Trientine Hydrochloride

▎药明康德内容团队报道今日（2月29日）是国际罕见病日。在过去的一年里，中国在罕见病领域迎来了诸多重要进展，包括备受关注的《第二批罕见病目录》名单出炉，以及多款罕见病疗法在中国获批上市。在2024年过去的两个月里，也有至少5款罕见病新药在中国获批，包括铜离子络合剂盐酸曲恩汀片、C5抑制剂可伐利单抗注射液、铜吸收抑制剂醋酸锌片、GLP-2类似物替度格鲁肽、重组猪FⅧ（rpFⅧ）药物注射用舒索凝血素α，为肝豆状核变性（威尔逊病）、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、短肠综合征、获得性血友病A等疾病带来了新的治疗选择。展望2024年，还有哪些罕见病新药有望在中国获批上市、惠及患者？本文将结合中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网优先审评公示信息，分享9款*有望于今年在中国获批的罕见病新药，仅供读者参阅。*注：本文仅分享部分被CDE（拟）纳入优先审评的新药，为不完全罗列，按CDE优先审评公示日期先后排序。华东医药：注射用利纳西普（暂定）作用机制：IL-1抑制剂 适应症：CAPS、RP注射用利纳西普是一款IL-1抑制剂，由华东医药全资子公司中美华东与Kiniksa Pharmaceuticals全资子公司合作开发，中美华东拥有该产品在中国等24个亚太国家和地区（不含日本）的独家许可，包括开发、注册及商业化权益。2023年1月和12月，该产品相继被CDE纳入优先审评，分别针对成人和12岁及以上青少年冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）、成人和12岁及以上青少年复发性心包炎（RP）。冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）和复发性心包炎（RP）均已在中国被纳入《第二批罕见病目录》。CAPS是与NLRP3基因缺陷有关的一组罕见的炎症性疾病。NLRP3基因突变的患者会不断过度产生一种称为白细胞介素-1β（IL-1β）的分子，从而引起炎症。该病的临床特征是反复发作的多系统炎症。RP是一种影响心脏周围组织的炎症性疾病，患者会有反复的胸痛发作，且伴有危及生命的并发症，严重限制患者的身体活动和日常生活，白介素-1（IL-1）是介导这种疾病的病理生理的细胞因子之一。注射用利纳西普是一款每周进行皮下注射给药的重组二聚体融合蛋白，可阻断白细胞介素-1α（IL-1α）和IL-1β的信号传导。该产品此前已经获FDA批准治疗CAPS和RP。武田（Takeda）：注射用vonicog alfa作用机制：重组血管性血友病因子适应症：血管性血友病注射用vonicog alfa是武田研发的一款重组血管性血友病因子。2023年1月，该产品的上市申请被CDE纳入优先审评，针对适应症为血管性血友病（VWD）成人患者，包括按需治疗和出血事件的控制，以及围手术期出血管理。血管性血友病是常见的遗传性出血性疾病之一，主要是由于血管性血友病因子（VWF）基因突变引起血浆中的血管性血友病因子数量减少或质量异常。当血管性血友病因子发生功能障碍或缺乏时，血液无法有效凝固，患者会出现不同程度的出血表现，严重者可发生内脏出血。注射用vonicog alfa包含完整的VWF多聚体，含有超大多聚体，半衰期长，可有效实现血管性血友病的替代治疗，并为患者提供个性化的出血控制方法。该产品已在美国、加拿大、英国等国家获批血管性血友病适应症。诺华：盐酸伊普可泮胶囊作用机制：补体途径因子B的抑制剂适应症：成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症伊普可泮（iptacopan）是诺华（Novartis）研发的一款靶向补体旁路途径B因子的口服抑制剂。2023年6月，盐酸伊普可泮胶囊的上市申请被CDE纳入优先审评，拟用于治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者。PNH是一种由补体介导的罕见血液疾病，患者的造血干细胞PIG-A基因发生突变，导致其产生易于被补体系统过早破坏的红细胞，从而引发血管内溶血和血管外溶血。现有的C5抑制剂治疗以输注的方式给药，且可能无法控制PNH症状，有很大一部分患者在接受抗C5治疗后仍有残存贫血和依赖输血。Iptacopan是一种B因子抑制剂，B因子驱动了PNH中补体介导的溶血。该药通过作用于免疫系统的补体旁路途径中的近端通路，可全面控制血管内外的红细胞破坏（血管内和血管外溶血）。该药已经于2023年12月获美国FDA批准，作为口服单药疗法治疗成人PNH。元羿生物：加奈索酮口服混悬剂作用机制：GABAA受体靶向阳性别构调节剂适应症：CDKL5缺乏症加奈索酮口服混悬剂（ganaxolone）是Marinus公司研发的一款靶向GABAA受体的阳性别构调节剂，元羿生物通过一项超2.6亿美元的合作获得了其在大中华区开发和商业化的独家权利。2023年9月，该产品的新药上市申请被CDE纳入优先审评，拟用于治疗2岁及以上细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDKL5）缺乏症患者癫痫发作。CDKL5缺乏症已在中国被纳入《第二批罕见病目录》。与CDKL5缺乏症相关的癫痫发作是一种罕见的遗传性癫痫。CDKL5缺乏症由位于X染色体上的CDKL5基因突变引起，该疾病具有难以控制的癫痫发作和重度神经发育障碍等特征。加奈索酮作用于神经元突触和突触外GABAA受体，从而达到抗癫痫和抗焦虑活性的效用。加奈索酮口服混悬剂此前已获得FDA批准上市，用于治疗与CDKL5缺乏症相关的两岁以上患者癫痫发作。诺和诺德：注射用培图罗凝血素α作用机制：长效重组凝血因子VIII适应症：成人和儿童血友病A注射用培图罗凝血素α（turoctocog alfa pegol）是诺和诺德（Novo Nordisk）开发的一款长效重组凝血因子VIII（FVIII）。2023年9月，CDE将该产品的上市申请纳入优先审评，拟用于成人和儿童血友病A（先天性凝血因子VIII缺乏）患者。血友病A是由于缺乏凝血因子VIII而导致的一种罕见遗传性出血性疾病，以反复出血及其相关并发症为主要临床表现。若反复出血不及时治疗，可导致关节畸形或假肿瘤形成，严重者可危及生命。目前，血友病A的主要治疗手段是定期输注凝血因子VIII，但频繁的输注给患者的生活带来了极大不便。注射用培图罗凝血素α经聚乙二醇（PEG）修饰后，半衰期得到显著延长。与非修饰FVIII产品相比，该产品在成人/青少年中半衰期延长了1.6倍，在儿童中半衰期延长了1.9倍。该产品此前已经获FDA批准用于成人和儿童血友病A患者的预防性治疗和急性治疗。锐康迪医药：磷酸奥西卓司他薄膜衣片作用机制：皮质醇合成抑制剂适应症：库欣综合征磷酸奥西卓司他薄膜衣片是一种新型口服皮质醇合成抑制剂。2023年10月，Recordati集团中国全资子公司锐康迪医药申报的磷酸奥西卓司他薄膜衣片被CDE纳入优先审评，拟用于治疗成人内源性库欣综合征（又称内源性皮质醇增多症）。库欣综合征是由于多种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所产生的一组症候群。库欣综合征多见于40~45岁成人，且女性多于男性。该病最重要和最常见的并发症包括高血压、糖尿病、骨质疏松、代谢综合征，因此大多数患者死于心、脑血管疾病或严重感染。磷酸奥西卓司他薄膜衣片可通过阻断肾上腺皮质醇合成，抑制皮质醇过量产生，从而控制或使成人患者的皮质醇水平趋于或恢复正常。该产品已在欧盟、美国等地获批用于治疗成人库欣病。益普生（Ipsen）：odevixibat胶囊作用机制：IBAT抑制剂适应症：家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）Odevixibat是一种强效、非体循环回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂。益普生于2023年3月宣布完成对Albireo Pharma的收购，从而获得后者的这款产品。2023年11月，odevixibat胶囊被CDE纳入优先审评，拟用于治疗6个月或以上患者的进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）。PFIC是一种可导致进行性肝病的罕见遗传性疾病，已在中国被纳入《第一批罕见病目录》。PFIC患者的肝脏分泌胆汁的能力较差，胆汁在肝内积聚会导致肝病，严重的会导致肝衰竭。该病的体征和症状通常始于婴儿期，患者会出现严重的瘙痒、黄疸、生长缓慢或无法生长，以及肝功能的逐渐丧失。Odevixibat胶囊可以阻断肠胆汁酸经过肠肝循环回流入肝，从而减轻肝脏内及循环内的胆汁酸浓度，该产品已经在美国获批用于治疗3月龄及以上的PFIC患者的瘙痒症。曙方医药：vamorolone口服混悬液作用机制：类固醇药物适应症：杜氏肌营养不良（DMD）Vamorolone口服混悬液是曙方医药1.24亿美元自Santhera Pharmaceuticals引进的一款罕见病新药，于2024年2月被CDE拟纳入优先审评，拟用于治疗4岁及以上DMD患者。DMD是一种致命的罕见X连锁退行性神经肌肉疾病，也是最常见的致死性遗传疾病之一，患者在出生后不久就会出现炎症反应，导致肌肉纤维化以及肌肉的萎缩与退化。由于呼吸或心脏衰竭之故，患者的预期寿命通常不超过40岁。皮质类固醇是DMD患者的标准治疗药物，这些激素虽然可以延缓疾病进展，但却存在一些副作用。Vamorolone是一款原创新药，其作用机制与糖皮质激素结合的受体相同但改变了其下游活性，它并非11-β-羟基类固醇脱氢酶的底物，因此不会造成局部组织扩增和局部组织中皮质类固醇相关毒性。这种机制显示出vamorolone具有将疗效与激素安全性问题“分离”的潜力，有望为DMD儿童和青少年患者带来更具安全性的治疗方案。该产品此前已经在美国和欧盟获批治疗DMD。默沙东（MSD）：belzutifan片作用机制：HIF-2α抑制剂适应症：VHL相关肾细胞癌等Belzutifan是一款选择性新型口服HIF-2α抑制剂。该产品于2024年2月被CDE拟纳入优先审评，针对的适应症为von Hippel-Lindau（VHL）病相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。VHL是一种罕见遗传疾病，它可异常激活癌症患者体内的缺氧诱导因子（HIF-2α），HIF-2α因子从而在患者体内蓄积并导致良性和恶性肿瘤的形成。HIF-2α通路相关研究曾在2019年荣获诺贝尔生理学或医学奖。Belzutifan此前已经已经获FDA批准用于治疗VHL疾病相关癌症。除了上述产品，还有一些罕见药物也有望于2024年在中国获批上市。限于篇幅，本文不再一一介绍。希望这些创新疗法早日在中国获批，为患者带来新的治疗选择！参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Feb 28，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d[2]各公司官网、新闻稿及公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

在精准治疗理念愈发成为主流的当下，继ADC之后，万物皆可偶联的核心理念影响下，一系列应用让人目不暇接，如SMDC、PDC、VDC、AODC与RDC等创新技术路线更是被持续挖掘，并取得多项亮眼的临床收益。其中，由于多年以来放、化疗在传统癌症治疗领域的应用经验与相关产业发展，放射性核素靶向治疗（RDC）理所应当地成了继ADC之后，众多创新技术路线中最突出的存在，也被认为是未来最具潜力的癌症治疗方向之一，近年来迅速发展。厚积薄发RDC的崛起并非偶然回顾放射性药品被发现后的100余年里，诊断用途几乎占据了核药应用中超过90%的市场，直到2012年之后，更多关于核药基础研究进步之下，治疗用核药才逐渐出现，这也为后续RDC的崛起奠定了坚实的基础。2013年，拜耳的“多菲戈”成功获得FDA批准上市，成为历史上首个治疗用核药；2018年，诺华收购AAA之后获得的Lutathera（177Lu dotatate）被FDA批准用于治疗过表达生长抑素受体的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，成为历史上首个RDC药物；2022年，诺华的Pluvicto(ILu-PSMA-617）在mCRPC患者中的获批，再次验证了RDC药物的可行性，是治疗用核药的又一个里程碑事件，并成功打破了PSMA靶点不可成药的魔咒；发展到现在，RDC在降低病患死亡风险、延长肿瘤患者生存时间与提升患者生存质量上效果显著，尤其是针对后期肿瘤患者骨转移等临床症状，几乎成为病患的唯一最优选择。同时，由于RDC的特殊结构与理化性质，也使得其成为目前唯一能实现诊疗一体化闭环的技术，最显著的代表即Pluvicto与Locametz。而另一方面，由于RDC与ADC同为偶联技术下的成果，一般情况下，大众总是喜欢将两者放在一起对比，但其实两者无论是结构、作用机制以及药物设计方面，其实都存在较大的差别：1.结构上，RDC相较ADC，在原有三大结构之下，还新增了螯合物（Chelator）机构，并且在配体、连接臂与有效载荷部分，两者都有着较为明显的区别：配体方面，由于RDC的放射特性，相较ADC，其往往需要更精准的导向和更快的代谢率；连接臂方面，不同于ADC需要与细胞接触，进入细胞产生效应，RDC不需要与细胞接触，其Linker在起效过程中不需要断裂，也不能断裂，导致其相对ADC有着更高的体内稳定性安全性。载荷方面，RDC核素的选择也有相对较为严格，原则上需要兼顾半衰期与有效辐射范围，理想半衰期应为30分钟至10天；而辐射范围则应尽可能选择“短程与高线性能量转移”的核素单位（例如α或β粒子）；至于新增的螯合物（Chelator），其多是双功能螯合物，一端能结合配体，一端能以螯合剂的形式结合核素，目前常用的螯合物有DOTA、TETA、NOTA、DAPA、TRAP与DFO等。图片来源：参考来源72.作用机制方面，ADC的有效载荷为小分子化疗药物，通常需要借助大分子导航进入肿瘤细胞内部，起到杀伤作用；而RDC的有效载荷为放射性核素，只需依靠射线照射杀伤肿瘤细胞（可以将其想象局限于肿瘤部位、肿瘤细胞的放疗设备），不需要进入肿瘤细胞内。3.药物设计方面，RDC难度明显低于ADC技术，理论上更容易实现产业化落地与规模化生产，并且由于RDC主要利用的是物理性质的肿瘤杀伤理念，原则上RDC药物更不容易产生耐药性。总结来看，RDC是一个极具特点的创新技术路线，在个别领域优势非常明显，既可以帮助临床医生更安全、更高效地进行诊断工作，也能针对部分晚期肿瘤进行更长期、更高质量的治疗，是肿瘤治疗领域中极具潜力的发展方向之一。热火朝天RDC新药接踵而至在上市RDC领域上，根据沙利文数据分析报告显示，截至2023年10月，全球共有11款RDC药物获批上市，靶点主要集中在PSMA、SSTR等，用于治疗前列腺癌和神经内分泌瘤，其中9款RDC新药为诊断用药，2款新药为治疗用途，均来自诺华，即Lutathera和Pluvicto，以绝对的优势占据龙头地位。图片来源：参考来源3目前两款治疗用RDC药物，上市销售情况良好，作为开创新疗法其目前所展现出的潜力也初步得到了市场认可，有望继续在未来完成持续放量。数据来源：诺华年报、公开数据整理另一款治疗用RDC药物Pluvicto，作为诺华第二款RDC，也成功延续了Lutathera的增长势头，2022年初上市即完成2.7亿美元的销量，2023年上半年共计销售4.5亿美元，增速远超Lutathera，爆发出比之更强的潜力。而在研RDC领域上，受诺华Lutathera和Pluvicto两款产品的成功影响，极大地激起了全球RDC药物的研发热情，尤其是治疗方向，已逐渐形成了风潮。据悉药智数据与公开数据整理显示，截至2023年12月，全球共有82款治疗用RDC新药处于临床阶段，其中非活跃（3—5年无相关进展）项目数达24个，活跃RDC项目数58个，其中针对SSTR/SSTR2、PSMA靶点布局较多，常用核素包括177Lu、225Ac、131I、90Y等。并且58个活跃RDC项目中，处于临床III期的新药有4款，处于临床II期间的活跃管线有12个，处于临床I-II阶段的有15个，处于临床I期的RDC管线有27个。数据来源：药智数据、公开数据整理（人工统计，错误请指正）药品项目状态研发机构靶点临床阶段碘[131l]-Omburtamab非积极Y-mAbs、赛生药业等B7-H3申请上市MMU-107非积极吉利德、ImmunomedicsMUC5AC临床Ⅲ期碘[131l]-Apamistamab积极Actinium、Fred HutchinsonCancer Research Center、mmedicaCD45临床Ⅲ期镥[177Lu]-依度曲肽-ITM-11积极lsotope Technologies Munich、远大医药、DuChemBioSSTR临床Ⅲ期镥[177Lu]-PNT2002积极Point、Scintomics、礼来PSMA临床Ⅲ期1311-BC8积极Fred Hutchinson Cancer Research CenterCD45临床II期Y90-MOAB-BW     250/183积极美国国家癌症研究所CEACAM1临床II期碘[131l]-利妥昔单抗积极Korea Cancer Center HospitalCD20临床II期1311-CLR 131积极Cellectar Biosciences-临床II期镥[177]-LilotomabSatetraxetan积极Nordic Nanovector、APIMCity of HopeCD37临床II期钇[90Y]-DOTA-巴利昔单抗积极City of HopeIL2RA临床II期镥[177Lu]-罗索帕妥单抗积极Telix、远大医药、BZL Biologics、Atlab PharmaPSMA临床II期铅[212Pb]-Dotamtate积极RadioMedix、Orano MedSSTR临床II期镥[177Lu]-吉瑞昔单抗积极Telix、远大医药、HeidelbergPharmaCA9临床II期177Lu-DOTA-EB-FAPI积极厦门大学附属第一医院FAP临床II期90Y-FF-21101积极富士胶片、Perseus Proteomics PDRadiopharma Inc.CDH3临床II期1311-TLX 101积极Telix、Therapeia、远大医药LAT1临床II期数据来源：药智数据、公开数据整理（人工统计，错误请指正）从数据上来看，RDC俨然已经成为全球肿瘤治疗管线中的重要组成部分，并且近年来似乎已经进入了快速发展阶段，不少临床管线已经进入了临床III期阶段，面对诺华为首的部分企业率先抢占了先发优势，而对比之下的，国内市场虽起步相对较晚，但由于放射药物本身特性，国内市场空间方面似乎并不惧怕海外新药冲击？拨云睹日国内RDC加速赶超首先，RDC所在的核药产业不同于其他药品领域，由于其半衰期较短，只有几天到几十天之内，过了这个时间未被使用就会失效。故相关运输基地通常都是与医院比邻，根据订单需求制作、立刻生产、立刻配送、立刻使用。国外的一些核药即使被引进入国内销售，原则上也必须借助国内现有的核医药生产和销售网络，更别说国产替代之后RDC行业。当下，国内核药领域玩家与创新药整体格局分布类似，同样可分为三种不同类型的企业：一者是中国同辐、东诚药业之类的老牌核药企业，长期战略布局，尤其在全国核药供应网络建设方面深耕多年，核药领域优势明显，但其主要仍以放射性诊断试剂为主；其次是以远大医药、恒瑞医药为主的创新型传统药企，这部分企业通常研发资本较厚，主要致力于治疗性核药的研发，RDC就是其中最主要部分；最后，则是资本力量推动下的，以辐联医药、核欣医药、晶核生物和药明博锐为首的核药biotech企业，其也是RDC领域管线中最多的部分。其中，就RDC领域而言，远大医药作为国内该领域毫无疑问的领头羊企业，其自2018年开始，通过坚持全球化布局的发展战略，远大医药联合Sirtex、Telix以及德国ITM，在抗肿瘤领域逐渐搭建了具有国际化一流水平的核药诊疗平台，重点布局的放射性药物诊疗平台。目前其已拥有10款全球创新产品，包括钇[90Y]微球注射液及其余9款RDC药物，除布局177Lu，还涵盖68Ga、131I、90Y、89Zr、99mTc内的5种核素，适应症覆盖肝癌、前列腺癌、透明细胞肾细胞癌等。远大医药诊疗RDC产品管线类别适应症诊疗区别产品临床进度放射性核素偶联药物（RDC）前列腺癌治疗TLX591（177lu-rosapatumab）中国临床前；国外III期诊断TLX591-CDx(68Ga-PSMA-11)中国IIⅢ期；国外上市诊断TLX599-CDx(99mTc EDDA/HYNIC-iPSMA)中国临床前；国外III期透明细胞肾细胞癌(ccRCC)治疗TLX250(177Lu-girentuximab)中国临床前；国外II期诊断TLX250-CDx  (89Zr-girentuximab)中国I期，国外III期胃肠胰腺神经内分泌瘤（「GEP-NETs」）诊断TOCscan中国临床前，国外上市治疗ITM-11中国IND；国外Ⅲ期恶性肿瘤骨转移治疗产品治疗ITM-41中国临床前；国外I期胶质母细胞瘤治疗产品治疗TLX101 (131I-IPA)中国I期；国外II期；数据来源：远大医药官网、公开数据整理而创新核药biotech企业中，各企业间现阶段很难拉开较大差距，至少大部分企业尚处于融资阶段，管线大多也处于临床前期，其中比较有代表意义的有核欣医药，其6款针对不同靶点的RDC药物已经处于临床前研发阶段，预计在2025年可实现首个产品市场化；智核生物三款治疗向RDC药物目前也正处于IND阶段；晶核生物利用自有技术平台开发的「镥[177Lu]JH020002注射液」也取得了CDE的临床申请受理。智核生物三款治疗放射疗法管线图片来源：智核生物官网总结“院方资源”是竞争要点总体来看，诚然随着核药产业的上游生产与监管趋于成熟，RDC的顺势崛起为肿瘤治疗领域新开辟一条全新的赛道，并且相较PD-1、car-t、ADC等愈发拥挤与同质化的领域，RDC待开垦的广阔空间或许对于部分具备细分领域优势的企业而言，意义更是非凡，随着未来更多资本、科研力量集中于该领域，RDC或能凭借一己之力，重塑整个肿瘤治疗市场。但是，另一方面RDC领域同样也有着其特殊的增长桎梏，且不提行业上游原料药极度依赖进口，海外放射性同位素供货商业对新合作客户的表现出较低的倾向性（原料就这么多，优先考虑老客户的供给），国家放射性产业的强监管局限性。更关键的是，在临床应用上，受到半衰期管理和放射性牌照（3证）制约，RDC产品商业化的关键点反而在下游产业，能否拥有良好的医院资源成为了竞争关键点，而这一点恰好又正是大多数biotech目前所最欠缺的。那么，对于RDC企业来讲，要想出头，那RDC企业们就绝不能一味闭门造车，同步布局院方资源，为商业化做准备同样重要。RDC崛起之路实则任重而道远，切勿急功近利，时刻做到心中有希望、手中有力量，何愁“泼天的富贵轮不到RDC”？来源 | 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