Nectin-4，异军突起

2024-06-12

ASCO会议临床结果抗体药物偶联物临床3期加速审批

为期5天的2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会已于当地时间5月31日在芝加哥圆满落幕。本届ASCO大会上，ADC作为下一代肿瘤技术革新的代表之一依旧是重头戏。据2024 ASCO大会公布的摘要详情数据显示，在129项待公布国产创新药临床研究中，ADC（包括双抗ADC）是目前国内创新药产业最集中披露的领域，有25款产品的33项相关研究成果公布。除了竞争白热化的HER2和TROP2等靶点，Nectin-4也加入了搅动风云的行列，此次ASCO大会在多瘤种治疗领域中展现出高潜力。不论是本土迈威生物和石药集团，还是国外Seagen，Nectin-4 ADC 赛道的竞争格局逐渐清晰，在多个瘤种适应症上的正面PK更是为大会添上了浓墨重彩的一笔。 UC领域，独占鳌头尿路上皮癌 (UC) 全球大约有55万的新发病例，死亡病例约20万人。在我国，尿路上皮癌的治疗现状不容乐观，膀胱癌新发患者约9.29万例，死亡病例4.14万。据参考资料3，大约有83%的尿路上皮癌患者表达Nectin-4，意味着这是尿路上皮癌治疗领域的潜力靶点。在Nectin-4 ADC Nectin-4 ADC 领域，Seagen拥有先发优势，早在2019年就将首款Nectin-4 ADC产品Padcev（维恩妥尤单抗）Nectin-4 ADC产品Padcev（维恩妥尤单抗）推向了市场。尿路上皮癌是Padcev的主攻方向。EV201研究表明，经过Padcev治疗的晚期尿路上皮癌患者，整体缓解率为44%，完全缓解率（CR）为12%，无进展生存期（PFS）达5.8个月。凭借上述出色的研究结果，Padcev获得FDA加速批准。如今，Padcev在尿路上皮癌领域，已完成了从后线到前线，从铂不耐受人群，到铂耐受人群的跨越。来自迈威生物 9MW2821 则紧跟其后，单药后线治疗已推进至Ⅲ期临床。本届大会，9MW2821 公布的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为 62.2% 和 91.9%，中位无进展生存期（mPFS）为 8.8 个月，中位总生存期（mOS）为14.2个月。相比 Nectin-4的高歌猛进，Trop-2靶向治疗在尿路上皮癌领域则频频失利。今年5月，吉利德公开了TROPiCS-04确证研究的初步结果，研究没有达到OS主要终点。更糟糕的是，与化疗对照组相比，接受Trodelvy治疗的患者不良事件死亡人数更多。作为Trodelvy在美国加速批准尿路上皮癌的确证性研究，此项试验失败意味着FDA可能会撤销批准。表1：不同靶点ADC药物尿路上皮癌后线疗效比较数据来源：根据ASCO 2021 、ASCO GU 2021 以及ASCO 2024公布数据整理较早获批用于晚期尿路上皮癌的还有O药，即纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）。CheckMate 275 研究数据表明，270例患者组成的总人群的ORR为20.7%，较 Nectin-4 ADC Nectin-4 ADC仍有差距。可以看到，迈威生物的9MW2821在后线治疗中非头对头对比优于Padcev, Trodelvy及维迪西妥单抗，显示出BIC潜力。而Trop-2 ADC Trop-2 ADC的折戟，意味着在未来很长一段时间里，Nectin-4 ADC都是晚期尿路上皮癌单药治疗的标杆。根据Fierce Biotech的预测，凭借在尿路上皮癌的出色表现Nectin-4 ADC Nectin-4 ADC会达到50亿美金的峰值销售额。 Padcev的挑战者纵观全球，中国本土企业在管线布局的数量上已占据较大比重。除了尿路上皮癌的全线布局外，Padcev正在寻求多适应症领域的突破。但横向拓展的竞争同样激烈。表2：全球Nectin-4 ADC在研管线数据来源：药智数据据Seagen此次ASCO大会上披露的Padcev最新数据显示，在42例三阴性乳腺癌（TNBC）队列中，Padcev公布的ORR和PFS分别为19%和3.5个月。在45例HR+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌队列中，Padcev公布的ORR和PFS分别为15.6%和5.4个月。此外，Padcev 在食管鳞癌（ESCC）中的ORR为18.2%，mPFS达2.1个月，mOS达7.4个月；在胃食管癌（GEA）中，ORR则9.5%，mPFS达3.1个月，mOS达8.3个月。在肺癌领域，非小细胞肺癌中ORR达14%，在小细胞肺癌中ORR为4.3%。而迈威生物也在此次大会披露了 9MW2821 在 TNBC 适应症最新数据：ORR 和 DCR 分别达到 50.0% 和 80.0%，mPFS 为 5.9 个月，远远高出Padcev。其他适应症方面相比此前也有了进一步的数据读出。宫颈癌 ORR 和 DCR 分别为 35.8% 和 81.1%，mPFS 为 3.9 个月。食管癌 ORR 和 DCR 分别为 23.1% 和 69.2%，mPFS 为 3.9 个月，mOS 为 8.2 个月。这两项适应症今年已分别获得FDA的快速通道认定和孤儿药认定。已获FDA批准用于宫颈癌二线治疗的靶向组织因子（TF）的MMAE类ADC药物Tisotumab Vedotin（TV），此前在innova TV 204研究中治疗经治复发或转移性宫颈癌患者的ORR仅为23.8%。据科伦博泰在ASCO大会上披露的最新数据显示，基于BICR评估，TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗（SKB264）TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗（SKB264）用于三阴性乳腺癌的ORR为43.8%，mPFS为5.7个月。如此看来，Nectin-4的巨大潜力并不局限于尿路上皮癌，在宫颈癌和三阴性乳腺癌等多个癌种上仍大有可为。表3：不同靶点ADC药物非头对头临床数据注：* Nectin-4 肿瘤细胞染色强度 3+ 的患者数据数据来源：根据ASCO 2024大会公布数据整理 9MW2821 并非 Padcev 唯一的挑战者。本届 ASCO 大会上，石药集团的SYS6002也展现了潜力，但考虑到入组人数仍然较少（mUC 9 例，CC 7 例），可以后续关注进一步的数据。而科伦博泰和百奥泰的 Nectin-4 ADC 品种，目前部分Ⅰ期临床试验处于招募状态。国产 Nectin-4 ADC Nectin-4 ADC，后浪将至随着越来越多瘤种的数据读出，逐渐展现了Nectin-4 靶点在实体瘤领域的广阔应用前景，也让我们看到了国产 Nectin-4 ADC Nectin-4 ADC 在国际竞争格局中后发先至的可能性。这背后，是国内企业技术创新能力的提升。正如本届 ASCO大会的主题“癌症治疗的科学与艺术：从舒适医疗到疾病治愈”。ADC领域的科学与艺术，正是来自各自偶联技术平台的不断创新。 Padcev的ADC技术来自于Seagen的第二代抗体偶联技术，利用抗体二硫键与马来酰亚胺的连接子随机偶联，形成平均抗体偶联比为4的ADC药物。第二代抗体偶联技术的显著特征，是毒素的特异性释放。ADC药物进入肿瘤细胞，在蛋白酶的作用下，药物定向释放，从而特异性杀伤肿瘤。然而，第二代偶联技术也存在局限性，例如偶联比的不均一带来药物的异质性。使得基于这一平台技术的药物结构繁多，药代特性复杂，导致ADC药物的治疗窗口受限。Padcev尽管在尿路上皮癌上取得突破，但皮肤毒性、眼毒性、周围神经病变等问题，很大的局限了这一药物的广泛使用。Padcev的用药人群中约有50%的患者因毒性反应而停药或降低剂量使用。而相比第二代平台技术，第三代偶联技术优化了ADC药物的均一性。迈威生物的9MW2821与石药集团的SYS6002都是在这一基础上进行的优化。无论是选择定点偶联DAR4的迈威生物，还是选择DAR2的石药集团，都很好的克服了Padcev带来的皮肤毒性，周围神经病变等问题。 9MW2821基于迈威生物的IDDC技术平台开发，通过特殊的化学连接子以及特殊的偶联工艺，形成DAR值均一为4的ADC药物。此外，9MW2821在接头部分也进行了优化，利用开环的马来酰亚胺结构，进一步抑制连接子的巯酯交换。相对Padcev， 9MW2821在Nectin-4靶向治疗常见的皮肤毒性，眼毒性以及周围神经病变均有极大的改善。图：9MW2821结构图，图片来源：参考资料1 石药 SYS6002则利用转氨酶技术实现了MMAE的定向偶联，在转氨酶的作用下，将MMAE与抗体的Fc特殊的序列进行定向合成，形成DAR值为2的ADC。相对于相似剂量水平下的Padcev，SYS6002具有更长的ADC半衰期和更低的游离MMAE。目前石药的这款SYS6002尚未达到RP2D剂量，我们也期待石药集团在后续大样本数据报到药效与安全性数据。图：SYS6002结构图，图片来源：参考资料2 有效性的验证，安全性的改善，可以预见，在不久的将来，Nectin-4 ADC Nectin-4 ADC 还将探索更多适应症领域。无论是纵向加深和横向拓展，国产 Nectin-4 ADC Nectin-4 ADC都值得更高的期待。小结 Nectin-4正在成为国内企业逐鹿ADC赛道的重要阵地。虽然Padcev抢占了市场先机，但对于其它后来者来说，Padcev并非不可超越。迈威生物在本次ASCO 展现的BIC潜力就是一个积极的信号。相信本次ASCO大会只是一个开端，国产Nectin-4 ADC Nectin-4 ADC能否创造新的奇迹，让我们拭目以待。参考资料： Molecular Cancer Therapeutics 22.8 (2023): 913-925. ASCO GU 2024大会海报，网址： https://d1io3yog0oux5.cloudfront.net/_1acf0419db21e7cd42bd29551dccdf2f/corbuspharma/db/228/2818/pdf/CRB-701+ASCO+GU+2024+Poster.pdf Enfortumab Vedotin Antibody-Drug Conjugate Targeting Nectin-4 is a Highly Potent Therapeutic Agent in Multiple Preclinical Cancer Models ASCO 官网声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 张孟丽阅读原文，是受欢迎的文章哦