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礼来
、
诺和诺德
正面对决,GLP-1竞争白热化
2023-04-28
·
药渡Daily
财报
临床3期
快速通道
上市批准
突破性疗法
日前,
礼来
在clinicaltrials.gov网站上登记了一项名为SURMOUNT-5的III期临床试验,旨在评估
Tirzepatide
(
替尔泊肽
)对比
司美格鲁肽
(2.4mg)用于成人
肥胖
或
超重
且伴有体重相关合并症的非
2型糖尿病
患者的有效性与安全性。这是
Tirzepatide
减重适应症首次头对头
司美格鲁肽
的临床研究。竞逐糖尿病基本盘
礼来
、
诺和诺德
再战减肥适应症
Tirzepatide
是
礼来
研发的一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体
双重激动剂,通过抑制胰高血糖素的分泌和以葡萄糖依赖的方式,增强胰岛β细胞的胰岛素分泌,修复胰岛β细胞,延缓胃排空,抑制食欲,增加饱腹感从而达到降血糖的目的。2022年5月,
Tirzepatide
作为FIC药物获FDA批准上市,用于成人
2型糖尿病
的治疗。2022年10月,FDA授予
Tirzepatide
用于成人
肥胖
或
超重
的快速通道指定。
司美格鲁肽
是
诺和诺德
研发的一款
GLP-1受体激动剂
,于2017年获批上市用于成人
2型糖尿病
的治疗;2021年6月,
司美格鲁肽
的减肥适应症获批上市,用于BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2且伴有合并症的
肥胖
患者,是首个也是目前唯一用于体重管理的每周一次
GLP-1受体激动剂
。根据
诺和诺德
财报,
司美格鲁肽
2022年全球销售额为109亿美元,首次突破百亿美元大关。在GLP-1领域,
糖尿病
适应症是基本盘,减肥适应症则被看作是潜力市场增长点。而
礼来
和
诺和诺德
在
糖尿病
、减肥适应症的市场角逐已久。在降糖方面,2021年3月,
礼来
宣布了其开展的一项名为SURPASS-2的研究,共在全球范围内招募了1879例每日单独服用
二甲双胍
≥1500mg且不能较好控制血糖的成人
2型糖尿病
患者,按照1:1:1:1随机分组,在
二甲双胍
基础上每周一次给予
Tirzepatide
5mg,10mg,15mg或
司美格鲁肽
1mg,研究的主要终点是
Tirzepatide
10mg,15mg治疗组患者第40周的糖化血红蛋白(HbA1c)水平较基线的改善程度不劣于
司美格鲁肽
。在这项为期40周的SURPASS-2研究中,结果证明了全部3个剂量组的
Tirzepatide
在改善成人
2型糖尿病
患者的血糖水平和体重方面均优于
司美格鲁肽
1mg。在减重方面,2022年5月,
礼来
公布了
Tirzepatide
的III期SURMOUNT-1研究,入组患者平均BMI为38.0kg/m2,结果显示,每周1次皮下注射
Tirzepatide
后,第12周15mg剂量组患者平均减重约8%,第36周减重约16%,第72周
Tirzepatide
(5mg, 10mg, 15mg) 治疗组患者平均减重最高达到22.5%。根据
礼来
2022年财报数据,
Tirzepatide
上市首年便收获了4.83亿美元的销售额。此次SURMOUNT-5研究拟纳入700例BMI≥30kg/m2或≥27kg/m2且之前被确诊患有
高血压
等
心血管疾病
的非
2型糖尿病
成人患者。该研究持续约78周,预计于2025年2月完成,主要终点为比较
Tirzepatide
和
司美格鲁肽
从基线到72周的体重变化百分比。
GLP-1R
/GIPR激动剂研究进展GLP-1是一种肠促胰岛素,能够增强葡萄糖诱导胰腺β细胞分泌胰岛素,促进β细胞新生,减少胰高血糖素分泌等,增加外周葡萄糖的处理。GLP-1受体(GLP-1R)主要的靶器官是胰腺,主要表达在胰岛β细胞中,能够刺激胰岛素合成和释放并抑制胰高血糖素的合成与释放。此外,
GLP-1R
还广泛表达于胃、小肠、心脏、肺及大脑等组织器官中,因此
GLP-1R
激动剂具有多重降糖机制。2014年,
诺和诺德
开发的第一代
GLP-1类似物利拉鲁肽
为新一代减肥药的代表,引领了GLP-1减肥药的研发浪潮。几年后,
诺和诺德
的二代GLP-1类药物
司美格鲁肽
也获批了减肥适应症,凭借在减肥领域的拓展,
诺和诺德
获得了巨大的商业机会。如今,GLP-1激动剂升级换代已是趋势,以
GLP-1R
为基础的双靶点和多靶点激动剂在降糖和减重领域逐渐火热。包括
GLP-1R
/
GIPR
、
GLP-1R
/
GCGR
、
GIPR
/
GLP-1R
/
GCGR
。其中GIP也是一种肠促胰岛素,由位于小肠近端的K细胞分泌,饮食中的碳水化合物和脂肪都是人类GIP分泌的有效刺激物。GIP可通过激活下丘脑中的
GIPR
+神经元,减少食物摄入,减轻体重。目前,除了
礼来
的
Tirzepatide
已上市外,其他开发减肥适应症的GLP-1R/GIPR双重激动剂多在临床II期和I期。GLP-1/GIP受体共激活和下游效应图源:
Viking
官网
GLP-1R
/
GIPR
激动剂研发进展来源:药渡数据注:
CT-868
CT
-868/
CT-388
CT
-388官网披露为
GLP-1R
/
GIPR
双受体调节剂,是否激动剂以后续官网披露为准
安进
的
AMG133
与其他GLP-1R/
GIPR
双重激动剂不同,它是将
安进
开发的
GIPR
抗体偶联GLP-1,将GLP-1直接化学偶联到重链上,可激活
GLP-1R
并抑制
GIPR
。从I期临床数据来看,每4周给药一次,给药12周后,相较于安慰剂组,低剂量140mg组,体重减轻7.2%,高剂量420mg组,体重减轻14.5%,减重效果显著。
VK-2735
是
Viking Therapeutics
研发的一款GLP-1/GIP受体双重激动剂,用于各种代谢紊乱的潜在治疗。不久前,Viking Therapeu5tics刚刚公布了
VK-2735
在单剂量递增(SAD)和多剂量递增(MAD)临床I期试验的积极结果。在试验的SAD部分,
VK2735
表现出良好的安全性和耐受性,以及可预测的药代动力学(PK)特征。在MAD部分,
VK2735
展现出了积极的临床活性和良好的耐受性。与基线相比,所有接受
VK2735
治疗的队列,平均体重皆下降且幅度最高达7.8%。接受
VK2735
治疗的队列也显示其平均体重较安慰剂组减轻,幅度最高达6.0%。
Viking
计划在即将进行的II期试验中评估进一步的剂量递增。
GLP-1R
/
GCGR
激动剂研究进展
GCGR
是胰高血糖素的受体。在饥饿状态下,
GCGR
通过与其配体胰高血糖素结合来提高人体血糖水平。此外,
GCGR
在细胞信号转导过程中还发挥重要作用,通过与细胞内不同类型的G蛋白结合,介导多项生理功能。GLP-1R/GCGR双重激动剂领域吸引了大批药企布局。
GLP-1R
/
GCGR
激动剂研发进展来源:药渡数据注:SHR-1816推测靶点为
GLP-1R
/GCCR,以实际官网披露为准
IBI362
是
信达生物
和
礼来
合作开发的一款GLP-1R/GCGR双重激动剂,其利用脂肪酰基侧链延长作用时间。在一项II期临床试验中,结果显示,与安慰剂相比,连续给药20周后,
IBI362
各剂量组均能显著降低受试者HbA1c水平。在体重管理方面,与安慰剂相比,
IBI362
各剂量也均可显著降低体重,且呈现剂量依赖性。除了显著的减重疗效外,
IBI362
还能带来血压、血脂、肝酶和血尿酸等多重代谢特征获益。
MK-6024
是由
韩美制药
研发的一种合成、经修饰的胃泌酸调节素(OXM)肽,这是一种双重激动剂,作用于
GLP-1R
和
GCGR
。2020年8月,
默沙东
与韩美签订独家许可协议,获得
MK-6024
在美国和全球范围内开发、制造和商业化的独家许可。在之前的I期和II期临床试验中,已评估了
MK-6024
的安全性和有效性,包括治疗伴有或不伴有
2型糖尿病
的
重度肥胖
患者。
GLP-1R/GCGR
GLP-1R
/
GCGR
/
GIPR
激动剂研发进展由于研发起步较晚,目前仅有少数
GLP-1R/GCGR
GCGR
/
GIPR
三重激动剂进入临床研究阶段。
GLP-1R/GCGR
GLP-1R
/
GCGR
/
GIPR
激动剂研发进展根据公开资料整理其中,
礼来
的
LY3437943
、
韩美制药
的
HM15211
处于II期临床,
赛诺菲
的
SAR441255
在I期临床。在2022年的EASD年会上,研究者公布了
LY3437943
的I期临床研究,旨在评估
2型糖尿病
患者在
LY3437943
多次递增剂量给药的安全性和耐受性。结果显示,在疗效方面,
LY3437943
组可观察到体重呈剂量依赖性下降,最高可达8.96kg;从 HBA1C 水平来看,在≥3mg 剂量水平下,平均 HBA1C水平较基线显著降低至1.90%。
LY3437943
表现出了降血糖和减重的潜力。纵观GLP-1的药物研发,基本每一代
GLP-1
新药都实现了对上一代药物的全面超越。而
礼来
与
诺和诺德
的激烈对抗,便是这一细分赛道迭代升级的缩影。目前,
诺和诺德
凭借先发优势正大幅抢占市场,
礼来
则有望凭借
Tirzepatide
在全球降糖和
肥胖
市场成为
诺和诺德
最有力的竞争者。在
诺和诺德
、
礼来
的你追我赶中,GLP-1的潜力正不断释放。未来谁能吃到更多市场蛋糕,我们拭目以待。参考来源1.https://www.fiercepharma.com/pharma/heavyweight-obesity-fight-lilly-launches-mounjaro-head-head-trial-against-novos-wegovy.2.Merck and Hanmi Pharmaceutical Enter into Licensing Agreement to Develop
Efinopegdutide
, an Investigational Once-Weekly Therapy for Nonalcoholic Steatohepatitis (
NASH
) .3.《减重药物专题:400 亿量级黄金赛道,GLP1 类药物减重市场正高速增长》,德邦医药,2022-10-09。4.Viking Therapeutics Announces Results from Phase 1 Clinical Trial of Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist VK2735. Retrieved March 28, 2023 from https://www.prnewswire.com/news-releases/viking-therapeutics-announces-results-from-phase-1-clinical-trial-of-dual-glp-1gip-receptor-agonist-vk2735-301782861.html.END👇关注药渡数据媒体矩阵
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机构
Amgen, Inc.
Eli Lilly & Co.
Novo Nordisk A/S
[+5]
适应症
肥胖
超重
2型糖尿病
[+3]
靶点
GLP-1R
GIPR
GCGR
[+1]
药物
替尔泊肽
司美格鲁肽(齐鲁制药)
重组GLP-1受体激动剂(北京乐普)
[+14]
标准版
¥
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