DDR靶向抗癌药未来可期，多疗法联用是未来

2024-05-20

抗体药物偶联物

截至目前，在2024年里“新药”领域融资金额TOP10企业中，除了ADC、核药等一直以来的热门领域外，有超过50%的企业均选择专注于“靶向抗癌药”方向，足见肿瘤新药研发的重要地位。但更值得注意的是，在5家靶向抗癌药企业中，却有两家biotech企业不约而同地选择专注于“合作致死”领域或者“DDR靶向抗癌药”。2024年4月，英派药业宣布顺利完成4亿元人民币D+轮融资；本轮募集资金将加速塞纳帕利（Senaparib）的商业化布局以及其他多个肿瘤合成致死作用机制的创新药开发，包括PARP1选择性抑制剂等。2024年2月，先声药业公告称其子公司先声再明完成了全新一轮9.7亿元融资，据资料显示，先声再明研发策略上主要聚焦肺癌、胃肠道肿瘤、妇科肿瘤等核心领域，机制上则重点关注肿瘤免疫、癌症驱动基因以及合成致死等。可是，何为合成致死？何又为DDR？合成致死有何魅力能与ADC、PD-1等热门抗肿瘤领域同台竞技？DDR机制肿瘤的“合成致死”治疗策略所谓“DDR机制”，是指生物为应对自然界中广泛存在的DNA损伤，进化出的多个具有部分重叠或互补功能的DDR通路，传统的化疗、放疗药物也正是通过对癌细胞DNA损伤的诱导来促使癌细胞凋亡，但癌细胞也可以通过激活上述系列DDR通路来修复自身DNA的损伤导致放疗效果减弱，癌细胞产生耐药。经此，如何阻断DDR机制就成为当下抗癌药的主要研究方向之一，合成致死”的治疗策略诞生。图1：合成致死概念图片来源：一度医药而所谓“合作致死”，是指肿瘤细胞中一个DDR通路存在缺陷时，可以通过另外的补偿通路继续存活，而同时阻断两个或更多基因，继而发生突变而导致细胞死亡的模式，就是协同致死在肿瘤治疗上的体现，具体方法是：“发现肿瘤中特定基因失活后，用相关药物抑制其合成致死搭档，可特异性地杀死癌细胞，不危害健康细胞。”也因此，协同致死被认为是更有效、更低毒的个性化癌症治疗之一，是肿瘤靶向药物治疗的一个新方向。百花齐放在研究的DDR药物主要靶点随着基因测序与筛选的进步，以及对DDR机制的深入理解，越来越多合成致死基因组合被发现，新的针对DDR关键分子的靶向治疗成为抗肿瘤治疗的新策略，据文献资料显示，目前约有450个基因编码参与DDR的蛋白均可能成为潜在的治疗靶标，大量的DDR关键分子的抑制剂正在进行相关临床试验。目前来讲，由于不同原因所造成的DNA损伤，现阶段PARP、ATM、ATR、CHK1、DNA-PK和WEE1等基因是DDR通路中最主要的靶点。表1：合成致死主要靶点基因及临床进展合成致死靶点基因癌细胞突变基因靶点成熟度全球最高临床进展PARPBRCA1/2成熟已上市ATRATM半成熟临床III期WEE1TP53临床II期ATMATR临床II期CHL1/2ATM/ATR临床II期PRMT5MTAP临床II期DNA-PKDDR临床I期RAD51AID未成熟靶点临床2期终止，其它在临床前图片来源：高特佳投资PARP抑制剂作为DDR靶向抗癌药中目前唯一上市的成熟靶点类型，PARP抑制剂能够结合到PARP1（和／或PARP2）的NAD+结合口袋，引起构象异构，造成DNA-PARP的不可逆解离，复合物长期存在之下，以致无法进行后续的修复。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了奥拉帕尼、瑞卡帕尼和尼拉帕尼等PARP抑制剂的上市，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌与腹膜癌，而在PARP抑制剂的临床试验方面，目前全球有超过120种PARP抑制剂正在开发，适应症研究已经扩展到肺癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、头颈部肿瘤等。部分PARP抑制剂研发阶段_药品名称靶点原研单位批准上市（蓝色国内已上市）olaparibPARP阿斯利康fuzuloparibPARP江苏恒瑞医药股份有限公司；江苏豪森药业集团有限公司pamiparibPARP百济神州有限公司；默克雪兰诺有限公司niraparibtosylatePARPTESARO Inc；默沙东rucaparibPARP;PARP-1;PARP3;PARP2Clovis Oncology Inc；辉瑞公司talazoparibPARPBiomarin Pharmeceutical Inc；Medivation Inc注册申请senaparibPARP-1;PARP2上海君实生物医药科技股份有限公司；南京英派药业有限公司临床III期davunetidePARP;GSK-3;γ-secretase;MAPT;ADNPAllon Therapeutics IncveliparibPARP艾伯维MP-124PARP田边三菱制药株式会社iniparibPARP-1赛诺菲saruparibPARP-1阿斯利康TQB-3823PARP-1;PARP2正大天晴药业集团股份有限公司根据PARP抑制剂的临床研究适应症区分，目前PARP抑制剂主要由三类构成：一者是主要用于具有生殖系BRCA突变的晚期或转移的乳腺癌或卵巢癌患者的治疗，其临床试验主要验证PARP抑制剂作为辅助或缓解治疗的疗效；二者是用于治疗不具有gbrcam，但具有其类似的临床和分子特征的相关肿瘤患者的治疗，即具有“BRCANESS”特征的患者，主要包括三阴性乳腺癌、高分化浆液性或低分化的卵巢癌；第三类PARP抑制剂临床试验主要是针对体细胞突变散发的肿瘤或其他DNA修复突变的基因的肿瘤，如胰腺癌和前列腺癌。ATR抑制剂ATR是PIKK蛋白家族成员之一，ATR由单链DNA结构激活，一旦被激活，ATR通过其下游靶发挥作用，促进DNA修复、稳定和停滞复制叉的重新启动以及短暂的细胞周期停滞。在之前的ATR抑制剂开发中，由于其靶向性较差，导致细胞内多种信号通路受到抑制，临床应用受限，并无任何一款药品上市，阿斯利康的ceralasertib研发进度最靠前，已进入了临床Ⅲ期阶段，国内布局ATR药物的则则有恒瑞医药、英派药业与德琪医药等少数几家药企。部分“ATM抑制剂”研究进度阶段药品名称靶点原研单位临床Ⅲ期ceralasertibATR阿斯利康临床Ⅱ期camonsertibATRRepare Therapeutics Inc；罗氏制药elimusertibATRBayer Healthcare Pharmaceuticals IncART-0380ATRMD安德森癌症中心； ShangPharma Innovation IncM-1774ATR默克ATRN-119ATRAtrin Pharmaceuticals LLC柏唑色替berzosertibATR福泰制药；默克临床Ⅰ期M-4344ATR福泰制药；默克HRS-2398ATR;UV-DDB上海恒瑞医药有限公司SC0245ATR无锡智康弘义生物科技有限公司；石家庄智康弘仁新药开发有限公司IMP-9064ATR上海瑛派药业有限公司DN-020198ATR上海迪诺医药科技有限公司ATG-018ATR德琪医药有限公司 ATM抑制剂ATM激酶是重要的DNA损伤修复的上游激酶之一，同样隶属于PIKK蛋白家族成员，也是DNA损伤的重要感受器之一，其磷酸化下游多个靶点以响应DNA损伤反应，促进DNA双链断裂的信号级联放大。研究资料表示，在基因突变属性上，大约45%的套细胞淋巴细胞瘤和T细胞前淋巴细胞白血病病例含有ATM突变。在结肠直肠癌、胃癌和肺腺癌中，10%—20%的病例有ATM突变，总体上突变率较理想。目前全球领域约有13款ATM靶点的药物存在（如下图，蓝色为终止项目），研究最靠前的是阿斯利康的AZD-1390，目前已进入了临床Ⅲ期阶段，而国内药企只有石药中奇与英派药业有所布局。部分“ATM抑制剂”研究进度阶段药品名称靶点原研单位临床Ⅱ期AZD-1390ATM阿斯利康临床Ⅰ期GZ-17-6.02ATMGenzada Pharmaceuticals LLCM-4076ATM默克SYH-2051ATM石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司XRD-0394DNA-PK;ATMXrad Therapeutics IncWSD-0628ATMWayshine BiopharmaAZD-0156ATM阿斯利康M-3541ATM默克临床前AZ31ATM阿斯利康KU-59403ATMKuDOS Pharmaceuticals LtdCP-466722ATM辉瑞公司CGK733ATM;ATRKorea Advanced Institute of Science and TechnologyIMP-08ATM南京英派药业有限公司Wee1Wee1是DNA损伤修复（DDR）通路的一个重要激酶，参与细胞周期的调控，在G2/M期和S期检查点发挥关键作用，可以在DNA损伤时被激活，使细胞恢复细胞周期之前修复其DNA。其在胰腺癌、恶性黑色素瘤、恶性胶质瘤等多种恶性肿瘤中过表达，而且其在卵巢癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤中的高表达与相关肿瘤的不良预后相关。是目前较受期待的潜力靶点。目前，全球针对Wee1靶点并无获批上市的药品，但有多款新药已进入了临床阶段，智康弘义生物科技的SC0191与英派药业的IMP7068是国内该领域的代表。全球部分“WEE1抑制剂”研发阶段情况阶段药品名称靶点原研单位临床Ⅱ期SC0191WEE1无锡智康弘义生物科技有限公司;石家庄智康弘仁新药开发有限公司ZN-c3WEE1Zentalis Pharmaceuticals LLCDebio-0123WEE1Almac Discovery Ltd;Debiopharm International SA阿达舍替adavosertibWEE1;PLK1默沙东临床Ⅰ期APR-1051WEE1Aprea Therapeutics ABSY-4835WEE1首药控股（北京）股份有限公司IMP7068WEE1上海君实生物医药科技股份有限公司;南京英派药业有限公司临床前ATRN-1051WEE1Aprea Therapeutics ABACR-2316WEE1;PKMYT1Acrivon TherapeuticsSPH-6162WEE1上海医药集团股份有限公司ML118WEE1Scripps Research InstituteDN1609WEE1上海迪诺医药科技有限公司SDR-7995WEE1Schrödinger LLCSGR-3515WEE1;MYT1Schrodinger IncSDR-7778WEE1Schrödinger LLCNUV-569WEE1Nuvation BioATRN-W1051WEE1Aprea Therapeutics AB当然，除了上述PARP、ATR、ATM与Wee1靶点抑制剂外，DDR靶向抗癌药的Chk1/Chk2、PRMT5、DNA-pk等其他靶点也均有在研新药布局，且目前推进也均较为顺利。总体上而言，从数据上来看，DDR靶向抗癌药在研管线中涉及企业已经不少，但相较其他热门领域仍有不小的差距，且国内药企入局比例也并没有理性中那么高，也与此同时，较少的企业布局或许也意味较大的成功几率。并且，随着更多新的靶点、新的基因组合、新的合成致死概念得以补充，领域内也必定会有更大的想象空间。至于如何在众多抗癌创新疗法中脱颖而出，或许交给“联用”即可。多疗法联用DDR靶向抗癌药的未来众所周知，近年来风生水起的免疫疗法确实为癌症治疗带来了革命性的变化，也改善了多种癌症类型患者的治疗结果。而DDR靶向抗癌药作为分子靶向药，天生顺应性优势以及对放化疗的补足作用也奠定了其在维持治疗方面的重要地位。但无论哪种创新疗法，至少现阶段还无法做到对肿瘤治疗的广谱性与统一有效性，免疫疗法与DDR靶向抗癌药都让大部分患者无法从中获益。在这样的情况下，多疗法联用则成为未来各创新药疗法互相补足的要点，也是最终DDR靶向抗癌药仍能与免疫疗法、ADC、car-t同台竞技的关键。DDR靶向药+免疫疗法近年来，越来越多的证据支持靶向DNA损伤反应疗法（DDR靶向抗癌药）能够增强抗肿瘤免疫反应。关于以PARP为代表的抑制剂导致未修复DNA损伤可调节肿瘤免疫微环境的证据越来越多，多项临床前模型证明，PARP抑制剂联合免疫治疗可增强免疫反应，协同抑制肿瘤生长。据相关文献资料显示，DDR与免疫疗法新抗原生产率、T细胞的浸润和激活程度、T细胞杀伤功能激活比都有着正向推动作用，即通过产生肿瘤新抗原来增强肿瘤的免疫原性、激活细胞质免疫信号通路、通过激发免疫检查点分子的表达来调节免疫突触和激发免疫原性细胞死亡。DDR靶向药+ADC与大多数细胞毒性药物的情况类似，由于耐药机制的出现，ADC作为单一疗法产生的客观反应或临床益处的持续时间仍然受到限制。因此，ADC与其他抗癌药物的组合成为ADC药物开发的一个重要方向。目前，监管部门已批准了针对血液肿瘤的ADC与化疗/化学免疫治疗的组合，后续，抗血管生成药物、HER2靶向药物、DNA损伤应答剂和免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合用药是目前积极研究的方向。小结单从市场潜力上来看，DDR靶向抗癌药的潜力相较免疫疗法、ADC、CAR-T等热门领域明显有所不及。以目前DDR靶向抗癌药的新药研发情况来看，如英派药业、恒瑞医药、正大天晴等诸多药企业仍无所畏惧的选择该领域，或许证明其确实存在独有的核心价值。从作用机制上看，DDR靶向抗癌药不仅符合当下精准治疗的核心理念；同时也不同于PD-1、ADC等领域的扎堆研发现象，DDR抗癌药可以更好的形成差异化竞争；根据目前多疗法联用的主流抗癌趋势之下，百家争鸣、齐头并进也意味着DDR靶向抗癌药总能有一席之地。DDR靶向抗癌药，未来可期！来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 弎责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦