Penicillamine

作者｜YY 在大多数人的印象中，多肽药物与口服剂型难以兼容：它们在胃肠道中易于酶解、穿膜能力弱、系统暴露不稳定。正因如此，大多数多肽药物长期依赖注射给药形式，从胰岛素、GLP-1 到促性腺激素类制剂。然而，随着递送技术的突破与分子结构的精细化工程，口服多肽药物上市的成功案例不断涌现。近期最具代表性的案例，莫过于强生与Protagonist联合开发的口服IL-23R拮抗多肽Icotrokinra。   01   Icotrokinra 口服环肽的破局者 Icotrokinra （图1）是一款首创（first-in-class）的靶向口服多肽药物，通过选择性阻断 IL-23 受体来抑制IL-23信号通路，发挥免疫调节作用。IL-23 是银屑病等多种自身免疫病关键的炎症因子，其通路长期以来主要由注射用生物药（如 ustekinumab、guselkumab）承担抑制任务。Icotrokinra 的结构基于一个环肽骨架，设计上整合了对胃肠稳定性和受体亲和力的双重优化，在体外表现出 picomolar 级别的 IL-23R 结合能力，显示出卓越的选择性和功能抑制效率。传统上，IL-23通路是许多生物制剂的靶点，而 icotrokinra 的优势在于它是一款口服多肽药物，相比于现有的皮下注射或静脉注射药物，提供了更便捷的治疗方式。 在临床前研究中，Icotrokinra 在大鼠和猴中表现出0.1–0.3%的口服生物利用度，尽管数值不高，但在未使用吸收促进剂的前提下仍能实现明确的系统性药理活性，表明其口服设计具备实际有效性。该化合物在多种物种的血浆、胃肠内容物和肝细胞中均表现出高度稳定性，蛋白结合率较低（人类血浆中约50%），且可广泛分布至皮肤、关节和胃肠道等靶组织。 药物主要经粪便排出，体内代谢水平低（血浆和排泄物中单个代谢物均低于2%），系统循环中以原型药物为主。Icotrokinra 不与典型的药物转运蛋白或 CYP450 酶相互作用，提示其药物相互作用（DDI）风险极低。在首次人体试验中，该药显示出 25–1000mg 剂量范围内的线性药代动力学特征，并未观察到严重不良事件，且血浆中唯一可检测的药物相关成分为未改变的原型药物。 综合其 ADME 特征、组织分布与临床安全性，Icotrokinra 展现出与典型小肽相符的药代特性，支持其作为稳定、低DDI风险的口服免疫调节药物的开发潜力。 图1. Icotrokinra化学结构 2025年7月，强生已正式向FDA递交Icotrokinra的新药上市申请，适应症为中重度斑块型银屑病成人与12岁以上青少年。此次申请基于ICONIC系列四项III期临床的全量数据，涵盖对安慰剂与deucravacitinib的直接对比，并辅以针对难治区域银屑病、青少年亚组与长期随访的补充证据。在疗效、安全性与适应症广度上，这一提交被广泛认为是银屑病治疗领域近年来最具颠覆性的口服药物上市尝试。Icotrokinra 的 III 期临床项目由强生主导，统称为 ICONIC 计划，覆盖四项关键性注册研究（ICONIC-LEAD、ICONIC-TOTAL、ICONIC-ADVANCE 1&2）。该系列试验不仅全面达成主要终点，还在 ICONIC-ADVANCE 1&2 中明确显示出其在银屑病疗效上优于口服小分子 TYK2 抑制剂 deucravacitinib。据悉，7月31日，Icotrokinra已在国内提交IND。 ICONIC-LEAD 中高达 49.5% 的患者在第 24 周达成了 PASI 100（皮损完全清除），而不良事件发生率（49.1%）与安慰剂组（51.9%）几乎持平，安全性令人放心。此外，在涉及头皮、生殖器、手足等“难治区域”银屑病患者的 ICONIC-TOTAL 研究中，Icotrokinra 也表现出出色的局部控制能力。 强生已于2025 年启动 ICONIC-ASCEND 研究，意图与自家生物制剂 ustekinumab 展开正面对比，若再下一城，Icotrokinra将在疗效与便捷性之间实现罕见的双优，有望冲击目前由生物药主导的银屑病一线治疗格局。这场引人注目的多肽与单抗的头对头研究，将是对口服多肽能否替代生物药的一次正面冲击，也是口服多肽制剂的一次关键表现。 从产业视角看，Icotrokinra的上市有望开创多肽口服药作为生物药替代品的新市场空间。在全球约1.25亿银屑病患者中，估计有超过3000万患者达到中重度标准，且其中有相当比例尚未接受系统性治疗，仅因注射依从性差与药物获取困难。对这些患者而言，每日一次、无需冷链、无需注射培训的Icotrokinra，无疑具备广阔的市场渗透潜力。 虽然强生尚未披露正式的销售预期，但有分析人士保守预测，若Icotrokinra在2026年获批，其年销售峰值或将达到30–50亿美元，并成为全球首款以口服形式上市的IL-23R抑制剂。更重要的是，它将为后续一系列环肽、非天然氨基酸多肽乃至多肽PROTAC等复杂分子树立路径依赖，推动多肽药物从“注射时代”迈向“系统递送时代”。 Icotrokinra有望成为首个获批的口服IL-23受体抑制剂，在银屑病治疗中具有革命性意义。目前市场上许多强效治疗选择如阿达木单抗（Humira）和依那西普（Enbrel） 都需要通过皮下注射或静脉注射，患者依从性可能受到影响。Icotrokinra通过口服途径，提供了相较于这些注射药物更为便捷的治疗方式，极大提升了患者的生活质量。强生还计划将icotrokinra扩展至其他免疫性疾病的治疗中，如 溃疡性结肠炎 和 克罗恩病，进一步验证其在免疫调节领域的广泛应用潜力。   02   Icotrokinra结构亮点 Penicillamine策略 在多肽药物的结构设计中，二硫键的引入是增强分子构象稳定性、提升靶点亲和力与酶解耐受性的常规策略。然而，传统的二硫键主要由两个半胱氨酸（Cys）残基形成，其抗胃肠酶解能力有限，不足以满足口服制剂的严苛需求。 Icotrokinra 的突破点之一，便在于其环肽结构中采用了两个 L-penicillamine（Pen，青霉胺）残基，构建出一个高度刚性与立体阻碍性更强的非典型二硫键结构，实现了对稳定性与口服适应性的双重突破。 图2. Penicillamine（左）与cysteine（右）化学结构对比 Penicillamine 是一种β-位连接两个甲基的半胱氨酸类似物（图2），俗称“3,3-二甲基半胱氨酸”。这一双取代结构带来三大优势： ● 构象刚性增强：Pen–Pen 二硫键形成的环结构刚性更强，肽链的空间锁定更稳固，有效提升口服条件下的分子完整性。 ● 代谢稳定性提升：其疏水性甲基屏蔽了与肠道蛋白酶的接触位点，减少水解风险。 ● 有利于跨膜吸收：更疏水的表面有助于肠上皮细胞的膜透过，提升口服吸收效率。 尽管L-(R)-penicillamine 在游离状态下可能干扰维生素 B6 功能并带来毒性，但在 Icotrokinra 的环肽构型中，该构件处于稳定结合状态，未见任何毒理学信号或安全性警告。事实上，Penicillamine 本身也早已作为 FDA 批准药物（如 Cuprimine）用于治疗威尔逊病、重金属中毒与类风湿性关节炎，其药理可预测性极高。 Pen在口服多肽制剂应用范围的不断扩大，标志着口服多肽设计从序列优化向精细构象工程的跨越。近年已有越来越多的候选多肽引入 Pen 替代 Cys 来增强稳定性，Penicillamine 或正在成为口服多肽平台化中的关键结构单元之一。   03   Icotrokinra是否具有PIP属性 尽管 Icotrokinra 当前聚焦银屑病，但其免疫调节机制决定了其潜在适应症空间可能远不止于此。炎症与免疫疾病，尤其是自免疫疾病，已经诞生出了众多以修美乐为代表的 PIP（pipeline-in-a-pill，自带管线）药物。 “Pipeline-in-a-pill”（PIP）概念，原指一款药物能够在多个适应症中发挥疗效，形成管线级别的横向扩展能力，而非局限于单一疾病治疗。近年来，这一理念被广泛用于评估具备多靶向适应症、机制普适性和开发可拓展性的生物药或靶向药。对于 Icotrokinra 而言，尽管目前仅提交了银屑病适应症的上市申请，但其靶点机制、临床布局与结构平台化能力，已初步展现出“药物即管线”的雏形。 首先，从机制上看，Icotrokinra靶向的IL-23受体是多种免疫相关疾病中高度保守的炎症调控节点。IL-23通路在斑块型银屑病、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病乃至葡萄膜炎等疾病中均扮演关键角色。当前主流注射用生物药，如ustekinumab和guselkumab，也是在不同适应症间进行横向拓展。这意味着，Icotrokinra在机制层面具备明确的适应症延展空间，而不仅仅是一款银屑病专用药。 其次，从临床策略来看，强生与Protagonist已经在系统性推进这一延展路径。在银屑病NDA提交的同时，其在银屑病关节炎的两项III期研究（ICONIC-PsA 1/2）已同步展开，溃疡性结肠炎的IIb期研究（ANTHEM-UC）也在进行中。可以看出，Icotrokinra正尝试通过“由皮至关节，由皮至肠道”的路径构建自身的多适应症版图，这一布局与当年Dupixent“由哮喘向皮肤、鼻炎拓展”的路径极为相似。 更重要的是，Icotrokinra作为一款环状口服多肽，其分子结构所采用的penicillamine构建的非典型二硫键设计，不仅赋予了药物良好的胃肠稳定性和膜通透性，也为结构上的进一步拓展奠定了基础。其“高刚性、低代谢、高靶向”的分子框架未来有望在其他炎症靶点上被移植复制，从而演变为一类平台化的可口服中分子药物设计模板。相比传统注射型抗体动辄上万美元的治疗成本，以及冷链物流带来的全球可及性问题，Icotrokinra所代表的口服结构平台，无疑具有更强的全球推广潜力与适应人群包容性。 因此，从靶点普适性、临床延展性到结构平台化的可复制性来看，Icotrokinra已初步具备了成为“pipeline-in-a-pill”的关键特征。尽管其未来在银屑病以外的适应症中还需接受更多III期验证，但这一药物所展示的设计逻辑和开发策略，正在突破适应症单线思维，构建“机制驱动型、多适应症映射”的新一代药物开发范式。如果说注射用抗体在过去十年构建了生物制剂的广谱时代，那么Icotrokinra所代表的方向，或将推动口服多肽迈入属于它的PIP世代。   04   Icotrokinra能否开创属于口服多肽的新时代 Icotrokinra 如果获批上市，不只是为银屑病治疗提供了一个新的选择，更标志着一种治疗模式的深层变革。长期以来，中重度银屑病的标准治疗方案主要依赖注射用生物制剂，尤其是靶向TNF、IL-17和IL-23通路的单克隆抗体，如Adalimumab（Humira）、Secukinumab（Cosentyx）和Ustekinumab（Stelara）。这些抗体类药物疗效显著、靶点清晰，但注射频率、冷链依赖、医疗资源参与度高等问题，始终限制其在更广泛人群中的渗透率，尤其在年轻患者、边远地区与低依从人群中表现更为明显。 Icotrokinra 正是在这种背景下崭露头角。它不仅靶向相同的IL-23通路，还在多项III期临床中展示出不逊色甚至更优的疗效表现，特别是在皮损完全清除率（PASI 100）方面已逼近甚至超越部分生物药的历史数据。更关键的是，它的一次一片、无注射、不依赖冷链运输的特点，也将为众多自免疫疾病患者提供更优化的给药方案。这种剂型转变不仅解放了患者，也将可能重塑处方医生的决策路径，推动治疗策略从专科管理向广泛处方扩展。 在更深层面，Icotrokinra 的到来还挑战了单抗药物长期在慢病领域的统治地位。过去，注射型抗体被视为终极武器，尤其是在免疫病领域几乎无可替代。但口服多肽的崛起证明，通过精细化的分子结构设计与靶点适配，同样可以实现高度专一、强效、可控的免疫干预。这一机制等效、剂型优越的组合，将迫使生物制剂不得不面对价格、便利性与市场接纳度上的重新竞争。 强生在Icotrokinra上的积极投入也说明，大型药企对“针头向药丸”的趋势已不再犹豫。正如当年口服小分子替代静脉化疗药物一样，Icotrokinra 可能是新一轮给药方式革命的引爆点。它预期的上市不仅为银屑病治疗提供了更加灵活、精准的解决方案，也预示着一个无需注射器的生物药时代正在逼近。 Ref. Buntz, B. J&J bets on nipocalimab and oral peptides in immunology. Drug Discovery & Development. 23. 07. 2025. Knight, B. et al. Translational Pharmacokinetics of Icotrokinra, a Targeted Oral Peptide that Selectively Blocks Interleukin-23 Receptor and Inhibits Signaling. Dermatol Ther (Heidelb). Jul. 8. Doi: 10.1007/s13555-025-01454-7. 中肽技术：半胱氨酸类似物penicillamine在多肽药物开发与合成中的应用。中肽生化， 2025年5月16日。 近期活动 9月26-29日，BiG将召开以「创新出海 云起潮升」为主题的第十一届IMPACT年会，届时上海杭州双城联动，向全球化，再出发！ ▼ 时间及地点： 9月26-27日 上海-张江希尔顿；规模：600-800人  9月29日 杭州-西湖大学；规模：100人（邀请制，不对外开放） 报名入口 会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先Biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构 付费门票：详见上二维码，注册内信息 1v1资本对接会  路演项目征集 可扫码填写项目信息 现场开放1v1咨询台，与各大头部VC面对面 ▼ 电脑端链接：https://event.mymova.com/spa4/#/?eventname=11bigvc 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？