95.49%，几乎是断崖式下跌；九价HPV疫苗全年批签发量为3114.08万支，同比-14.8%，往日“爆款”风采不再。截图自智飞生物2024年财报对比来看，2024年，智飞生物虽然整体库存量同比降低了13%，但仍有3653.7万剂需要消耗，与同期销售量相差无几。这条去库存之路，显然任重道远。另一方面，对于默沙东来说，中国合作伙伴的“消化不畅”同样让其难受。2024年，HPV疫苗就拖累了默沙东中国区增长，使其滑下MNC中国区营收冠军的宝座，让位阿斯利康。而今，2025年中国区下滑62%的开局，让默沙东今年的业绩再度蒙上一层阴影。价格战持续三年，没有赢家“没有任何一个赛道能逃过中国的内卷。”这句话在HPV疫苗市场中得到了充分体现。众所周知，默沙东九价疫苗在中国一度是现象级的爆款单品，摇号、预约，甚至“配货”的紧俏场景彷佛就在昨天。自2018年，默沙东九价疫苗在中国获批以来，销量连续增长。直到2022-2023年，该产品还连续实现了超过20%的高增长。不过，随着接种量的增长，接种人群逐步饱和，供需关系发生转变，增量与存量市场都在快速萎缩。这一现象在“入门款”二价HPV疫苗方面表现的尤为明显。中国是最先实现二价HPV疫苗仿制的国家，目前在售的国产二价疫苗企业包括万泰生物、沃森生物。然而，正是这一竞争并不十分激烈的赛道上，却生生在2年内将产品打到了“白菜价”。2022年5月，在南京地区的二价HPV疫苗采购中，沃森生物率先突破最低定价，以246元/支报价中标，打响了国产二价HPV疫苗价格战的第一枪。自此，伴随着多个省市宣布免费为适龄女生接种二价HPV疫苗的市场契机，HPV疫苗的价格战一发不可收拾：2024年3月，万泰生物二价以86元/支在江苏中标。4月，沃森生物旗下泽润生物以63元/支在海南中标；接着又继续创下最低，以27.5元/支的价格中标山东省的采购项目。值得注意的是，这其中有个关键要素——2022年8月，默沙东宣布旗下的九价HPV疫苗年龄群自16-26岁拓展至9-45岁，这与二价HPV疫苗年龄群完全重合。失去人群优势的国产二价HPV疫苗，想要继续抢占国内市场，就得拼命争抢政府的采购订单。换句话说，这场二价HPV疫苗价格战的起因离不开默沙东九价HPV疫苗扩龄的“助推”。历史经验证明，无论何种原因引起的价格战，最终结果往往是相关方被逐一反噬，或多或少。财报显示，2024年，万泰生物疫苗收入继续下降，同比-84.69%（6.06亿元），毛利率大幅降低21.17个百分点至70.43%。与此同时，公司疫苗生产量为1059.32万支，同比-64.66%；销售量为904.92万支，同比-42.4%。沃森生物情况类似，其2024年财报显示，2024年营收28.21亿元，同比-31.41%；扣非后归母净利润为1.08亿元，同比-81.10%。多项指标同样连续两年下滑。必须寻找增量市场了。默沙东作为行业领头羊，又率先一步开辟了男性接种“新战场”。今年1月，默沙东适用于男性的四价HPV疫苗获批上市；4月，其九价HPV疫苗又获批用于16~26岁男性接种。这也是中国境内首个且目前唯一获批、可适用于男性的HPV疫苗。不过，男性接种量仍需要时间兑现。仅从其刚刚发布的Q1财报中，尚未看出业绩兑现的成果。此外，国产后来者亦步亦趋。比如2024年8月，万泰生物九价在国内申报，目前仍在审批环节；博唯生物、瑞科生物的九价HPV疫苗男性适应症也正在临床试验进行中。# 线索爆料 # rzcj@thecapital.com.cn融中官方粉丝群在这里，你可以获取丰富的股权投资行业资讯、热点报道；前沿行业报告、重点课题研究、最新业内动态。链接资本，连接市场，联结资源，共同打造创投交流新平台、合作共赢朋友圈。END开白/线上咨询：irongzhong媒体合作：010-84464881商务合作：010-84467811

点击蓝字 关注我们引用本文：李明珠，赵超，魏丽惠．人乳头瘤病毒疫苗应用与宫颈癌筛查分流进展[J/CD]．肿瘤综合治疗电子杂志，2025，11（2）：152-157．据统计，2022年全球宫颈癌新发病例约66.2万例，死亡病例约34.9万例，占全球女性癌症发病和死亡总数的6.8%和8.1%，宫颈癌是女性发病率和死亡率第4大常见癌症[1]。我国同样面临着严峻的宫颈癌疾病负担，2022年我国宫颈癌新发病例约15.1万，死亡病例约5.6万，占全球发病和死亡总数的22.8%和16.0%，且近20年来我国发病率和死亡率呈现上升趋势，到2022年世标发病率和世标死亡率分别为13.83/10万和4.54/10万[2]。同时，发病年龄呈年轻化趋势，2000—2014年宫颈癌发病率的峰值年龄段由＞70岁逐渐降为40～49岁，农村地区标化平均发病年龄下降5.18岁，降幅明显大于城市地区[3]。以上数据表明，我国仍需付出巨大努力来消除宫颈癌。目前，我国在宫颈癌防治上的进展主要集中在人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗应用和宫颈癌筛查分流2个方面。1预防性人乳头瘤病毒疫苗接种进展现状1.1推动适龄女性接种预防性HPV疫苗我国高度重视宫颈癌防治工作，《“健康中国2030”规划纲要》《中国妇女发展纲要（2021―2030年）》等重大规划纲要均将宫颈癌防治工作作为重要内容，明确目标为进一步完善宫颈癌防治服务体系，提高综合防治能力，构建社会支持环境，努力遏制宫颈癌发病率和死亡率上升趋势，减轻宫颈癌社会疾病负担。2023年1月，国家卫生健康委员会等10部门联合发布的《加速消除宫颈癌行动计划（2023—2030年）》[4]，提出了我国2025、2030年消除宫颈癌主要目标：到2025年，试点推广适龄女生HPV疫苗接种服务，适龄女性宫颈癌筛查率达到50%，宫颈癌及癌前病变患者治疗率达到90%；到2030年，持续推进适龄女性HPV疫苗接种试点工作，适龄女性宫颈癌筛查率达到70%，宫颈癌及癌前病变患者治疗率达到90%。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）提出《加快消除宫颈癌全球战略》，其中明确提出到2030年，全球90%的9～14岁女孩应完成HPV疫苗接种。截至2025年2月4日，全球已有146个国家和地区（约占75%）将预防性 HPV疫苗纳入国家免疫接种计划[5]。我国HPV疫苗的覆盖率也相对较低，虽然全国首剂HPV疫苗覆盖率已从2017年的0提升至2022年的10.15%，但3剂次全程接种率仅为6.21%。9～14岁女孩群体的首剂覆盖率仅为4%，3剂次覆盖率更低，仅0.31%。15～19岁女性的首剂覆盖率为4.66%，3剂次覆盖率同样仅0.31%[6]。相比全球的HPV疫苗覆盖率（根据WHO发布的数据，全球9～14岁女孩接种第1剂HPV疫苗的覆盖率从2022年的20%上升至2023年的27%）[7]，我国的接种水平仍存在较大差距。近年来，我国在推动健康城市建设的过程中，大力推进HPV疫苗的接种工作。自2017年中国正式启动适龄女性HPV疫苗接种以来，每年的接种剂量和覆盖率均呈持续增长趋势。自2021年以来，广东省、海南省、福建省、江苏省、江西省、重庆市、西藏自治区、浙江省、山东省、湖北省和广西壮族自治区已为本地区13～14岁的适龄女孩提供免费的HPV疫苗接种服务。截至2024年10月，HPV疫苗免费接种这一政策已经覆盖了全国约40%的适龄女孩，已有500万适龄女孩接种了HPV疫苗[8]。1.2扩大HPV疫苗接种年龄和男性接种HPV疫苗1.2.1 在9～14岁女孩接种2剂次HPV疫苗2024年，国家药品监督管理局依据国内临床研究数据，批准了HPV四价疫苗在9～14岁女孩接种2剂次[9]。自此，我国现有的5种HPV疫苗，在9～14岁女孩均可以接种2剂次。对于小年龄组采用2剂次的免疫接种计划，从促进适龄女性疫苗接种的普及，到卫生经济学的效益考量，均将极大地推动我国HPV疫苗接种工作的进程，为更多女性的健康提供坚实保障。1.2.2 男性HPV感染现状及HPV疫苗接种相关问题1.2.2.1 男性HPV感染情况男性HPV感染趋势与女性不同。在女性中，HPV感染率在第1次性行为后会达到顶峰，并随着年龄的增长而不断下降。一项纳入全球65项研究，涵盖35个国家共44769名≥15岁男性的Meta分析显示，全球男性任意型别HPV的总体感染率为31%，高危HPV的感染率为21%。HPV感染率在25～29岁年轻成年男性中达到峰值，任意型别HPV、高危型HPV和HPV 16的感染率分别为35%、24%和5%，且在整个成年期均居高不下，甚至延续至50岁。此外，15～19岁的青少年中HPV感染率同样较高，任意型别HPV和高危型HPV的感染率分别为28%和20%，且男性整个生命周期内感染HPV的风险均较高[10]。我国男性普通人群HPV感染率为8.0%～16.9%，其中高危型HPV感染率为5.5%～9.4%[11]。1.2.2.2 男-男性行为者（men who have sex with men，MSM）HPV感染情况一项Meta分析发现，HPV感染在MSM人群中非常普遍，肛门、阴茎、尿道和口腔的HPV感染率分别为78.4%、36.2%、15.4%和17.3%；人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）阳性MSM人群中各部位HPV感染率均高于HIV阴性MSM人群[12]。一项纳入64项研究共29900名男性肛门HPV感染率的Meta分析显示，HIV阴性和HIV阳性MSM人群中高危型HPV感染率分别为41.2%和74.3%，其中HPV 16感染率分别为13.7%和28.5%[12]。MSM人群不同部位感染由高至低依次为肛门、阴茎和尿道；各部位常见HPV高危型别也不同，肛门最常见高危型分别为HPV 16、51、18、52、58、39型[13]。我国MSM人群中肛门HPV感染率为85.1%（HIV阳性）、53.6%（HIV阴性）和59.2%（未知HIV状态）。最常见感染型别为HPV 6、11、16、18、52、58。HIV阳性MSM人群多重感染率高于HIV阴性MSM（52.1%比21.9%）；高危型HPV在我国北方更常见（41.2%），而低危型HPV在我国南方更常见（35.7%）。在HIV阴性MSM人群中，HPV的流行随着年龄的增长而增加[13]。1.2.2.3 男性HPV疫苗接种根据我国临床研究数据，国家药品监督管理局于2025年1月8日正式批准 9～26岁男性接种四价HPV疫苗。2025年4月14日我国九价疫苗也被批准用于16～26岁男性[14]。1.3关于HPV疫苗1剂次接种进展和我国策略当前的HPV疫苗接种方案建议适龄女性完成3剂次接种，而9～14岁女性可选择2剂次接种。然而，随着研究的深入，单剂接种方案的有效性逐步得到认可。2022年4月，WHO免疫战略咨询专家组（Strategic Advisory Group of Experts，SAGE）召开相关评估会议后指出，单剂HPV疫苗可提供可靠保护，与2剂或3剂接种方案效果相当，并建议将其作为9～20岁年轻女性的可选接种方案之一[15]。2022年12月，WHO基于SAGE建议正式更新立场文件，指出单剂HPV疫苗可以提供与2剂方案相当的持久保护。目前，单剂HPV疫苗在9～14岁女孩、成年女性及男性中的长期免疫原性、保护效力及有效性仍是研究重点，需进一步积累证据。研究表明，单剂HPV疫苗可有效诱导免疫反应，提供对初始及持续性HPV感染的保护，单剂接种者的血清抗体阳转率并不低于2剂或多剂接种者，9～14岁女孩接种单剂HPV二价疫苗后12个月和24个月，HPV 16和HPV 18抗体血清阳转率高达98.6%～99.32%[16]，且在接种后11年内抗体水平保持稳定，无明显下降趋势[17]。单剂四价HPV疫苗接种后第10年，97.8%的受试者仍可检测到HPV 16中和抗体，且抗体水平保持稳定，无明显衰减[18]。单剂九价疫苗接种12个月和24个月后，HPV 16和HPV 18抗体血清阳转率为96.3%～100%，9～14岁女孩接种单剂九价HPV疫苗可产生长达2年的强烈免疫应答[15]。在我国，由于尚缺乏单剂次接种的研究数据，目前仍按照国家药品监督管理局批准的说明书推荐HPV疫苗3剂次接种方案，9～14岁女孩可采用2剂次接种方案。2治疗性人乳头瘤病毒疫苗研究进展治疗性HPV疫苗通过抗原呈递细胞激活特异性细胞免疫[19]。其机制是打破慢性感染者体内的免疫耐受，重建或增强患者的免疫应答机制，消除病原体和癌变细胞，阻断癌细胞的扩散与转移。与预防性HPV疫苗主要依赖体液免疫（中和抗体）不同，治疗性HPV疫苗旨在诱导特异性细胞免疫。根据抗原递送形式，治疗性HPV疫苗分为多肽疫苗、蛋白疫苗、细菌载体疫苗、病毒载体疫苗、细胞疫苗和核酸疫苗（包括DNA和RNA疫苗）。2024年WHO制定了《治疗性HPV疫苗的优选产品特性》（PPCs）[20]，旨在加快治疗性HPV疫苗的研发，为疫苗产品特征提供指导，该文件明确提出了用于清除HPV感染和用于逆转癌前病变2类优选产品特性。目前治疗性HPV疫苗仍处于临床研究阶段，部分候选疫苗（如VGX-3100）已取得一定进展。WHO提出，治疗性HPV疫苗可作为HPV感染及癌前病变的潜在治疗手段，并建议其适应证扩大至更广泛的人群，为全球消除宫颈癌提供创新策略。针对HPV感染和宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）1的治疗性候选疫苗，旨在清除特异性高危型HPV亚型感染，并预防其向CIN 2/3甚至宫颈癌的进展。其主要临床终点包括以下内容。①HPV清除率或CIN 1消退率 ：≥2次HPV检测阴性，或者CIN 1逆转。②疾病进展率：检测HPV感染是否进展至CIN 2/3。③次要临床终点：包括再感染率、CIN 1复发率、非疫苗HPV亚型的清除率及非宫颈部位（口咽、肛门、外阴、阴道等）的清除率。根据美国临床试验数据库（https://www.clinicaltrials.gov）统计，截至2024年2月21日（目前暂无更新），全球已完成或正在进行的治疗性HPV疫苗临床试验超过90项，涉及30余种候选疫苗。目前，全球尚无治疗性HPV疫苗被批准上市。目前全球已有7种候选治疗性HPV DNA疫苗进入临床试验，其中以HPV 16/18 E6/E7抗原为主要靶点进行研究[21]。我国也已开始治疗性HPV疫苗临床试验。未来，治疗性HPV疫苗的研发与推广将成为预防性HPV疫苗的重要补充，有望填补HPV感染治疗的空白，助力消除宫颈癌。3完善宫颈癌筛查及筛查异常分流的管理策略2024年11月，在已发布的《中国子宫颈癌筛查指南（一）》[22]的基础上，结合国内外最新研究证据和临床实践经验，由中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会、中华医学会妇科肿瘤学分会等7个学（协）会的专家共同制定了《中国子宫颈癌筛查指南（二）》[23]。该指南通过规范子宫颈癌筛查异常的分流策略，实现精细化管理，旨在避免过度诊断和治疗，同时降低对子宫颈高级别病变及早期子宫颈癌的漏诊。该指南介绍了当前几种新的筛查分流方法，以优化筛查流程并提高检测的精准性。3.1p16/Ki-67细胞学双染检测分流方法根据美国IMPACT前瞻性多中心临床研究结果，p16/Ki-67细胞学双染检测（以下简称双染）在HPV阳性个体的分流管理中优于传统细胞学分流。2024年3月，美国阴道镜与宫颈病理学会（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）推荐双染检测用于高危型HPV初筛或联合筛查中HPV阳性人群的分流管理[24]。结合国际研究数据和我国临床实践，该指南提出以下分流策略。①HPV不分型初筛：对高危型HPV阳性女性采用双重染色检测进行分流。②HPV分型初筛：HPV16/18阳性者直接转诊阴道镜，其他12种高危型HPV阳性（HPV 31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68）者进行双重染色分流。③联合筛查：无论HPV不分型阳性或12种高危型阳性，若细胞学结果正常或低度病变，可采用双重染色进行分流。需使用经国内外权威机构认可和临床试验验证可用于高危型HPV阳性人群分流的p16/Ki-67双染试剂。3.2DNA甲基化检测DNA甲基化是一种表观遗传学改变，涉及关键基因启动子区域CpG岛的甲基化，从而导致抑癌基因转录失活或基因组去甲基化，引发肿瘤[25]。已有研究证实，多种基因的高甲基化水平与子宫颈高级别CIN 2/3和子宫颈癌密切相关[26-27]。目前我国推荐在高危型HPV初筛后，采用DNA甲基化检测对其他12种高危型HPV阳性个体进行分流，以降低不必要的阴道镜的转诊率，但需选择经国内外权威机构认可和经临床试验证实可用于高危型HPV分流管理的甲基化检测试剂。3.3HPV基因整合检测HPV基因整合是指HPV感染宿主后，其致病基因E6/E7片段嵌入到子宫颈上皮细胞基因组DNA的过程，是HPV持续感染导致子宫颈癌的关键分子事件[28-29]。华中科技大学同济医学院附属同济医院马丁院士团队开发的HPV基因整合检测技术，通过液相捕获技术富集HPV基因及其整合位点，并结合高通量测序技术精确识别整合状态。在一项纳入1.2万例人群的前瞻性队列研究中，完成5年随访的4611例数据显示，与传统细胞学分流相比，HPV基因整合检测对CIN 3检出的敏感度和阴性预测值相似，但特异度更高，且可降低阴道镜转诊率[30]。另一项包含1393例HPV感染的医院筛查队列研究中，HPV基因整合检测相比传统细胞学检查，CIN 3检出的敏感度相当，但特异度更高[31]。对于HPV基因整合阳性者，尤其对于HPV 16/18阳性个体，应视为高风险人群，必要时行诊断性宫颈锥切术。整合阴性者建议1年后随访，且需选择经国内外权威机构认可和临床试验验证可用于高危型HPV阳性人群分流的基因整合试剂。3.4HPV拓展分型检测HPV拓展分型检测是在HPV 16和HPV 18分型检测外，对其他高危型HPV型别进行单一型别或相关型别分组检测。国际癌症研究机构根据HPV型别在子宫颈癌中的占比及CIN 3+的9年累积风险（Onclarity HPV临床试验数据），将高危型HPV分为最高风险（HPV 16）、高风险（HPV 18/45）、中风险（HPV 33/31/52/58/35）和较低风险（HPV 39/51/59/56/68）四组[32-33]。2025年1月ASCCP发布了关于HPV基因分型的永久指南，提出以下分流策略：①高风险（HPV 16/18），推荐直接转诊阴道镜。②中风险（HPV 45/33/58/31/52/35/39/68/51），需进一步分流，决定是否转诊阴道镜。③低风险（HPV 56/59/66），建议1年后随访。拓展分型检测的意义在于精准识别不同风险水平的HPV感染者，避免“一刀切”式的阴道镜转诊，从而减少过度诊断与治疗。4总结与展望WHO已将加速消除宫颈癌作为全球战略，中国作为人口大国，在推进HPV疫苗接种和研发的同时，需不断完善宫颈癌筛查体系，探索适合国情的防控策略。2024年，我国在优化宫颈癌筛查分流体系的基础上，进一步推动了HPV疫苗接种覆盖率的提升和筛查技术的规范化应用，双管齐下，提高了宫颈癌的早期预防和精准筛查能力，为尽早实现消除宫颈癌的目标奠定了坚实基础。参考文献[1] 王裕新， 潘凯枫， 李文庆．2022全球癌症统计报告解读[J/CD]．肿瘤综合治疗电子杂志，2024，10（3）：1-16．[2] HAN B, ZHENG R, ZENG H, et al. 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