Neogene Therapeutics BV

Pictured: Two scientists in a lab/Courtesy of gorodenkoff/iStock AstraZeneca inked a non-exclusive licensing agreement with Revvity for access to the Massachusetts biotech’s proprietary gene editing technology to develop cell therapies for cancer and immune-mediated conditions, Revvity announced Thursday. The deal, for an undisclosed amount, will focus on Revvity’s Pin-point base editing platform and its underlying technology, which use a modified Cas enzyme to make controlled, precise and efficient edits—to single or multiple genes simultaneously—while limiting off-target and unintended effects on a cell’s viability or other functions. The AstraZeneca partnership will help Revvity achieve its goal for its base editing platform, which is to “translate the technology from pre-clinical research into the clinic, and ultimately, impact patient lives,” Alan Fletcher, Revvity’s senior vice president of life sciences, said in a statement. Unlike the traditional CRISPR-based gene editing technologies that make double-stranded breaks, Revvity’s approach only cuts one strand of the DNA to correct a faulty base. Pin-point is also a completely modular technology and allows different combinations of its individual components to achieve optimal therapeutic performance depending on the specific gene target, according to the company. Pin-point’s potential has been demonstrated in induced pluripotent stem cells and T-cells, indicating that the platform could be applied across a diverse range of cell types and therapeutic indications. Aside from base editing, Pin-point can also insert genes to enable cell-based medicines such as CAR-T therapies. Thursday’s licensing deal will add Pin-point to AstraZeneca’s growing suite of gene editing and cell therapy technologies. The company currently has its “CRISPR toolbox,” which includes tools such as CRISPR GUARD, which uses short RNA molecules to protect off-target sites from CRISPR cuts, and CRISPR VIVO, which can determine potential off-target effects of a CRISPR system across the genome. AstraZeneca is developing these tools in collaboration with leading research institutions all over the world. Beyond academic partners, however, AstraZeneca is also teaming up with industry players to deepen its gene and cell therapy portfolios. Earlier this month, the company signed a preclinical research agreement with Sernova to explore potential synergistic opportunities between its own pipeline and the Canadian biotech Cell Pouch System, an implantable medical device that protects therapeutic cells. In November 2022, AstraZeneca bought Neogene Therapeutics for $200 million upfront. The deal will give AstraZeneca access to Neogene’s T-cell receptor discovery and cell engineering platform to produce highly specific therapies against solid tumors. A month earlier, in October 2022, AstraZeneca also acquired LogicBio Therapeutics. For a $68 million price tag, AstraZeneca gained two new technology platforms: GeneRide, a gene editing platform that leverages the cell’s natural repair processes, and sAAVy, a delivery capsid platform that boosts both potency and safety. Tristan Manalac is an independent science writer based in metro Manila, Philippines. He can be reached at tristan@tristanmanalac.com or tristan.manalac@biospace.com.

在过去十年间，免疫检查点抑制剂（ICI）的开发推动了癌症治疗的发展，但也有很多患者由于自身肿瘤特异性效应T细胞的缺乏，无法从其中获益，而过继性细胞转移（ACT）可解决这一问题。ACT技术包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法、T细胞受体工程化T细胞疗法（TCR-T）和嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）。目前CAR-T疗法在血液瘤中的疗效已得到验证，目前全球已上市7款治疗血液瘤的CAR-T疗法（其中一款在国内上市），但在实体瘤中，由于可用抗原的稀缺性、肿瘤的异质性或肿瘤的免疫抑制一直效果不佳。而TCR疗法被认为是治疗实体瘤的有效方式。[1]01TCR与CAR-TTCR-T细胞和CAR-T细胞在结构上有所不同，CAR-T主要包含胞外抗体样结构域和胞内T细胞激活结构域，以独立于MHC的形式识别细胞表面抗原，而实体瘤上通常不表达这些抗原。TCR-T使用天然存在的（或最小化的）TCR，缺乏共刺激功能，能识别并结合MHC呈递的抗原肽，包括细胞表面蛋白和实体瘤普遍表达的胞内抗原，因此，TCR被认为可能是治疗实体瘤的有效方式。但TCR-T仅限于某些HLA等位基因的MHC蛋白，最常见的是HLA-A*02:01。因此，选择TCR-T疗法的患者必须不仅要表达目标抗原，而且还要表达相应的抗原限制的HLA等位基因。[1]CAR-T和TCR-T都会造成因癌症特异性T细胞参与而造成的毒性，CAR-T一般以细胞因子释放综合征、中枢神经系统毒性为主；TCR-T一般会发生皮肤、眼部、眼部和心脏毒性。此外，TCR疗法还有抗体形式，包括双特异性TCR、BiTE和TCRm抗体。目前首款获批上市的TCR疗法Tebentafusp，就是将CD3 scFv片段与针对gp100的可溶性高亲和力TCR相结合的双特异性TCR-scFv融合蛋白，可重定向T细胞靶向杀伤肿瘤细胞。Targeted T cell receptor (TCR) delivery and TCR‐like structures[3][1]02抗原的选择抗原选择是开发安全和高效的TCR疗法的关键。理想的抗原将在肿瘤细胞中选择性地、均匀地表达，并在其表面的MHC I类分子上产生表位。目前在临床试验中考虑的两种肿瘤抗原包括肿瘤相关抗原（TAA）和肿瘤特异性抗原（TSA）。[2]TAA主要是组织分化抗原（TDAs）和癌症种系抗原（CGAs）。目前针对TDA的临床研究包括T细胞识别的黑色素瘤抗原（MART-1）、糖蛋白100（gp100）或癌胚抗原（CEA），但是由于在正常细胞中也会有低表达，基于此类抗原的很多临床研究出现了严重的安全性问题，包括皮肤、眼部和听觉毒性等。癌症种系抗原（CGAs）大多集中于黑色素瘤相关抗原（MAGE-A）蛋白家族成员和纽约食道鳞状细胞癌-1（NY-ESO-1）。TSA主要是新抗原和病毒抗原，目前发现的公共新抗原有KRAS G12D/G12V，在60-70%的胰腺癌和20-30%的结直肠癌中表达；以及PIK3CA H1047L，在大约5%的转移性乳腺癌中表达，靶向此类抗原造成的毒性会相对更低。03市场发展首个获批的TCR疗法是Immunocore的Tebentafusp，于2022年1月获批上市，治疗葡萄膜黑色素瘤，2022年首年销额达1.41亿美元，今年Q1销额0.52亿美元。截止目前，Immunocore的股价相较去年产品上市前已上涨超200%。根据“Research and Markets”研究报告，目前，全球有190多种评估TCR疗法在各种肿瘤和非肿瘤疾病方面潜力的研究在进行中，过去十年间临床注册近110项，其中研究最多的抗原是NY-ESO-1和MAGE。在过去十年中共签订了近140项TCR疗法相关合作交易，年复合增长率为23%。在未来十年预计TCR疗法市场将呈现51%的年增长率，就适应症而言，鼻咽癌、多发性骨髓瘤和头颈部癌或将成为市场的主要驱动力。03竞争格局根据智慧芽公开数据库显示，目前在研的TCR疗法中尚无III期，除了已上市的Tebentafusp，还有一款Adaptimmune的TCR-T细胞疗法（afami-cel）已提交治疗滑膜肉瘤BLA上市申请，旨在成为首个针对实体瘤的工程化T细胞疗法。此外，有研究对clinicaltrials网站上的TCR相关试验进行了统计分析，在2017年-2019年间，TCR-T临床试验数量处于加速增长阶段，且大多数的TCR试验均是针对实体瘤，在研靶点以NY-ESO-1和HPV为主。NCI是美国TCR-T试验中参与度最高的机构，在制药公司赞助的TCR-T试验中，Adaptimmune和GSK赞助的试验最多（均为8项）。统计时间截止到2021年10月3日[4]就国外而言进展最快的当属Immunocore和Adaptimmune，此外，还有吉利德Kite、blubird、Takara、TCR2 Therapeutics均已步入临床2期去年11月，阿斯利康以最高3.2亿美元收购了一家TCR-T疗法公司Neogene，以加速在实体瘤TCR-T细胞疗法领域的布局。国内广州香雪制药和华夏英泰也已迈入2期，香雪制药TCR-T细胞疗法TAEST16001于今年3月刚申报新适应症，此前获批开展的软组织肉瘤I期临床研究中，ORR达41.7%。此外天科雅、药明巨诺、永泰生物、可瑞生物、泛恩生物等企业也都已步入临床，奋力追赶中。04挑战和机遇Tebentafusp的获批和销量进一步验证了TCR疗法在实体瘤中的可行性，但对于TCR尤其是细胞疗法，当前也面临着众多挑战，包括T细胞相关的毒性问题和继发性/获得性耐药机制，而随着技术的发展，TCR疗法也将越来越成熟。TCR疗法的挑战和机遇[1]细胞系产品查询投稿丨商务合作加入交流群往期推荐双抗ADC全球在研格局今日之PD-1单抗，明日之HER2 ADC？2023，Biotech的下半场——现金为王，产品为金点击下方“药研网”，关注更多精彩内容参考[1] https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s13045-021-01115-0[2]DOI：10.1126/sciadv.adf3700[3]doi: 10.1111/imr.12772[4] doi: 10.3389/fimmu.2022.835762

01近6亿美元，阿斯利康与礼新医药达成合作5月12日，礼新医药宣布与阿斯利康就临床前阶段的GPRC5D靶向抗体偶联药物LM-305项目达成全球独家授权协议。                根据协议条款，阿斯利康将获得LM-305的研究、开发和商业化的独家全球许可。礼新医药将有资格获得包括首付款在内共计5500万美元的近期付款，以及最高达5.45亿美元的潜在开发和商业里程碑付款，外加全球净销售额的分级特许权使用费。 据悉，LM-305是一种具有同类首创分子潜力的新型GPRC5D靶向抗体偶联药物，由抗GPRC5D单克隆抗体、蛋白酶可降解连接子和细胞毒素载荷单甲基奥瑞他汀E  (MMAE) 组成。LM-305是礼新医药基于独家ADC平台自行研制开发的第二款产品，目前已在美国和中国获得IND新药临床试验批准。 在ADC领域，阿斯利康正在加速布局，通过多种方式切入，不仅有自研项目，还与第一三共就3款ADC新药达成了超百亿美元的合作。今年2月，阿斯利康又宣布与KYM  Biosciences（由康诺亚和乐普生物的关联公司成立的合资企业）就潜在世界首创Claudin18.2抗体偶联药物CMG901达成全球独家授权协议。 阿斯利康血液肿瘤研发部多发性骨髓瘤研发全球负责人Nina  Shah博士表示：“LM-305是一种新颖的靶向GPRC5D的抗体偶联药物，作为针对复发/难治性骨髓瘤的潜在新疗法，其不仅巩固了阿斯利康在ADC领域的领先地位，也丰富了其不断增长的血液瘤产品管线。” 作为创新药领域的热门赛道之一，ADC药物发展前景广阔，目前全球有大量ADC相关药物在研。  根据医药魔方、众诚智库研究报告，全球ADC药物市场增长强劲，目前已获批15款ADC药物。2021年全球ADC销售额达到55.2亿美元；随着未来获批数量加速增长及疗法优势，ADC药物有着长期发展潜力，其中中国市场也将保持高速增长，到2030年将突破42.9亿美元，2021-2030年复合年增长率为20%。 图片来源：众诚智库（因时间原因，有些药物可能已有最新研究进展） 值得注意的是，多款国产ADC药物已经实现了“出海”，包括荣昌生物的维迪西妥单抗、礼新医药的ADC药物LM-302等。数据显示，全球ADC药物整体市场规模在2021年超过50亿美元，在越来越多ADC药物获批的情况下，这一市场的潜力正在持续爆发。 02收购、合作...寻求新的业绩增长点 从阿斯利康的动作来看，ADC或是其近年来补强肿瘤业务最重要的布局之一。 阿斯利康中国的业务架构共有4个板块，分别是：肿瘤事业部；呼吸、消化及自体免疫事业部；心血管、肾脏及代谢事业部；罕见病事业部。 作为四大业务板块之一的肿瘤事业部，其肿瘤药一直有不俗的业绩表现。 2023年第一季度业绩报告显示，阿斯利康实现营收108.79亿美元（按固定汇率（CER）计同比持平）。其中，中国区是阿斯利康发力的核心区域之一，第一季度实现16.02亿美元营收，同比增长8%，在新兴市场中表现突出。 分领域来看，肿瘤是阿斯利康营收占比最高的疾病领域，占总体营收38%，Enhertu业绩大涨。阿斯利康预计，下半年Enhertu的国内获批适应症有望从HER2阳性乳腺癌拓展到HER2低表达乳腺癌，同时将递交胃癌适应症的上市申请。 在肿瘤领域，阿斯利康合作不断。例如，2022年11月，阿斯利康宣布与Neogene Therapeutics达成收购协议。Neogene 将作为阿斯利康的全资子公司继续运营。阿斯利康肿瘤研发执行副总裁Susan Galbraith表示，此次收购可以将T细胞受体生物学和细胞治疗制造领域的创新科学和领先专家与其内部肿瘤细胞治疗团队结合起来，开辟新的癌症靶向疗法。 可以看出，阿斯利康正在通过收购和合作的方式，向外发展。 2023开年来，其直接宣布122亿收购，收购对象是CinCor Pharma——美国一家临床阶段生物制药公司，专注于开发治疗顽固性和不受控制的高血压以及慢性肾病等的新型疗法。 头部药企正掀起合作潮，不管是本土药企与创新药企还是创新药企与跨国药企等，合作在增加，金额也在增长。业内有人认为，强强联合可以改善一方财务状况，更好地聚焦主业、寻求未来业绩增长点；此外，还可以帮助另一方进一步开拓市场。 不过，大型并购在帮助企业业绩增长的同时，也可能产生一些负面影响，例如，研发费用的负增长、新品种数量的下降等。END作者 | 颜色来源 | 赛柏蓝不想错过赛柏蓝每日资讯，点击在看⬇️