生物制剂时代幼年特发性关节炎的治疗策略

2023-01-15

临床研究

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注生物制剂时代幼年特发性关节炎的治疗策略来源《中国新药杂志》2022年第31卷第23期作者李彩凤，史昕炜，邓江红国家医学儿童中心，首都医科大学附属北京儿童医院风湿科摘要幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA) 是儿童时期常见的慢性、复发性、致残性风湿病。既往的治疗主要依靠传统治疗，但其在应用中有一定局限性。随着从分子层面对疾病发病机制的不断探索，发现多种免疫细胞及细胞因子在JIA的发病过程中起着重要作用，针对这些特异性免疫细胞和细胞因子作为精准治疗靶点的生物制剂应运而生。生物制剂精准靶向治疗方法，在JIA治疗中的地位逐渐提高，JIA治疗也逐步进入生物制剂时代。本文阐述了生物制剂时代JIA的药物治疗策略变革情况。关键词幼年特发性关节炎; 生物制剂; 达标治疗_正文_幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA) 是儿童时期最常见的慢性、复发性、致残性风湿疾病，其定义为16岁之前起病，持续6周或6周以上的单关节炎或多关节炎，并除外其他已知病因。其年发病率约为7.8/100000，年患病率约为20.5/100000。国际风湿病联盟(Internatinal League of Rheumatology，ILAR) 根据所涉及关节数量和类型、血清学表现和是否存在全身症状，将JIA分成全身型、多关节型、少关节型等7个亚型。JIA在儿童中疾病负担较重。近期研究表明，JIA患者的平均病程较长，约为17.5~22.8年[2-3]。尽管经过积极的治疗，部分患儿关节功能仍处于低疾病活动度状态，部分患者甚至可以致残。约一半以上的患者在成年后仍需要积极治疗，仅有20%~25%的患者达到完全缓解。长期随访研究显示，经过治疗后仍有部分患者存在关节疼痛甚至残疾[4]。多数患者在停止治疗后疾病复发，复发率高达60%~83%[5]。随着对JIA发病机制认识的不断提高，发现细胞因子在JIA的发病机制中起着重要作用，为JIA的精准治疗提供了可能。1989年，首个生物制剂依那西普(etanercept) 应用于JIA治疗，标志着JIA治疗进入生物制剂时代。生物制剂的出现，使得JIA的治疗策略和预后发生了明显改变，JIA患儿的致残率下降，更多患儿达到疾病缓解状态。生物制剂在JIA治疗中也占据越来越重要的地位。本文旨在详述生物制剂时代的用药策略变化，以期待更好地实现JIA的精准治疗，改善JIA患儿的预后。1JIA 的可能机制JIA的发病机制较复杂，目前认为JIA是多种环境因素和遗传因素导致免疫反应的失调，其发病机制仍在探索过程中。已知多种病毒、细菌、支原体等病原体与JIA发病相关。多种免疫细胞如巨噬细胞、浆细胞、淋巴细胞等聚集在关节的滑膜下层，产生多种促炎因子如肿瘤坏死因子(TNF) ，IL-1，IL-6等。关节腔内多种促炎因子的释放，导致核因子κB受体激活因子(recombinant receptor activator of nuclear factorκB，RANκ) 表达增加，导致骨侵蚀。JIA晚期骨及软骨的损伤导致关节强直和活动能力的丧失[6]。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2传统治疗概述及局限性2.1 传统治疗概述JIA的传统药物治疗包括一线药物及二线药物治疗，非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs) 是JIA的一线治疗药物。根据2011年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR) 指南建议，NSAIDs单药治疗推荐应用于少关节型JIA和多关节型JIA患者。主要用于疾病初期，如疾病在1~2个月内未得到控制，则需要加用其他药物治疗。糖皮质激素在不同类型的JIA中可局部用药或全身用药。关节腔内激素(intra-articular corticosteroids，IAC) 注射多用于少关节型JIA患者，使症状迅速缓解[7]。全身应用激素主要适用于全身型幼年特发性关节炎(sJIA) 关节外症状[如发热、浆膜炎、巨噬细胞活化综合征(MAS)MAS) ]的治疗及多关节型患者治疗早期二线药物起效前的桥梁用药。如果患儿应用一线药物治疗无效或受累关节重，需早期应用二线药物干预，即应用改善病情抗风湿药(disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDS) ，包括甲氨蝶呤、来氟米特等。甲氨蝶呤可用于各类型JIA患者，可作为疾病活动度高的少关节型及多关节型患者首选二线药物治疗。来氟米特可用于甲氨蝶呤不耐受的患儿，柳氮磺胺吡啶推荐用于附着点炎症相关关节炎及HLA-B 27阳性患者。联合应用DMARDs，NSAIDs和/或激素治疗耐受性好。大多数联合治疗应用甲氨蝶呤作为锚定药，与其他DMARDs进行组合应用。在传统药物治疗时代，甲氨蝶呤联合柳氮磺吡啶或甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶以及羟氯喹三药联合应用是常见的治疗方案。Chinese Journal of New Drugs 2022, 31(23) 2.2 传统治疗策略的局限性1983年提出JIA的上阶梯治疗策略(step-up strategy) ，治疗从NSAID开始，如效果不佳，可换为激素、青霉胺或抗疟药物。这种治疗策略基于错误的认识: 慢性关节炎是良性的，NSAID同样是良性的，免疫抑制剂有毒副作用，没有高效的治疗药物。在1990年左右，临床医生开始质疑上阶梯治疗策略，更加倾向于早期积极的治疗。20世纪90年代后，提出下台阶策略，呼吁早期积极的治疗。早期应用传统DMARDs药物治疗，取得了长期、有效的疗效。相较于单药治疗，早期联合应用甲氨蝶呤、糖皮质激素治疗使得更多的患者达到疾病非活动状态(clinical inactive disease，CID) 。2010年提出了JIA治疗的新策略达标治疗(treat to target，T 2 T) 。达标治疗的主要治疗目标是使JIA患儿达到临床缓解，次要治疗目标是使患儿达到最小(低) 疾病活动度。一旦达标，应定期监测以确保维持临床缓解和最小(低) 疾病活动度[8]。2013年欧洲抗风湿联盟(EULAR) 指南强调T 2 T应作为JIA治疗的基础，并重新调整了部分建议内容，以保持T 2 T为JIA患者治疗的核心。一项关于JIA预后的研究显示，经过传统治疗后，仍有一部分患者处于疾病活动期。研究显示约一半以上的患者在成年后仍需要积极治疗，只有20%~25%的患者达到完全缓解。即使处于病情缓解期，JIA患者在成年后仍有骨质疏松和骨折的风险。通过长期随访，3%的JIA患者存在重度残疾，27%患者存在中/重度疼痛，27%患者总体幸福感较差[9]。因为其慢性、复发性及致残性，所有类型的JIA均会影响患儿的生活质量。传统治疗局限性包括起效缓慢、药物不良反应发生率较高以及药物依从性差等方面。传统DMARDs发挥药效大约需要1~3个月或6个月。药物不良反应较多，如长期全身应用皮质激素会导致生长发育迟缓、骨质疏松及感染播散等不良反应。大多数传统药物需每天用药，甚至1 d多次用药，用药的不便导致患儿依从性差，给患儿及家长带来困扰。3生物制剂时代3.1 生物制剂的定义生物制剂时代的到来，以首个TNF拮抗剂依那西普 TNF拮抗剂依那西普为标志，生物制剂时代的到来，为JIA的治疗提供了更多选择，生物制剂在JIA中的治疗地位也越来越重要，见表1。3.2 生物制剂应用历史1989年，随着首个生物制剂依那西普应用于JIA患者治疗，标志着生物制剂时代的开始，生物制剂的地位也日益提升。2000年，一项应用依那西普治疗甲氨蝶呤难治性及不耐受性多关节型JIA患者的研究表明，大约40%的患儿达到ACR 70应答。随后，其他3种TNF-α拮抗剂(英夫利昔单抗、阿达木单抗和戈利木单抗) 的有效性也在多关节型JIA患者的治疗中得到了证实[10]。2008年，阿巴西普被注册用于治疗JIA[11]。IL-1拮抗剂阿那白滞素 IL-1拮抗剂阿那白滞素和卡纳单抗以及IL-6拮抗剂托珠单抗 IL-6拮抗剂托珠单抗的有效性及耐受性在治疗sJIA患者中得到了证实。2021年，美国FDA批准IL-17拮抗剂应用于治疗4岁及以上活动性ERA及2岁及以上活动性银屑病性关节炎患者[12]。3.3 生物制剂时代治疗策略生物制剂时代不同类型的JIA选择生物制剂的策略不同，生物制剂的选择取决于JIA亚型、有无关节外表现(如葡萄膜炎) 、经济、患者偏好等因素，早期选择特异的生物制剂，能更好地达到控制炎症的治疗目标。现分述如下。3.3.1 sJIA sJIA以全身高炎症为疾病主要特点，驰张热、皮疹和关节症状是疾病的主要临床表现。可合并致命性并发症如MAS。轻症患者首选NSAID治疗，如果NSAID疗效不佳，可应用激素治疗。对于传统激素联合免疫抑制剂疗效不佳，可加用生物制剂治疗。2013年ACR指南推荐针对sJIA患儿应用NSAIDs，DMARDs和激素治疗效果不佳时可加用阿那白滞素或托珠单抗; 如关节症状重、受累关节数>4个可应用TNF拮抗剂。无活动性全身症状但有不同程度活动性滑膜炎的sJIA患儿，在应用免疫抑制剂3个月后效果不佳，可应用生物制剂治疗。2021年ACR指南推荐sJIA可选用生物制剂作为一线治疗。2022年我国指南推荐阿那白滞素及托珠单抗应用于活动性sJIA以及亚临床MAS的治疗，但不推荐单药应用及治疗MAS活动期[12]。3.3.2 多关节型幼年特发性关节炎(polyarticular JIA，pJIA) 多关节型JIA是JIA常见的亚型，以局部多关节炎症为主要表现，分为类风湿因子(rheu-matic factor，RF) 阳性和RF阴性多关节型幼年特发性关节炎，关节炎是快速进展的且具有破坏性。多关节型JIA患者常合并虹膜睫状体炎，RF阳性患儿常合并间质性肺疾病。多关节型JIA患者首选应用NSIADs联合DMARDs治疗。疾病较轻时，可应用柳氮磺吡啶和来氟米特。如应用MTX治疗3个月后效果不佳，应升级方案，加用TNF抑制剂治疗。在升级DMARDs或应用生物制剂治疗初期可应用激素桥接治疗，以快速控制疾病。在治疗多关节型JIA的生物制剂许可研究中，相较于阿达木单抗单药治疗，联合应用甲氨蝶呤和阿达木单抗的患儿复发率更低。相较于托珠单抗单药治疗，联合应用甲氨蝶呤和托珠单抗使得更多患儿达到ACR 70~90应答。2022年我国指南推荐TNF-α抑制剂应用于治疗2岁及以上的多关节型JIA患者[12]。3.3.3 少关节型幼年特发性关节炎(oligoarticular JIA，oJIA) 少关节型JIA是JIA常见的亚型，以局部关节炎症为主要表现，常累及下肢关节、膝关节和踝关节，常合并虹膜睫状体炎。通常采用阶梯式治疗方法，首选NSIADs和/或关节腔内激素注射治疗，不主张全身激素治疗。2011年ACR指南建议单一NSAIDs疗效不佳，可加用DMARDs或TNF拮抗剂治疗。2021年ACR指南推荐少关节型JIA/颞下颌关节炎患者传统治疗不耐受可选择生物制剂治疗。3.3.4附着点炎症相关关节炎(enthesitis-related arthritis，ERA) ERA属于幼年脊柱关节炎，以局部及全身炎症为主要表现，主要累及附着点如足底筋膜、跟腱、胫骨结节和髌骨等。随着病情的进展，可出现中轴关节受累，可伴有虹膜睫状体炎。建议4个以下活动性关节炎患者应用NSAIDs联合甲氨蝶呤治疗。疾病活动度高时，可应用激素桥接治疗。如合并骶髂关节炎，建议加用生物制剂[13]。2019年ACR指南推荐早期加用TNF拮抗剂治疗。2022年我国指南推荐TNF-α抑制剂应用于治疗12岁及以上的ERA患者[12]。3.3.5 银屑病性关节炎(psoriatic arthritis，JPsA) JPsA同时合并关节炎和银屑病，常累及远端指间关节，可伴有虹膜睫状体炎，有强烈遗传倾向。一般而言，JPsA的治疗遵循少关节型JIA的治疗方案，局部关节受累可应用关节腔内激素注射。甲氨蝶呤对皮肤及关节病变有效。对于难治性患儿，建议应用TNF拮抗剂治疗[13]。IL-17拮抗剂司库奇单抗对儿童银屑病有较好疗效。美国FDA批准IL-17拮抗剂应用于治疗4岁及以上活动性ERA及2岁及以上活动性JPsA患者。IL-12/23拮抗剂乌司奴单抗批准用于与对环孢素、MTX等其他系统性治疗不应答、有禁忌或无法耐受的成年中重度斑块状银屑病患者，该药物在治疗JPsA患者中有潜在前景。2022年我国指南推荐伴银屑病皮损患儿优先选用IL-17拮抗剂及IL-12/23拮抗剂[12]。3.3.6 并发症的治疗MAS是常见于sJIA的致命性并发症。MAS特征性临床表现为持续性发热、持续不退的充血型皮疹、肝脾肿大、全血细胞减少、凝血障碍及中枢神经系统功能异常。巨噬细胞的活化及增殖导致大量T细胞活化，释放大量干扰素γ(in-terferon-γ，IFN-γ) ，进而释放大量TNF，IL-6，IL-1以及IL-18等促炎因子，继而产生细胞因子与免疫细胞之间的级联反应，形成细胞因子风暴，引起多器官损伤。MAS的治疗推荐早期、积极的治疗。大剂量激素冲击是首选方案。联合应用钙调磷酸酶抑制剂(环孢素) 可以增加激素作用的同时减少激素用量[13]。2013年ACR指南建议sJIA合并MAS患者首选激素、钙调磷酸酶抑制剂和IL-1拮抗剂阿那白质素治疗。2021年ACR指南推荐sJIA合并MAS的患者应用IL-1或IL-6拮抗剂治疗。2022年我国指南建议IL-1及IL-6拮抗剂应用于治疗亚临床MAS。在MAS活动期，需要大剂量激素冲击控制炎症反应后酌情应用生物制剂治疗[12]。JIA相关虹膜睫状体炎是慢性、非肉芽肿性前葡萄膜炎，累及虹膜和睫状体，可导致严重的视力减退甚至失明。其治疗原则为控制炎症及并发症。扩瞳剂和局部皮质激素点眼是虹膜睫状体炎的首要治疗措施，防止虹膜黏连。如果应用上述药物后3个月眼部炎症仍未得到控制，则需加用甲氨蝶呤和生Chinese Journal of New Drugs 2022, 31(23) 物制剂治疗。阿达木单抗和英夫利昔单抗治疗JIA相关虹睫炎的有效性已经得到了证实。英夫利昔单抗治疗后虹膜睫状体炎的复发率更低。2019年ACR指南推荐联合应用NSAIDs及DMARDs治疗活动性关节炎，应用甲氨蝶呤单药治疗优于三联DMARDs治疗(甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹) 。患儿伴风险因素(RF阳性、ACCP抗体阳性、关节损害) ，颈椎、腕、臀部等关节高受累风险、高疾病活动度或关节破坏致残高风险的多关节型JIA患儿可使用生物制剂作为初始治疗[14]。对于低疾病活动度患儿(cJADAS-10≤2.5，≥1个活动性关节炎) 推荐升级治疗。对于中或高疾病活动度患儿，如果应用DMARDS单药疗效欠佳，推荐加用生物制剂。如果应用第一种TNF拮抗剂疗效欠佳，推荐应用其他类型生物制剂，而非应用第2种TNF拮抗剂治疗。3.4 生物制剂治疗的优势生物制剂相较于传统治疗，有以下几点优势: ①起效快、疗效好。TNF拮抗剂如阿达木单抗在2周内起效且效果稳定。②耐受性好、安全性较高。截至目前为止，TNF拮抗剂耐受性较好，既往研究中不良反应发生率较低。③使用方便、依从性高。生物制剂每周或每2周皮下注射1次，也可自行注射给药，为患者和家人提供了方便。有研究通过对比甲氨蝶呤及生物制剂治疗JIA的有效性，发现更多应用生物制剂治疗的少关节型及多关节型JIA患儿处于疾病非活动或低活动状态，且其幼年关节炎关节损害指数(juvenile arthritis damage index-Articular，JADI-A) 及幼年关节炎关节外损害指数(juvenile arthritis damage index-Extraarticular，JADI-E) >1的频率更低[15]。生物制剂的启用时间与达到缓解的时间存在相关性，也与治疗2年后疾病活动度相关。目前的观点主张越早启用生物制剂，患儿疾病活动度越低、总体生活质量越高、关节功能保留越好[16]。应用生物制剂后，JIA的死亡率由4.2%下降至1%左右。3.5 不良反应生物制剂的不良反应包括感染、结核、肝毒性及增加肿瘤风险等。因此应用生物制剂之前，需完善检查除外感染、结核及肿瘤性疾病。应用生物制剂期间应定期完善血常规、肝肾功能、胸部CT、结核菌素试验、肝炎病毒相关检查等[17]。3.6 疗效由于生物制剂的问世，JIA的治疗逐渐转向基于早期积极干预的新策略。生物制剂及小分子靶向药物在JIA中的治疗时机需进一步提前，JIA的治疗目标逐渐转向为早期达到控制疾病症状、阻止关节结构破坏、避免疾病并发症和药物毒副作用，最大限度地改善患者的生理功能、生长发育、生活质量，提高社会活动参与度，从而达到早期达标治疗。随着早期达标治疗策略的实施，可进一步改善疾病预后。4总结及展望在过去20年中，JIA的治疗策略发生了重大变化，由传统药物时代进展到生物制剂时代。生物制剂特异性地阻断炎症通路上的靶点，为JIA的治疗开辟了新时代。生物制剂应用使得JIA的治疗更加精准，极大程度延缓了疾病的进展，改善了预后。随着对不同类型JIA发病机制了解的深入，未来将会靶向于更精准的发病机制选择药物。新机制的发现也为未来疾病的新分型及新药研发提供了思路，JIA患儿的预后有望得到进一步改善。参考文献详见《中国新药杂志》2022年第31卷第23期文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读