2024年有哪些蛋白降解剂（有望）进入临床阶段？

2024-05-20

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蛋白降解靶向嵌合体

深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，联系电话181 1603 6798自FDA于1977 年批准首款口服小分子肿瘤靶向药——靶向雌激素受体（ER）的他莫昔芬用于治疗乳腺癌后，小分子药物开发通常聚焦于筛选高亲和力的抑制剂。小分子抑制剂可和蛋白的活性位点或变构位点结合，以废除该蛋白的功能。然而，小分子抑制剂往往面临两大挑战：一方面，对小分子抑制剂响应的患者最终还是会发生耐药，主要是由耐药突变导致；另一方面，“占据驱动”模式要求其靶蛋白上具有可被小分子“占据”的明确的口袋/沟槽，而部分蛋白口袋/沟槽非常浅，甚至缺乏催化区域，导致小分子抑制剂的效果不甚理想。这些靶蛋白通常也被称为难以成药的靶点。据统计，有三类蛋白难以开发小分子抑制剂：一是以蛋白复合体形式发挥作用的靶蛋白；二是具有脚手架功能（Scaffold）的靶蛋白；三是同源基因众多的靶蛋白。根据2017 年NRDD 综述的统计，彼时FDA批准的1578个药物仅仅靶向了667 种靶蛋白，其中小分子药物靶向了549 种，大分子药物靶向了146 种，仅占潜在靶点的1/3。大量潜在靶点受限于小分子药物的局限性难以开发药物。2001 年，Craig博士在论文中首次提出蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）分子的概念，旨在利用小分子连接目标蛋白（POI）和E3 连接酶，连接后的POI 会被挂上泛素标签，进而被UPS系统降解；这一过程可被视为人工诱导的降解靶向蛋白。相较于小分子抑制剂，靶向蛋白降解药物（TPD）的优势包括：1）降解剂的药物用量更低；2）降解剂可去除靶蛋白的全部功能，尤其是脚手架功能；3）降解剂有更好的选择性；4）降解剂无需和靶蛋白有高亲和力。蛋白降解剂分为PROTAC和分子胶两大类，两者作用机制类似，但结构和药学性质存在较大差异。PROTAC 可分为三部分，即：POI 配体连接靶蛋白，通过linker 与E3 连接酶配体连接，可诱导E3 连接酶和靶蛋白连接，泛素化靶蛋白进而将靶蛋白降解。因PROTAC 分子具有linker 和两个配体分子，分子量较大，通常难以遵守类药五原则，提高生物利用度实现口服给药往往存在较高的设计壁垒。分子胶则是通过改变E3 连接酶和目标蛋白之间的接触面，促进二者结合，进而导致蛋白降解；分子胶的分子量较小，代表性药物如沙利度胺、来那度胺等。近几年，MNC和合作伙伴合计达成了多项PROTAC/分子胶产品或技术平台授权引进协议；其中，利用Biotech 的技术平台帮助MNC 开发指定靶点和适应症是主要的合作模式，直接引进临床进度较快的PROTAC管线的交易数量相对较少，但金额更大。2021年以来蛋白降解剂领域的发生交易蛋白降解剂任一组件的改变对成药性影响很大，存在较多弯道超车机会，特别是国内企业；值得肯定的是，越来越多中国企业已在全球创新药领域占有一席之地。中国企业处于临床阶段的蛋白降解剂为了窥见靶向蛋白降解剂短期内的发展，我们统计了2024年刚刚获批进入临床阶段，以及有望在短期进入临床的潜力药物，以供参考。据不完全统计，截至目前，2024年共有4款蛋白降解剂进入临床阶段，另有4款处于申报临床的研究状态。一Arvinas：ARV-393ARV-393是一种靶向B细胞淋巴瘤6(BCL6)蛋白的PROTAC药物，该药物的I期临床申请于于2024年5月获批，用于治疗血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的患者。该药物于近期在2024 AACR中首次披露了药物的化学结构，在许多 DLBCL 和 BL 细胞系中显示DC50 和GI50 值 <1 nM。该药物在体外和体内研究中，均表现出深度的 BCL6 降解；在多个肿瘤异种移植模型中，产生出色的肿瘤体积抑制（TGI）；基于上述数据，ARV-393有望于2024年上半年开展人体试验研究。BCL6是一种转录抑制因子，通过BCL6的BTB结构域招募辅助抑制因子，调节B淋巴细胞的分化，介导生发中心(GCs)的形成。BCL6调节的生理过程包括细胞激活、分化、DNA损伤和凋亡。当该基因发生突变时，BCL6高表达，导致细胞恶性增殖，驱动肿瘤发生。由于BCL6在转录抑制因子复合体中的不受调控的表达和支架作用，使其成为PROTAC的理想靶点。Arvinas 是一家临床阶段的生物技术公司，使用其专有的PROTAC® Discovery Engine 平台来设计针对嵌合体的靶向蛋白降解剂，利用人体自身的天然蛋白质系统选择性、高效地降解和去除致病蛋白。目前，公司有四个处于临床阶段的在研项目：vepdegestrant (ARV-471)，用于治疗局部晚期或转移性ER+/HER2- 乳腺癌患者; ARV-766 和bavdegalutamide，用于治疗患有转移性去势抵抗性前列腺癌的男性；ARV-102用于治疗神经退行性疾病患者。二和正医药：HZ-Q1070HZ-Q1070是一款新型的靶向布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）降解剂，该药物于2024年2月获批开展I期临床，用于B细胞血癌。研究显示，该药物：（1）对BTKWT的DC50低至皮摩尔级别，对不同淋巴瘤细胞具有强效抗肿瘤增殖抑制活性；（2）对多种突变型BTK蛋白（C481S、C481Y、C481F、T474M）具有强效降解活性，并强效抑制BTK-C481S突变的细胞株；（3）完全抑制多种移植瘤模型的肿瘤生长（包括BTK-C481S突变模型）；（4）解决了PROTAC分子成药性难题，各种属口服生物利用良好，体内降解>90%BTK蛋白持续24小时以上；（4）临床前毒理试验显示安全性良好。BTK在B细胞受体（BCR）和FcR信号传导途径中起重要作用。异常的BCR信号传导可能导致B细胞激活失调，从而导致多种B细胞淋巴瘤、自身免疫性疾病和炎症疾病。BTK抑制剂（BTKi）已成为治疗B细胞恶性肿瘤（如CLL、SLL等）和多种自身免疫性疾病（如RA、MS等）的重要手段。目前共价和非共价BTKi皆会产生耐药突变。因此，亟需开发新技术克服BTK突变引起的耐药。和正医药拥有自主开发的DaMLib®类药性片段库和蛋白降解药物DaTProD®、蛋白拯救药物DaTProS®技术平台，支持高效输出新药候选分子。公司潜心打造两类产品管线，涵盖靶向蛋白降解药物、小分子抑制剂与激动剂，其中3个分子进入临床研究，1个蛋白降解分子提交IND。基于公司自主研发的平台与管线，目前已与国内公司达成4项商业合作。三Ikena：IK-595IK-595是一种新型 MEK-RAF 分子胶，于2024年2月获批临床，用于包括胰腺癌、甲状腺癌、肺癌、黑色素瘤在内的实体瘤。该药物可延长通路抑制，最大限度地减少耐药的可能性，同时为 RAS/RAF 驱动的癌症患者提供最佳治疗窗口。通过将 MEK 捕获在具有所有 RAF 亚型以及 BRAF 突变形式（I、II 和 III 类）的无活性复合物中，并阻断 RAF 依赖性 MEK 磷酸化，从而减轻 CRAF 介导的 MEK 再激活导致的批准的 MEK 抑制剂在 RAS/RAF 驱动的肿瘤中的疗效减弱。PK曲线证实，IK-595 可瞬时实现高血浆药物暴露以及采用灵活的给药方案，在KRAS突变小鼠肿瘤模型中，每隔一天（QOD）或每三天（Q3D）间歇给药。与其他 MEK/RAF 抑制剂相比，该药物与 MEK 的脱落速度要慢得多，且在与 MEK 的无活性复合物中保留 CRAF 的时间更长，从而延长 RAS/RAF 突变癌细胞的靶标结合和通路抑制。四BioTheryX：BTX-9341BTX-9341是一种创新的口服蛋白质双功能降解剂，目标靶点为CDK4和CDK6。近日，FDA批准了BTX-9341 BTX-9341的IND申请，意味着该药即将开展1期人体临床试验，用于治疗激素受体（HR）阳性/HER2阴性乳腺癌 HER2阴性乳腺癌。在临床前研究中，BTX-9341 BTX-9341展现出具有优于既往CDK4/6抑制剂的治疗能力，且可高选择性地降解CDK4/6。此外，研究显示该药具有优异的血脑屏障穿透力；不仅如此，对于已对CDK4/6抑制剂产生耐药的乳腺癌模型依然有效。Biotheryx是一家生物制药公司，致力于发现和开发一流的蛋白质降解剂产品组合，重点关注癌症和炎症性疾病中经过验证的靶点。公司计划于2024年下半年启动1期临床试验，并打算招募对CDK4/6抑制剂疗法耐药的HR+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌患者，从而进一步评估药物的安全性、生物活性和初步疗效。五C4T/贝达：CFT8919CFT8919 是一种具有口服生物利用度的变构PROTAC，对携带EGFR L858R 突变具有良好的活性和选择性，通过与L858R突变的变构位点结合，展示出非常出色的选择性；同时，CFT8919对像T790M或C797S突变的EGFR继发耐药突变有效。此外，CFT8919不仅对携带L858R单突变，且对奥希替尼、厄洛替尼耐药后产生的L858R继发耐药突变，均具有很好细胞增殖抑制活性，同时展示出良好的EGFR野生型选择性。临床前研究显示，CFT8919在EGFR L858R驱动的NSCLC的体内外模型中具有活性，可靶向广泛的在靶耐药突变并有颅内活性，具有预防或治疗患者脑转移的潜力。2023年5月，贝达与美国C4 Therapeutics（简称“C4T”）达成合作，获得在中国（包括香港、澳门和台湾地区）开发、制造和商业化EGFR L858R降解剂CFT8919的权利。根据协议条款：（1）贝达将支付1,000万美元的许可协议首付款，同时全资子公司贝达香港以2,500万美元认购C4T增发的5,567,928股普通股；（2）除1,000万美元的许可协议首付款以外，贝达将向C4T支付最多达3.57亿美元的里程碑付款总额，以及CFT8919在授权地区约定比例的销售提成。（3）在达到约定条件后，C4T将向贝达支付最多达4,000万美元的里程碑付款，以及CFT8919在授权地区外约定比例的销售提成。C4T聚焦蛋白质降解剂研发领域，专注于利用人体对蛋白质水平的自然调节过程来开发新的治疗候选药物，用于治疗癌症、神经退行性疾病以及其他疾病。利用其核心技术平台TORPEDO 平台，开发了两种类型的蛋白质降解剂，分别是分子胶（MonoDAC）和PROTAC（BiDAC）。基于TORPEDO平台，C4T已经有多款蛋白质降解剂诞生，主要聚焦癌症领域；除CFT8919外，代表产品还包括CFT7455、CFT1946。六Carrick：CT7439CT7439 是一种新型细胞周期蛋白依赖性激酶 12/13 (CDK12/13) 抑制剂，也是Cyclin-K的分子胶降解剂，计划于2024年上半年启动一期临床试验，拟招募晚期实体瘤患者，包括乳腺癌、卵巢癌和尤文氏肉瘤。CDK12/13通过激活 RNA 聚合酶 II 来调节基因转录，可能与针对DNA损伤修复反应（DDR）的药物（例如PARP 抑制剂）产生协同作用。Carrick是一家专注于肿瘤学的生物制药公司；除CT7439外，主导项目 samuraciclib 是一种新型 CDK7 抑制剂 CDK7 抑制剂，目前正处于HR+乳腺癌的 2 期临床试验中。七和径医药：HJ-002-03HJ-002-03是一款拥有完全自主知识产权的口服、高选择性、广谱靶向EGFR的PROTAC， EGFR是受体酪氨酸激酶中的表皮生长因子受体（HER）家族中的一员，是一类重要的跨膜受体，在人上皮细胞的信号转导途径中起关键作用，并参与细胞增殖、侵袭、凋亡和血管生成。EGFR的异常与很多疾病有关，围绕EGFR的药物开发包括小分子抑制剂、单抗、双抗、ADC和PROTACs等，其中小分子抑制剂已开发到第四代。由于PROTAC可以降解整个蛋白不仅仅是抑制酶活性，可能克服耐药性问题，因此EGFR是一个理想的PROTAC靶标。和径医药聚焦肿瘤和中枢神经系统等疾病领域的药物开发，已与上海科技大学多个实验室进行新药研发合作，多个项目拥有独立知识产权并已取得明显进展，已获得中美临床批件或进入临床前开发阶段。八三生制药：SSS39SSS39是雷帕霉素纳米粒，拟应用于自免、眼科及其他领域，目前具体适应症尚未公开。作为一种新型大环内酯类免疫抑制剂，雷帕霉素早期被作为低毒性的抗真菌药物研究，后被发现具有免疫抑制等作用。1999年，FDA批准雷帕霉素上市，作为免疫抑制剂用于减轻肾移植后的抗排异反应。近年来，随着对雷帕霉素深入研究，其在抗癌、神经保护、改善神经退行性疾病甚至抗衰老等方面的潜力被不断发现。参考资料1、各公司官网2、太平洋证券3、饶燏课题组、盛诺一家、医药经济报END深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!