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新药 |
复宏汉霖
潜在BIC
EGFR ADC
EGFR
ADC获批FDA临床,ADC将成为
EGFR
的下一站?
2023-11-28
·
CPHI制药在线
抗体药物偶联物
临床申请
临床1期
关注并星标CPHI制药在线 近日,
复宏汉霖
与
宜联生物
的合作开发的抗体偶联药物(ADC)
注射用HLX42
的新药临床试验(IND)申请已经获得美国FDA许可,拟用于
晚期/转移性实体瘤
的治疗。这是继中国国家药监局(NMPA)临床试验批准后,
HLX42
取得的首个境外临床试验许可。
HLX42
为一款靶向
表皮生长因子受体(EGFR)
的新型ADC候选药物,由高度特异性的人源化lgG1 EGFR抗体分子、可裂解的新型连接子-荷载毒素偶联制备而成,其药物抗体比(DAR)约为8。
HLX42
的荷载毒素为一种新型DNA拓扑异构酶I小分子抑制剂,通过造成DNA双链断裂,阻断DNA复制,从而导致
肿瘤
细胞凋亡。静脉输注后,
HLX42
的连接子-毒素能够在
肿瘤
微环境中特异性裂解,释放具备较强的旁观者杀伤效应,独特的作用机制使得
HLX42
具有更大的治疗窗口,能增强ADC在
实体肿瘤
中的治疗效果。 作为
复宏汉霖
首批进入临床阶段的ADC产品之一,
HLX42
致力于克服现有靶向
EGFR
治疗的耐药机制,填补更多
晚期/转移性实体瘤
患者未满足的临床需求。兼具抗体分子的高度靶向性和细胞毒素的强大杀伤力,
HLX42
已经在临床前研究、药代动力学研究及安全性评价中展现出良好的抗
肿瘤
活性和安全性。在第三代
EGFR TKI(奥希替尼)
EGFR
TKI(奥希替尼)或
EGFR
单克隆抗体(西妥昔单抗)耐药的
非小细胞肺癌
及
结直肠癌
肿瘤模型中,
HLX42
显示出良好的
肿瘤
杀伤效果。 LX42的临床前研究数据入选了2023欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会,临床前数据显示
HLX42
是一款潜在同类最 佳的
EGFR ADC
EGFR
ADC。
复宏汉霖
也计划启动一项1期临床研究,评估
HLX42
在
晚期/转移性实体瘤
患者中的安全性、耐受性及药代动力学特征。
EGFR ADC
EGFR
ADC或将成为耐药后选择
EGFR
是一种跨膜蛋白,为表皮生长因子受体家族成员之一,在细胞生长、发育和分化过程中发挥重要作用。其中,
EGFR
的过度表达及其特异性配体
EGF
、
TGFα
等的结合,可导致
EGFR
的异常激活;而活化的
EGFR
可进一步激活、调控多条信号转导通路,从而抑制
肿瘤
细胞凋亡,促进
肿瘤
细胞增殖、迁移,并通过介导
VEGF
表达促进
肿瘤
血管新生,进而在
肿瘤
的发生、发展、恶性程度及预后等过程中发挥重要作用。因此,通过阻断
EGFR
介导的信号转导通路能达到治疗
肿瘤
的效果。
EGFR
通路和靶向药物图片来源:医药笔记 按照其所处位置的不同,市面上的药物主要分为两大类,作用于胞外域的抗体类药物和作用于胞内域的小分子抑制剂。尽管多款
EGFR
抗体和第三代EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已经在
肿瘤
治疗中获得了广泛成功,但对于因耐药而导致的标准治疗失败或治疗后复发的
肿瘤
患者,仍存在未满足的临床需求。 ADC的独特作用机制,通过内吞后释放毒素直接杀伤癌细胞,理论上对很多耐药突变同样有效,因此
EGFR ADC
的开发也成为备受青睐的治疗靶点。目前,靶向
EGFR
的ADC药物主要开发领域包括SCCHN、NPC和
非小细胞肺癌(NSCLC)
等,这些
肿瘤
细胞中
EGFR
阳性率分别约为86.5%、82.7%、60.0%,相比正常组织有更高的表达,说明
EGFR
可能成为ADC药物中极具开发前景的理想靶点。
乐普
、
百力司康
、
石药
抢滩布局
EGFR ADC
EGFR
ADC赛道 事实上,针对
EGFR
开发ADC药物由来已久,
艾伯维
在该靶点即耕耘很久,先后开发了
ABBV-221
、
ABT-414
(ADC技术与
Seagen
合作)等多款
EGFR ADC
EGFR
ADC药物。
ABBV-221
、
ABT-414
在临床前和早期临床中均表现出强大的抗
肿瘤
活性,显著优于
西妥昔单抗
。
ABT-414
采用
Seagen
的ADC技术,经vc可裂解linker偶联到MMAF毒素,抗体部分靶向
EGFR CR1
的一个隐藏表位,该表位在异常增殖的
肿瘤
细胞中暴露,因此该ADC主要聚集在
肿瘤
组织中。
ABBV-221
是
艾伯维
自主研发的第二代
EGFR ADC
EGFR
ADC,与
ABBV-414
相比,
ABBV-221
在抗体、毒素、linker三部分都进行了优化。 可惜的是,
艾伯维
两款ADC先后失败,
ABT-414
(通用名
Depatuxizumab Mafodotin
)重点探索
GBM
,结果在
GBM
三期临床中未达到主要终点,以失败告终。
ABBV-221
在治疗
实体瘤
的I期研究中显示出了不及预期的疗效与安全性,
艾伯维
随即也终止了该项目的研发计划。 截至目前,全球已上市的以
EGFR
为靶点的 ADC 药物只有在日本获批的光免疫疗法
Akalux
,用于
不可切除的局部晚期或复发性头颈癌
治疗。
Akalux
是由
西妥昔单抗(cetuximab)
与IRDye700DX构成的抗体偶联药物(ADC),可靶向
表皮生长因子受体(EGFR)
。
Akalux
在与
肿瘤
靶向结合之后,可以在局部被由光导纤维释放的红色激光激活,从而导致
肿瘤
细胞的死亡。其独特之处在于,利用抗体介导的靶向递送实现高度
肿瘤
特异性,同时利用激光激活生物物理机制精确地诱导癌细胞的快速死亡,且避免伤害周围正常组织。 不完全统计,目前全球有超过20个
EGFR-ADC
EGFR
-ADC项目进入研发阶段,国内企业主导或参与了6个
EGFR-ADC
EGFR
-ADC项目,其中有4个正在开展临床试验,分别是
乐普生物
的
MRG003
、
百力司康
的
BB-1705
、
石药集团
的
CPO301
复和宏汉霖的
HLX42
。 其中,
乐普生物
MRG003
是国内首款进入临床阶段的
EGFR ADC
EGFR
ADC药物,目前进度最快,已处于Ⅲ期临床。此外还有
恒瑞医药
SHR-A1307
、
荣昌生物
RC68
处于临床前开发阶段。 进入临床阶段的国产
EGFR
ADC MRGO03MRG003是一种由
EGFR
靶向单克隆抗体与强效的微管抑制有效载荷一甲基澳瑞他汀E分子通过缬氨酸-瓜氨酸链接体偶联而成的ADC。
MRG-003
以高亲和力特异性地结合
肿瘤
细胞表面的
EGFR
,通过内吞及溶酶体蛋白酶裂解后释放强效的有效载荷,从而导致
肿瘤
细胞死亡。
MRG003
目前处于二线及以上治疗
鼻咽癌
、二线及以上治疗
头颈癌
的关键临床阶段。
MRG003
已在临床试验中展现出较好的表现,针对
晚期鼻咽癌(NPC)
的2a期试验数据及针对
晚期头颈鳞癌(HNSCC)
的2期临床数据已在2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上发表。其中,针对NPC的2a期临床数据以口头汇报形式发表,该试验入组患者为既往经至少一线含铂方案和
PD-1/L1
抑制剂系统治疗失败或不耐受的复发转移性NPC受试者。截至2023年3月15日,2.0mg/kg剂量组客观缓解率(ORR)为39.3%,疾病控制率(DCR)为71.4%;2.3mg/kg剂量组ORR为55.2%,DCR为86.2%。针对
HNSCC
的2期入组患者绝大多数为抗
PD-1/L1
抗体耐药患者,结果显示,2.3mg/kg剂量组ORR为43%,DCR为86%。 BB-1705BB-1705是继
百力司康
首个
肿瘤
靶向创新药
BB-1701
以来中美双报的第二款新型ADC,应用自主知识产权的定点偶联技术,使用上市药
艾立布林
作为毒素,以
EGFR
为靶点,适应症有潜力扩展至更广泛的
EGFR
过度表达的癌种,并潜在克服常见突变导致的不同类型耐药。在2022年3月,继美国I期临床试验申请(IND)获批之后,
BB-1705
的IND申请亦获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准。 CPO301CPO301是一款靶向
表皮生长因子受体(EGFR)
的ADC,在临床前毒理学和安全药理学研究中并显示良好的安全性和耐受性。临床前数据显示,
CPO301
能够剂量依赖性地抑制免疫缺陷小鼠中的各种
EGFR
激活突变,或野生型
EGFR
高表达模型的人类
肿瘤
的生长;在三代
EGFR-TKI奥希替尼
EGFR
-TKI奥希替尼耐药的
EGFR
三重突变(Exon19Del、T790M和C797S)的
人源化非小细胞肺癌
PDX模型中,显示出很强的抗
肿瘤
效果。 今年6月,
CPO301
获得 FDA授予快速通道资格,用于治疗复发/难治性或
EGFR
靶向治疗(如第三代
EGFR
抑制剂,包括
奥希替尼
)无效的
转移性EGFR突变非小细胞肺癌
EGFR
突变非小细胞肺癌。 目前,一项多中心、人类首例、剂量递增及剂量扩展的I期临床试验正在美国和加拿大开展,首例病人给药于2023年6月6日完成,以评估
CPO301
用于治疗
晚期非小细胞肺癌
患者的安全性、药物动力学及初步疗效。 参考来源 1. Cantor, A. J., et al. Deep mutational analysis reveals functional trade-offs in the sequences of EGFR autophosphorylation sites. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 115, E7303-E7312(2018) 2. Tan C S, Gilligan D, Pacey S. Treatment approaches for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer[J].The Lancet Oncology,2015,16(9) 3. Jiaqiang C, Shuai S, Qing Z, et al; Abstract 596: Development and assessment of a novel tumor microenvironment activable linker (TMALIN) ADC platform for solid tumor treatments. Cancer Res 1 April 2023; 83 (7_Supplement): 596.【企业推荐】智药研习会12月线上课程报名金笔奖征文开启,速来投稿参与!来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
上海复宏汉霖生物技术股份有限公司
苏州宜联生物医药有限公司
乐普(北京)医疗器械股份有限公司
[+7]
适应症
复发性头颈癌
肺癌
实体瘤
[+9]
靶点
EGFR
EGF
TGF-α
[+3]
药物
PSMA ADC
HLX-42
琥珀酸莫博赛替尼
[+13]
标准版
¥
16800
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